Рифаксимин (Rifaximin)

Рифаксимин — антибиотик широкого спектра действия из группы рифамицина. Как и другие представители этой группы, необратимо связывает бета-субъединицы фермента бактерий ДНК-зависимой РНК-полимеразы и, следовательно, ингибирует синтез РНК и белков бактерий. В результате необратимого связывания с ферментом рифаксимин проявляет бактерицидные свойства в отношении чувствительных бактерий [1, 2, 4]. Препарат обладает широким спектром противомикробной активности, включающим большинство грамотрицательных и грамположительных, аэробных и анаэробных бактерий, в том числе виды, продуцирующие аммиак [3]. Широкий антибактериальный спектр рифаксимина способствует снижению патогенной кишечной бактериальной нагрузки, которая обуславливает некоторые патологические состояния [1, 2, 4]. Рифаксимин может подавлять деление бактерий, дезаминирующих мочевину, тем самым сокращая продукцию аммиака и других соединений, которые играют важную роль в патогенезе печеночной энцефалопатии [3]. Препарат снижает:

• образование бактериями аммиака и других токсических соединений, которые в случае тяжелого заболевания печени, сопровождающегося нарушением процесса детоксикации, играют роль в патогенезе и клинических проявлениях печеночной энцефалопатии [1, 2, 4];
• повышенную пролиферацию бактерий при синдроме избыточного бактериального роста в кишечнике [1, 2, 4];
• присутствие в дивертикуле ободочной кишки бактерий, которые могут вызывать воспаление внутри и вокруг дивертикулярного мешка и, возможно, играют ключевую роль в развитии симптомов и осложнений дивертикулярной болезни [1, 2, 4];
• антигенный стимул, который при наличии генетически обусловленных дефектов в иммунорегуляции слизистой и/или в защитной функции, может инициировать или постоянно поддерживать хроническое воспаление кишечника [1, 2, 4];
• риск инфекционных осложнений при колоректальных хирургических вмешательствах [1, 2, 4].

Механизм резистентности. Развитие резистентности к рифаксимину обусловлено обратимым повреждением гена rpoB, который кодирует бактериальную РНК-полимеразу. Встречаемость резистентных субпопуляций среди бактерий, выделенных у пациентов с диареей путешественника, была низкой [1, 2, 3, 4]. По данным клинических исследований, трехдневный курс терапии рифаксимином у пациентов с диареей путешественника не сопровождался появлением резистентных грамположительных (энтерококков) и грамотрицательных (кишечная палочка) бактерий. При повторном применении рифаксимина в высоких дозах у здоровых добровольцев и у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника резистентные к рифаксимину штаммы появлялись, однако, они не колонизировали ЖКТ и не вытесняли рифаксимин-чувствительные штаммы. При прекращении терапии резистентные штаммы быстро исчезали [1, 2, 3, 4]. Экспериментальные и клинические данные позволяют предполагать, что применение рифаксимина у пациентов с диареей путешественника и скрытой инфекцией Mycobacterium tuberculosis и Neisseria meningitidis не будет сопровождаться отбором рифампицин-резистентных штаммов [1, 2, 3, 4]. Чувствительность. Тестирование чувствительности in vitro не может использоваться для определения чувствительности или резистентности бактерий к рифаксимину. В настоящее время клинических данных недостаточно, чтобы установить предельные значения для оценки тестов на чувствительность. Рифаксимин оценивали in vitro в отношении возбудителей диареи путешественника из четырех регионов мира: энтеротоксигенных и энтероагрегативных штаммов E. coli, Salmonella spp., Shigella spp., нехолерных вибрионов, Plesiomonas spp., Aeromonas spp. и Campylobacter spp. МПК90 для выделенных штаммов составила 32 мкг/мл, и этот уровень легко достижим в просвете кишечника в результате высокой концентрации рифаксимина в фекалиях [1, 2, 4]. Поскольку рифаксимин в полиморфной форме альфа обладает низкой всасываемостью из ЖКТ и действует местно в просвете кишечника, то он может быть клинически неэффективен в отношении инвазивных бактерий, даже если эти бактерии чувствительны к нему in vitro [1, 2, 3, 4]. Клиническая эффективность при печеночной энцефалопатии. Эффективность и безопасность рифаксимина при приеме в дозе 550 мг два раза в день изучалась у взрослых пациентов в стадии ремиссии ПЭ в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы RFHE3001. Из 299 рандомизированных пациентов 140 получали рифаксимин и 159 — плацебо в течение 6 месяцев. Более 91% пациентов в обеих группах принимали лактулозу в качестве сопутствующей терапии. У 22% пациентов из группы рифаксимина и 46% из группы плацебо развился рецидив ПЭ в течение 6 месяцев. Рифаксимин снижал риск рецидива ПЭ на 58% (p < 0,0001) и риск госпитализации, связанной с рецидивом ПЭ, на 50% (p < 0,013) по сравнению с плацебо [3]. Долгосрочное исследование RFHE3002 показало, что при приеме рифаксимина длительностью до 24 месяцев сохраняется его эффективность в отношении профилактики обострения клинически выраженной ПЭ и снижения числа госпитализаций. Комбинированная терапия рифаксимином и лактулозой показала статистически значимое снижение смертности у пациентов с ПЭ по сравнению с монотерапией лактулозой (RD -0,11, 95% CI от -0,19 до -0,03, P=0,009) [3].

