Рилменидин (Rilmenidine)

Рилменидин — производное оксазолина с антигипертензивным действием — оказывает избирательный эффект на имидазолиновые рецепторы (I1) корковых и периферических вазомоторных центров, в частности почечных центров. Связывание рилменидина с имидазолиновыми рецепторами (I1) подавляет симпатомиметическую активность как корковых, так и периферических центров, что ведёт к снижению артериального давления (АД).

У пациентов с артериальной гипертензией рилменидин приводит к дозозависимому снижению систолического и диастолического АД как в положении лёжа, так и стоя. Показано, что назначение терапевтических доз рилменидина (1 мг/сут однократно или 2 мг/сут в 2 приёма) эффективно при лечении лёгкой и умеренной степени артериальной гипертензии. Препарат действует в течение 24 ч и эффективен во время физических нагрузок. При длительном применении привыкание к препарату не развивается.

В терапевтических дозах рилменидин не приводит к задержке жидкости и электролитов в организме и не нарушает метаболическое равновесие. Рилменидин сохраняет значительную антигипертензивную активность через 24 часа после приёма, причём снижается общее периферическое сопротивление без изменений сердечного выброса. Сократимость миокарда и электрофизиологические индексы остаются без изменения.

Рилменидин не влияет на ортостатическую регуляцию, в частности у пожилых пациентов, а также на физиологическую компенсаторную реакцию сердечного ритма на физическую нагрузку. Препарат не изменяет почечный кровоток, клубочковую фильтрацию или фильтруемую фракцию.

Рилменидин не влияет на регуляцию обмена глюкозы, в том числе у больных сахарным диабетом 1 и 2 типа; не влияет на липидный обмен.

Всасывание. Рилменидин быстро всасывается после приёма внутрь. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax ≈ 3,5 нг/мл) достигается через 1,5–2 ч после однократного приёма в дозе 1 мг. Абсолютная биодоступность составляет 100% без эффекта «первичного прохождения» через печень. Приём пищи не влияет на биодоступность рилменидина. Равновесная концентрация достигается через 3 дня регулярного приёма. У пациентов с артериальной гипертензией, получающих рилменидин в течение 2 лет, концентрация препарата в плазме остаётся стабильной.

Распределение. Связывание с белками плазмы крови менее 10%. Объём распределения составляет 5 л/кг.

Биотрансформация. Метаболиты обнаруживаются в следовых количествах в моче и являются результатом гидролиза или окисления оксазолинового кольца. Эти метаболиты не являются агонистами альфа-2-адренергических рецепторов.

Элиминация. Рилменидин выводится преимущественно почками: 65% принятой дозы выводится в неизменённом виде с мочой. Почечный клиренс составляет две трети общего клиренса. Период полувыведения (T½) — 8 ч; он не изменяется при изменении дозы или многократном введении. Рилменидин и его метаболиты выделяются с грудным молоком животных.

Особые группы пациентов. Пожилые (≥70 лет): T½ составляет 13±1 ч. Печёночная недостаточность: T½ составляет 12±1 ч. Почечная недостаточность: выведение рилменидина замедляется пропорционально снижению клиренса креатинина (КК). У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (КК <15 мл/мин) T½ составляет приблизительно 35 ч.

• Артериальная гипертензия

• Гиперчувствительность к рилменидину
• Депрессия
• Тяжёлая почечная недостаточность (КК менее 15 мл/мин)
• Беременность
• Период грудного вскармливания
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены)
• Одновременное применение с сультопридом

• Одновременное применение с алкоголем
• Одновременное применение с бета-адреноблокаторами, применяемыми для терапии сердечной недостаточности (бисопролол, метопролол, карведилол)
• Недавно перенесённый инсульт или инфаркт миокарда
• Брадикардия или факторы риска развития брадикардии: синдром слабости синусового узла, атриовентрикулярная (AV) блокада, сердечная недостаточность в анамнезе, иные состояния, при которых ЧСС поддерживается высоким тонусом симпатической нервной системы

Беременность. Применение рилменидина в период беременности противопоказано. В экспериментах на животных не отмечено тератогенных или эмбриотоксических эффектов. Однако ввиду отсутствия клинических данных прием препарата беременным противопоказан [1, 2].

Лактация. Имеющиеся экспериментальные фармакодинамические и токсикологические данные показали, что рилменидин и его метаболиты выделяются в молоко животных. Неизвестно, выделяется ли рилменидин или его метаболиты в грудное молоко человека. Нельзя исключить риск для новорождённых и младенцев. Применение рилменидина в период грудного вскармливания не рекомендуется [2]. Противопоказан согласно ИМП [1].

Исследования репродукции крыс не выявили влияния рилменидина на фертильность.