Всасывание. Рифаксимин в полиморфной форме альфа практически не всасывается при приеме внутрь (менее 1%). При повторном применении терапевтических доз у здоровых добровольцев и у пациентов с повреждённой слизистой оболочкой кишечника (воспалительные заболевания кишечника) концентрация в плазме очень низкая (менее 10 нг/мл). У пациентов с печеночной энцефалопатией после приема рифаксимина в дозе 550 мг два раза в день средняя системная экспозиция рифаксимина в 12 раз превышала таковую у здоровых добровольцев после приема препарата в тех же дозах [3]. При применении препарата через 30 минут после приема жирной пищи отмечали не имеющее клинической значимости повышение системного всасывания рифаксимина [1, 2, 3, 4].

Распределение. Рифаксимин умеренно связывается с белками плазмы. Связь с белками у здоровых добровольцев составляет 67,5%, а у пациентов с печеночной недостаточностью — 62% [1, 2, 3, 4].

Биотрансформация. Анализ кала продемонстрировал, что рифаксимин обнаруживается в виде неизменённой молекулы, что указывает на отсутствие деградации или метаболизма во время прохождения через ЖКТ. В исследовании с использованием радиомеченого рифаксимина количество рифаксимина, обнаруживаемое в моче, составило 0,025% от введенной дозы, при этом менее 0,01% дозы определялось в виде 25-дезацетилрифаксимина, единственного метаболита рифаксимина, идентифицированного у человека [1, 2, 3, 4].

Элиминация. Выводится из организма в неизмененном виде кишечником (96,9% от принятой дозы). Выведение почками 14C-рифаксимина не превышает 0,4% от введенной дозы [1, 2, 3, 4].

Линейность/нелинейность. Системная экспозиция нелинейная, дозозависимая, что сопоставимо с всасыванием рифаксимина, возможно, ограниченным скоростью растворения [1, 2, 3, 4].

Особые группы пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью: нет клинических данных о применении рифаксимина при почечной недостаточности [1, 2, 3, 4].

Пациенты с печеночной недостаточностью: системная экспозиция у пациентов с печеночной недостаточностью превышает таковую у здоровых добровольцев. Системная экспозиция у пациентов с легкой (класс А по Чайлд-Пью), средней (класс В) и тяжелой печеночной недостаточностью (класс С) была выше в 10, 13 и 20 раз соответственно, чем у здоровых добровольцев [3]. Повышение системной экспозиции у этих пациентов следует рассматривать в свете локального действия рифаксимина в кишечнике и его низкой системной биодоступности. В связи с этим коррекция дозы не рекомендуется [1, 2, 3, 4].

Дети: фармакокинетика рифаксимина у детей не изучалась [1, 2, 3, 4].

• Лечение желудочно-кишечных инфекций, вызываемых бактериями, чувствительными к рифаксимину, например, при острых желудочно-кишечных инфекциях, диареи путешественников, синдроме избыточного бактериального роста в кишечнике, печеночной энцефалопатии, симптоматической неосложненной дивертикулярной болезни и хроническом воспалении кишечника (Таблетки 200 мг [1], таблетки 400 мг [2], гранулы для приготовления суспензии [4])
• Профилактика инфекционных осложнений при колоректальных хирургических вмешательствах (Таблетки 200 мг [1], таблетки 400 мг [2], гранулы для приготовления суспензии [4])
• Сокращение числа обострений клинически выраженной печеночной энцефалопатии (ПЭ) (Таблетки 550 мг [3])

• Гиперчувствительность к рифаксимину или другим рифамицинам [1, 2, 3, 4]
• Кишечная непроходимость (в том числе частичная) [1, 2, 4]. Кишечная непроходимость [3]
• Диарея, сопровождающаяся лихорадкой и жидким стулом с кровью [1, 2, 4]
• Тяжелое язвенное поражение кишечника [1, 2, 4]
• Детский возраст до 12 лет (эффективность и безопасность не установлены) [1, 2, 4]. Детский возраст до 18 лет [3]

• Почечная недостаточность [1, 2, 4]
• Тяжелая печеночная недостаточность [1, 2, 4]. Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью) и MELD > 25 [3]
• Одновременное применение с ингибитором Р-гликопротеина, таким как циклоспорин [1, 2, 3, 4]
• Одновременное применение с варфарином [1, 2, 3, 4]
• Одновременное применение с пероральными контрацептивами [1, 2, 4]
• Сахарный диабет (для лекарственной формы, содержащей сахарозу) [4]

Беременность. Данные о применении рифаксимина при беременности отсутствуют или весьма ограничены. Исследования на животных показали преходящее влияние рифаксимина на оссификацию и строение скелета у плода. Клиническая значимость этих результатов неизвестна. Применение рифаксимина при беременности не рекомендуется [1, 2, 3, 4].

Лактация. Неизвестно, проникает ли рифаксимин и его метаболиты в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорожденного/младенца. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/приостановке терапии рифаксимином с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины [1, 2, 3, 4].

Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное негативное воздействие на мужскую и женскую фертильность [1, 2, 3].

Таблетки 200 мг (взрослые и дети старше 12 лет):

Лечение диареи: 1 таблетка по 200 мг каждые 6 часов. Лечение диареи путешественника не должно превышать 3 дней [1].

Печеночная энцефалопатия: 2 таблетки по 200 мг каждые 8 часов [1].

Профилактика постоперационных осложнений при колоректальных хирургических вмешательствах: 2 таблетки по 200 мг каждые 12 часов. Профилактику проводят за 3 дня до операции [1].

Синдром избыточного бактериального роста: 2 таблетки по 200 мг каждые 8–12 часов [1].

Симптоматическая неосложненная дивертикулярная болезнь: 1–2 таблетки по 200 мг каждые 8–12 часов [1].

Хронические воспалительные заболевания кишечника: 1–2 таблетки по 200 мг каждые 8–12 часов [1].

Продолжительность лечения не должна превышать 7 дней и зависит от состояния пациента. При необходимости повторный курс лечения следует проводить не ранее, чем через 20–40 дней [1].

Таблетки 400 мг (взрослые и дети старше 12 лет):

Лечение диареи: 1 таблетка 400 мг каждые 12 часов. Лечение диареи путешественника не должно превышать 3 дней [2].

Печеночная энцефалопатия: 1 таблетка 400 мг каждые 8 часов [2].

Профилактика постоперационных осложнений при колоректальных хирургических вмешательствах: 1 таблетка 400 мг каждые 12 часов. Профилактику проводят за 3 дня до операции [2].

Синдром избыточного бактериального роста: 1 таблетка 400 мг каждые 8–12 часов [2].

Симптоматическая неосложненная дивертикулярная болезнь: 1 таблетка 400 мг каждые 12 часов [2].

Хронические воспалительные заболевания кишечника: 1 таблетка 400 мг каждые 8–12 часов [2].

Продолжительность лечения не должна превышать 7 дней [2].

Таблетки 550 мг (взрослые старше 18 лет):

Сокращение числа обострений клинически выраженной печеночной энцефалопатии: 550 мг два раза в день в качестве длительного лечения. Клинический результат был установлен в контролируемом исследовании, в котором пациенты получали препарат в течение 6 месяцев. В случае применения более 6 месяцев следует учитывать индивидуальное соотношение пользы и риска [3].