Таблетки 1 мг (взрослые): по 1 таблетке (1 мг) в день утром, в начале приёма пищи. При отсутствии терапевтического эффекта доза может быть увеличена до 2 таблеток в день (1 таблетка утром и 1 таблетка вечером во время приёма пищи). Максимальная суточная доза — 2 мг.

Пациенты с почечной недостаточностью: при клиренсе креатинина выше 15 мл/мин коррекция дозы не требуется. При КК менее 15 мл/мин применение противопоказано.

Дети и подростки (до 18 лет): безопасность и эффективность рилменидина у детей от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют [2]. Применение не рекомендуется [1].

Нарушения психики

Тревога, депрессия, бессонница — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Сонливость, головная боль, головокружение — Часто

Нарушения со стороны сердца

Ощущение сильного сердцебиения — Часто

Брадикардия — Неизвестно

Нарушения со стороны сосудов

Похолодание конечностей — Часто

Приливы крови к коже лица, ортостатическая гипотензия — Нечасто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Боль в верхней части живота, сухость во рту, диарея, запор — Часто

Тошнота — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожный зуд, сыпь — Часто

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Мышечные спазмы — Часто

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Сексуальная дисфункция — Часто

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Астения, повышенная утомляемость, отёки — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Наиболее типичными симптомами являются выраженное снижение АД и нарушение способности концентрации внимания.

Лечение. Симптоматическая терапия. Рекомендуется промывание желудка. При выраженном снижении АД в состав лечения входит применение симпатомиметиков. Гемодиализ малоэффективен.

Сультоприд

Сультоприд — нейролептик группы бензамидов — удлиняет интервал QT. При совместном применении с рилменидином значительно возрастает риск желудочковой аритмии типа «пируэт».

Рекомендация: Одновременное применение рилменидина с сультопридом противопоказано

Алкоголь (этанол)

Алкоголь потенцирует седативный эффект рилменидина вследствие аддитивного угнетения ЦНС. Это приводит к нарушению концентрации внимания и ухудшению психомоторных реакций, что делает опасным управление автотранспортом и работу с механизмами.

Рекомендация: В период лечения рилменидином следует избегать употребления алкогольных напитков и лекарственных средств, содержащих алкоголь

Бета-адреноблокаторы, применяемые при сердечной недостаточности (бисопролол, карведилол, метопролол)

У пациентов с сердечной недостаточностью, получающих бета-адреноблокаторы (бисопролол, карведилол, метопролол), добавление рилменидина как центрального симпатолитика с вазодилатирующим эффектом может усугубить клиническое состояние. Снижение тонуса симпатической нервной системы в сочетании с периферической вазодилатацией нежелательно для пациентов с систолической сердечной недостаточностью.

Рекомендация: Одновременное применение рилменидина с бета-адреноблокаторами, используемыми при сердечной недостаточности (бисопролол, карведилол, метопролол), не рекомендуется

Ингибиторы МАО

Ингибиторы МАО могут частично снижать антигипертензивный эффект рилменидина.

Рекомендация: Одновременное применение рилменидина с ингибиторами МАО не рекомендуется

Баклофен

Баклофен — миорелаксант центрального действия — усиливает антигипертензивное действие рилменидина. Возможна более выраженная гипотензия.

Рекомендация: При совместном применении может потребоваться коррекция дозы гипотензивного препарата; необходим контроль АД

Бета-адреноблокаторы

При совместном применении рилменидина и бета-адреноблокаторов возможно значительное повышение АД в случае внезапного прекращения приёма рилменидина. Механизм — резкое восстановление симпатического тонуса на фоне сохраняющейся бета-блокады периферических вазодилатирующих рецепторов.

Рекомендация: Следует избегать внезапного прекращения приёма рилменидина у пациентов, получающих бета-адреноблокаторы; необходимо клиническое мониторирование

Препараты, удлиняющие интервал QT

С осторожностью: повышенный риск желудочковой аритмии типа «пируэт». Необходимы ЭКГ-мониторинг и медицинское наблюдение. К данной группе (за исключением противопоказанного сультоприда) относятся:

• антиаритмические препараты IA класса: хинидин, гидрохинидин, дизопирамид;
• антиаритмические препараты III класса: амиодарон, дофетилид, ибутилид, соталол;
• нейролептики: фенотиазины (хлорпромазин, левомепромазин, тиоридазин), бензамиды (амисульприд, сульприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол), прочие (пимозид);
• другие препараты: бепридил, цисаприд, дифеманил, эритромицин (в/в), галофантрин, мизоластин, моксифлоксацин, пентамидин, спирамицин (в/в), винкамин (в/в).

Рекомендация: Необходимы ЭКГ-мониторинг и медицинское наблюдение при вынужденном совместном применении.

Трициклические антидепрессанты

Трициклические антидепрессанты могут незначительно снижать антигипертензивный эффект рилменидина, предположительно вследствие блокады альфа-2-адренорецепторов в центральной нервной системе. В то же время при совместном применении с нейролептиками и трициклическими антидепрессантами возможно аддитивное усиление гипотензии (кумулятивный эффект).