Гранулы для приготовления суспензии (взрослые и дети старше 12 лет):

Лечение диареи: 10 мл суспензии (200 мг рифаксимина) каждые 6 часов. Лечение диареи путешественника не должно превышать 3 дней [4].

Печеночная энцефалопатия: 20 мл суспензии (400 мг рифаксимина) каждые 8 часов [4].

Профилактика постоперационных осложнений при колоректальных хирургических вмешательствах: 20 мл суспензии (400 мг рифаксимина) каждые 12 часов. Профилактику проводят за 3 дня до операции [4].

Симптоматический неосложненный дивертикулез: от 10 до 20 мл суспензии (200–400 мг рифаксимина) каждые 8–12 часов [4].

Хронические воспалительные заболевания кишечника: от 10 до 20 мл суспензии (200–400 мг рифаксимина) каждые 8–12 часов [4].

Продолжительность лечения не должна превышать 7 дней. Повторный курс лечения следует проводить не ранее, чем через 20–40 дней [4].

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста: коррекция дозы не требуется [1, 2, 3, 4].

Пациенты с нарушением функции почек: коррекция дозы не требуется; применять с осторожностью [1, 2, 3, 4].

Пациенты с нарушением функции печени: коррекция дозы не требуется [1, 2, 3, 4]. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью применять с осторожностью [1, 2, 4]. Рифаксимин следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) и с оценкой MELD > 25 [3].

Способ применения: принимать внутрь, запивая стаканом воды, независимо от приема пищи [1, 2, 3, 4].

Приготовление суспензии: открыть флакон, добавить воду до метки и хорошо встряхнуть флакон. Добавить воду повторно до тех пор, пока уровень суспензии не достигнет указанной отметки 60 мл. Концентрация рифаксимина в приготовленной суспензии составляет 100 мг в 5 мл. Перед употреблением суспензию хорошо взболтать [4].

Инфекции и инвазии

Кандидоз, простой герпес, назофарингит, фарингит, инфекции верхних дыхательных путей — Нечасто (Таблетки 200 мг [1], таблетки 400 мг [2], гранулы [4])

Клостридиальная инфекция, инфекция мочевыводящих путей, кандидоз — Нечасто (Таблетки 550 мг [3])

Пневмония, целлюлит, инфекции верхних дыхательных путей, ринит — Редко (Таблетки 550 мг [3])

Клостридиальная инфекция — Частота неизвестна (Таблетки 200 мг [1], таблетки 400 мг [2], гранулы [4])

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лимфоцитоз, моноцитоз, нейтропения — Нечасто (Таблетки 200 мг [1], таблетки 400 мг [2], гранулы [4])

Анемия — Нечасто (Таблетки 550 мг [3])

Тромбоцитопения — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4]

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактические реакции, гиперчувствительность, анафилактический шок, отек гортани — Частота неизвестна (Таблетки 200 мг [1], таблетки 400 мг [2], гранулы [4])

Анафилактические реакции, ангионевротический отек, гиперчувствительность — Частота неизвестна (Таблетки 550 мг [3])

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита, дегидратация — Нечасто (Таблетки 200 мг [1], таблетки 400 мг [2], гранулы [4])

Анорексия, гиперкалиемия — Нечасто (Таблетки 550 мг [3])

Обезвоживание — Редко (Таблетки 550 мг [3])

Психические нарушения

Патологические сновидения, депрессивное настроение, бессонница, нервозность — Нечасто (Таблетки 200 мг [1], таблетки 400 мг [2], гранулы [4])

Депрессия — Часто (Таблетки 550 мг [3])

Спутанность сознания, тревожность, повышенная сонливость, бессонница — Нечасто (Таблетки 550 мг [3])

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение, головная боль — Часто [1, 2, 3, 4]

Гипестезия, мигрень, парестезия, головная боль в области пазух носа, сонливость — Нечасто (Таблетки 200 мг [1], таблетки 400 мг [2], гранулы [4])

Нарушения равновесия, амнезия, судороги, нарушения внимания, гипестезия, нарушение памяти — Нечасто (Таблетки 550 мг [3])

Предобморочное состояние, возбуждение — Частота неизвестна (Таблетки 200 мг [1], таблетки 400 мг [2], гранулы [4])

Нарушения со стороны органа зрения

Диплопия — Нечасто (Таблетки 200 мг [1], таблетки 400 мг [2], гранулы [4])

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Боль в ухе, системное головокружение — Нечасто (Таблетки 200 мг [1], таблетки 400 мг [2], гранулы [4])

Нарушения со стороны сердца

Ощущение сердцебиения — Нечасто (Таблетки 200 мг [1], таблетки 400 мг [2], гранулы [4])

Нарушения со стороны сосудов

Повышение артериального давления, «приливы» крови к лицу — Нечасто (Таблетки 200 мг [1], таблетки 400 мг [2], гранулы [4])

Приливы — Нечасто (Таблетки 550 мг [3])

Гипертензия, гипотензия — Редко (Таблетки 550 мг [3])

Предобморочное состояние, обморок — Частота неизвестна (Таблетки 550 мг [3])

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель, сухость в горле, одышка, заложенность носа, боль в ротоглотке, ринорея — Нечасто (Таблетки 200 мг [1], таблетки 400 мг [2], гранулы [4])

Одышка — Часто (Таблетки 550 мг [3])

Плевральный выпот — Нечасто (Таблетки 550 мг [3])

Хроническая обструктивная болезнь легких — Редко (Таблетки 550 мг [3])

Желудочно-кишечные нарушения

Боль в животе, запор, позывы на дефекацию, диарея, метеоризм, вздутие живота, тошнота, рвота, тенезмы — Часто (Таблетки 200 мг [1], таблетки 400 мг [2], гранулы [4])

Боль в верхних отделах живота, вздутие живота, диарея, тошнота, рвота, асцит — Часто (Таблетки 550 мг [3])

Боль в верхней части живота, асцит, сухость губ, диспепсия, нарушение моторики ЖКТ, «твердый» стул, выделение слизи и крови со стулом, агевзия — Нечасто (Таблетки 200 мг [1], таблетки 400 мг [2], гранулы [4])

Боль в животе, варикоз вен пищевода с кровотечением, сухость во рту, дискомфорт в животе — Нечасто (Таблетки 550 мг [3])

Запор — Редко (Таблетки 550 мг [3])

Изжога — Частота неизвестна (Таблетки 200 мг [1], таблетки 400 мг [2])

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности аспартатаминотрансферазы — Нечасто (Таблетки 200 мг [1], таблетки 400 мг [2], гранулы [4])

Нарушение печеночных функциональных тестов — Частота неизвестна (Таблетки 200 мг [1], таблетки 400 мг [2], гранулы [4])

Отклонения в результатах анализов функции печени — Частота неизвестна (Таблетки 550 мг [3])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь, высыпания и экзантемы, солнечный ожог — Нечасто (Таблетки 200 мг [1], таблетки 400 мг [2], гранулы [4])

Сыпь, зуд — Часто (Таблетки 550 мг [3])

Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, аллергический дерматит, эксфолиативный дерматит, экзема, эритема, эритема ладоней, эритематозная сыпь, зуд, пурпура, крапивница, зуд половых органов — Частота неизвестна (Таблетки 200 мг [1], таблетки 400 мг [2], гранулы [4])

Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, дерматит, экзема — Частота неизвестна (Таблетки 550 мг [3])

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в спине, мышечный спазм, мышечная слабость, миалгия, боль в шее — Нечасто (Таблетки 200 мг [1], таблетки 400 мг [2], гранулы [4])

Мышечные спазмы, артралгия — Часто (Таблетки 550 мг [3])

Миалгия — Нечасто (Таблетки 550 мг [3])

Боль в спине — Редко (Таблетки 550 мг [3])

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Гематурия, глюкозурия, поллакиурия, полиурия, протеинурия — Нечасто (Таблетки 200 мг [1], таблетки 400 мг [2], гранулы [4])

Дизурия, поллакиурия — Нечасто (Таблетки 550 мг [3])

Протеинурия — Редко (Таблетки 550 мг [3])