Рекомендация: Совместное применение допустимо с мониторингом АД

Другие гипотензивные препараты

Совместное применение рилменидина с другими гипотензивными препаратами (диуретиками, блокаторами кальциевых каналов, ингибиторами АПФ, сартанами и др.) приводит к аддитивному усилению антигипертензивного эффекта. Повышен риск ортостатической гипотензии.

Рекомендация: Необходим контроль АД; при необходимости — коррекция дозировок.

* Данная группа сформирована экспертным путём и может быть скорректирована на основе новых исследований и данных

Альфа-адреноблокаторы

Альфа-адреноблокаторы усиливают антигипертензивное действие рилменидина. Риск ортостатической гипотензии повышен, особенно при вставании, у пожилых пациентов.

Рекомендация: Необходим контроль АД и ортостатических реакций

Амифостин

Амифостин (цитопротективный агент, применяемый при химиотерапии) может усиливать антигипертензивное действие рилменидина.

Рекомендация: При совместном применении рекомендуется контроль АД

Кортикостероиды и тетракозактид (системное применение)

Кортикостероиды и тетракозактид при системном применении могут ослаблять антигипертензивный эффект рилменидина вследствие задержки воды и натрия в организме. Исключение составляет гидрокортизон, применяемый в качестве заместительной терапии при хронической кортикальной надпочечниковой недостаточности.

Рекомендация: Необходим контроль АД при совместном применении.

* Данная группа сформирована экспертным путём и может быть скорректирована на основе новых исследований и данных

Нейролептики, имипрамин и трициклические антидепрессанты

Нейролептики, имипрамин и трициклические антидепрессанты при совместном применении с рилменидином могут вызывать аддитивное усиление антигипертензивного действия и повышение риска ортостатической гипотензии (кумулятивный эффект). Данный эффект обусловлен собственными гипотензивными свойствами нейролептиков и антидепрессантов (блокада альфа-1-адренорецепторов).

Рекомендация: Необходим контроль АД и ортостатических реакций; при необходимости — коррекция доз

Средства, угнетающие ЦНС

Рилменидин оказывает центральное симпатолитическое действие. При совместном применении с производными морфина (анальгетики, противокашлевые препараты, препараты заместительной терапии), бензодиазепинами, анксиолитиками (кроме бензодиазепинов), снотворными средствами, нейролептиками, седативными антагонистами гистаминовых H1-рецепторов, седативными антидепрессантами (амитриптилин, доксепин, миансерин, миртазапин, тримипрамин), баклофеном, талидомидом, пизотифеном, индорамином возможно аддитивное угнетение ЦНС. Вследствие нарушения концентрации внимания управление автотранспортом и работа с механизмами могут быть опасными.

Рекомендация: При вынужденном совместном применении необходима осторожность; пациентов следует предупреждать о риске снижения концентрации внимания.

* Данная группа сформирована экспертным путём и может быть скорректирована на основе новых исследований и данных

Постепенная отмена препарата. Нельзя прекращать приём рилменидина внезапно. Дозу следует снижать постепенно. Хотя отмена препарата не приводит к резкому увеличению АД, постепенная отмена является обязательным условием.

Пациенты, перенёсшие сосудистые заболевания. Как и при применении других гипотензивных препаратов, приём рилменидина пациентами, недавно перенёсшими сосудистые заболевания (инсульт или инфаркт миокарда), требует регулярного медицинского наблюдения.

Риск брадикардии. Приём рилменидина сопряжён с риском снижения частоты сердечных сокращений (ЧСС) и возникновения брадикардии. Лечение следует начинать с осторожностью у пациентов с существующей брадикардией или факторами риска развития брадикардии (пожилые пациенты, синдром слабости синусового узла, AV-блокада, сердечная недостаточность в анамнезе, иные состояния, при которых ЧСС поддерживается высоким тонусом симпатической нервной системы). Таким пациентам необходим контроль ЧСС, особенно в течение первых 4 недель терапии.

Ортостатическая гипотензия. В связи с возможностью развития ортостатической гипотензии пожилых пациентов следует предупреждать о риске падений.

Применение в педиатрии. Ввиду отсутствия достаточных клинических данных рилменидин не рекомендуется назначать детям до 18 лет.

Длительность терапии. Рилменидин следует принимать длительно. Благодаря хорошей переносимости препарат может применяться у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов с артериальной гипертензией и сопутствующим сахарным диабетом.

Специфических исследований влияния рилменидина на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводилось. Необходимо соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с механизмами в связи с возможным развитием сонливости. Следует учитывать возможное снижение концентрации внимания — особенно при повышении дозы или в сочетании с другими средствами, снижающими концентрацию внимания (алкоголь, анксиолитики, снотворные и др.).