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Полименорея — Нечасто (Таблетки 200 мг [1], таблетки 400 мг [2], гранулы [4])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Лихорадка — Часто (Таблетки 200 мг [1], таблетки 400 мг [2], гранулы [4])

Астения, озноб, холодный пот, гипергидроз, гриппоподобные симптомы, периферические отеки, усталость, отек лица, боль и неприятные ощущения неопределенной локализации — Нечасто (Таблетки 200 мг [1], таблетки 400 мг [2], гранулы [4])

Периферический отек — Часто (Таблетки 550 мг [3])

Отек, лихорадка — Нечасто (Таблетки 550 мг [3])

Астения — Редко (Таблетки 550 мг [3])

Лабораторные и инструментальные данные

Изменение МНО — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4]

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Падение — Нечасто (Таблетки 550 мг [3])

Кровоподтек, боль от процедуры — Редко (Таблетки 550 мг [3])

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Симптомы. По данным клинических исследований, у пациентов с диареей путешественника дозы рифаксимина до 1800 мг/день хорошо переносились без проявления серьезных клинических симптомов. Даже у пациентов с нормальной бактериальной флорой кишечника рифаксимин в дозе до 2400 мг/день в течение 7 дней не вызывал неблагоприятных симптомов, связанных с высокой дозой [1, 2, 3, 4].

Лечение. При случайной передозировке показана симптоматическая и поддерживающая терапия [1, 2, 3, 4].

Рифамицины (антибактериальные препараты группы рифамицина)

Отсутствует опыт применения рифаксимина у пациентов, получающих другой антибактериальный препарат из группы рифамицина для лечения системной бактериальной инфекции. Не рекомендовано применять рифаксимин совместно с другими рифамицинами [1, 2, 3, 4].

Субстраты CYP3A4

Исследования in vitro показывают, что рифаксимин не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р-450 (CYPs 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4) и не индуцирует CYP1A2 и CYP2B6, но является слабым индуктором CYP3A4. Клинические исследования лекарственного взаимодействия свидетельствуют, что у здоровых добровольцев рифаксимин не оказывает значительного влияния на фармакокинетику лекарственных средств, метаболизирующихся с участием CYP3A4. У пациентов с нарушением функции печени нельзя исключить, что рифаксимин может снизить экспозицию лекарственных средств — субстратов CYP3A4 (например, варфарин, противоаритмические, противосудорожные и т.д.) при одновременном применении с ними, так как при печеночной недостаточности имеет более высокую системную экспозицию по сравнению со здоровыми добровольцами [1, 2, 3, 4].

Варфарин и пероральные антикоагулянты

У пациентов, получавших варфарин и рифаксимин, наблюдалось как повышение, так и снижение МНО (в некоторых случаях с эпизодами кровотечений). Если совместный прием препаратов необходим, следует проводить тщательный мониторинг МНО в начале и по окончании лечения рифаксимином. Для поддержания желаемого уровня антикоагуляции может понадобиться подбор дозы пероральных антикоагулянтов [1, 2, 3, 4].

Циклоспорин и ингибиторы Р-гликопротеина

Рифаксимин является субстратом Р-гликопротеина и метаболизируется с помощью изофермента CYP3A4. У здоровых добровольцев совместный прием разовой дозы циклоспорина (600 мг), мощного ингибитора Р-гликопротеина, и разовой дозы рифаксимина (550 мг) приводил к 83-кратному и 124-кратному увеличению средних значений Cmax и AUC рифаксимина. Клиническая значимость такого повышения для системного воздействия не известна. Следует соблюдать осторожность при сопутствующем приеме рифаксимина и ингибитора Р-гликопротеина [1, 2, 3, 4].

Пероральные контрацептивы, содержащие эстрогены

Вследствие влияния рифаксимина на кишечную флору, эффективность пероральных контрацептивов, содержащих эстрогены, может снизиться после его приема. Рекомендуется применять дополнительные меры контрацепции при приеме рифаксимина, особенно, если содержание эстрогенов в пероральных контрацептивах менее 50 мкг [1, 2, 4].

Активированный уголь

Прием рифаксимина возможен не ранее, чем через 2 часа после приема активированного угля [1, 2, 4].

Субстраты транспортных белков (Р-гликопротеин, MRP2, MRP4, BCRP, BSEP)

Потенциальные взаимодействия рифаксимина с другими лекарственными средствами на уровне транспортной системы оценивалась in vitro, и эти исследования показывают, что клиническое взаимодействие между рифаксимином и другими соединениями, которые выводятся из клетки с помощью Р-гликопротеина или других транспортных белков (MRP2, MRP4, BCRP, BSEP), маловероятны [1, 2, 3, 4].

Неэффективность при инвазивных кишечных инфекциях. Клинические данные свидетельствуют, что рифаксимин неэффективен при лечении кишечных инфекций, вызванных Campylobacter jejuni, Salmonella spp., Shigella spp., которые вызывают частую диарею, лихорадку, выделение крови со стулом. Рифаксимин не рекомендуется применять, если у пациентов наблюдаются лихорадка и жидкий стул с кровью [1, 2, 4].

Контроль симптомов диареи. Рифаксимин следует отменить, если симптомы диареи усиливаются или сохраняются более 48 часов. Следует назначить другую антибактериальную терапию. Лечение диареи путешественника не должно превышать 3 дней [1, 2, 4].

Тяжелые кожные нежелательные реакции. Тяжелые кожные нежелательные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, которые могут быть опасными для жизни или смертельными, были зарегистрированы (частота неизвестна) в связи с лечением рифаксимином. Большинство случаев было зафиксировано у пациентов с заболеваниями печени. При назначении рифаксимина пациентам следует сообщить о признаках и симптомах и тщательно контролировать нежелательные реакции со стороны кожи и подкожных тканей. Если у пациента развилась серьезная реакция, лечение рифаксимином не должно возобновляться [1, 2, 3].

Clostridioides difficile-ассоциированная диарея. Clostridioides difficile-ассоциированная диарея может развиться при применении почти всех антибактериальных средств, включая рифаксимин. Потенциальную взаимосвязь рифаксимина с развитием Clostridioides difficile-ассоциированной диареи и псевдомембранозного колита нельзя исключить [1, 2, 3, 4].

Совместное применение с другими рифамицинами. Опыт применения рифаксимина совместно с другими рифамицинами отсутствует. В связи с недостаточностью данных и возможностью развития тяжелого нарушения микрофлоры кишечника с неизвестными последствиями не рекомендовано применять рифаксимин совместно с другими рифамицинами [1, 2, 3, 4].

Окрашивание мочи. Несмотря на незначительное всасывание рифаксимина (менее 1%), он может вызвать окрашивание мочи в красноватый цвет, что обусловлено активным веществом рифаксимином, который, как и большинство антибиотиков этого ряда (рифамицины), имеет красновато-оранжевую окраску [1, 2, 3, 4].

Суперинфекция. При развитии суперинфекции микроорганизмами, нечувствительными к рифаксимину, прием рифаксимина следует прекратить и назначить соответствующую терапию [1, 2, 4].

Мониторинг МНО при совместном применении с варфарином. У пациентов, получавших варфарин и рифаксимин, наблюдалось как повышение, так и снижение МНО (в некоторых случаях с эпизодами кровотечений). Если совместный прием препаратов необходим, следует проводить тщательный мониторинг МНО в начале и по окончании лечения рифаксимином [1, 2, 3, 4].

Пероральные контрацептивы. Вследствие влияния рифаксимина на кишечную флору, эффективность пероральных контрацептивов, содержащих эстрогены, может снизиться. Рекомендуется применять дополнительные меры контрацепции, особенно, если содержание эстрогенов в пероральных контрацептивах менее 50 мкг [1, 2, 4].

Нарушение функции печени. Рифаксимин следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) и у пациентов с оценкой MELD > 25 [3].

Активированный уголь. Прием рифаксимина возможен не ранее, чем через 2 часа после приема активированного угля [1, 2, 4].

Хотя головокружение и сонливость наблюдаются при применении рифаксимина, однако, он не оказывает существенного влияния на способность управлять автотранспортом и заниматься видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций. В случае появления головокружения и сонливости при применении препарата, следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности [1, 2, 4].

В клинических контролируемых исследованиях зарегистрированы случаи головокружения. Однако в целом рифаксимин оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами [3].