Реслизумаб (Reslizumab)

Механизм действия. Реслизумаб специфически связывается с интерлейкином-5 (ИЛ-5) и препятствует связыванию ИЛ-5 с его рецептором на поверхности клеток. ИЛ-5 представляет собой основной цитокин, который отвечает за дифференцирование, созревание, выживаемость и активацию эозинофилов человека. Следовательно, ИЛ-5 играет ключевую роль в патогенезе эозинофильного воспаления в лёгких у пациентов, больных бронхиальной астмой. Эозинофильное воспаление, которое продолжается, несмотря на лечение ингаляционными глюкокортикостероидами (ГКС), определяет фенотип резистентной эозинофильной астмы.

Исследования реслизумаба in vitro показали его аффинную связывающую способность (Kd) к человеческому ИЛ-5, равную 81 пМ, измеренную при помощи системы BIAcore, способность ингибировать связывание ИЛ-5 с когнатным (родственным) рецептором при IC₅₀, равной 0,5 пМ, и блокировать пролиферацию ИЛ-5-чувствительной клеточной линии при IC₅₀, равной 45 нМ. Безопасность и эффективность реслизумаба оценивались в ходе четырёх рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований (Исследования I–IV) продолжительностью от 16 до 52 недель с участием 978 пациентов в возрасте от 12 лет и старше, страдающих бронхиальной астмой средней и тяжёлой степени тяжести, не достигшей адекватного контроля при помощи средних и высоких доз ингаляционных ГКС (минимум 440 мкг флутиказона пропионата раз в сутки или эквивалентных доз других ингаляционных ГКС) с/без использования других контролирующих препаратов. Предшествующая стабильная аллергенспецифическая иммунотерапия допускалась. При использовании реслизумаба снизилась частота обострений бронхиальной астмы, уменьшилась выраженность симптомов, улучшилась функция лёгких у больных бронхиальной астмой с повышенным содержанием эозинофилов в периферической крови. Кроме того, в ходе открытого расширенного исследования (Исследование V) изучались безопасность реслизумаба при длительном применении и сохранение терапевтического эффекта.

Общие сведения. Фармакокинетика реслизумаба исследовалась при участии здоровых взрослых людей (n=130), подростков и взрослых, страдающих бронхиальной астмой (n=438), и других групп пациентов (n=206). Фармакокинетические параметры реслизумаба схожи во всех группах. Межиндивидуальная изменчивость при его использовании в максимальных и среднетерапевтических дозах составляет приблизительно 20–30 %.

Всасывание. Максимальная концентрация в плазме крови обычно наблюдается в конце инфузии. Концентрация реслизумаба в плазме крови в целом после достижения максимума снижается двухфазно. После многократного применения в плазме крови накапливается приблизительно в 1,5–1,9 раза большая концентрация реслизумаба. Циркулирующие антитела к реслизумабу не оказывают влияния на системное действие реслизумаба.

Распределение. Объём распределения реслизумаба приблизительно равен 5 л, что указывает на минимальное распределение по внесосудистым тканям.

Биотрансформация. По аналогии с другими моноклональными антителами считается, что реслизумаб расщепляется посредством ферментативного протеолиза на небольшие пептиды и аминокислоты. Так как реслизумаб связывается с растворимыми мишенями, ожидается линейный нецелевой клиренс.

Элиминация. Клиренс реслизумаба приблизительно равен 7 мл/час. Период полувыведения равен 24 дням.

Особые группы. По возрастному диапазону различий в фармакокинетике реслизумаба не наблюдалось: параметры были схожи у взрослых (18–65 лет; n=759) и пожилых пациентов (старше 65 лет; n=30). Диапазон системного воздействия у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет (n=15) частично совпадал с другими группами, но медианное значение было немного ниже, чем у взрослых и пожилых пациентов. Значимых различий в фармакокинетике реслизумаба у пациентов с печёночной недостаточностью и с почечной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести не наблюдалось.

• Повышенная чувствительность к активному веществу препарата.
• Детский возраст до 18 лет.
• Беременность.

• Пациенты с высоким риском гельминтозов.
• Одновременное назначение терапии иммунодепрессантами.
• Вакцинация и использование живых/аттенуированных вакцин.
• Пожилой возраст старше 75 лет.

Беременность. Данные о применении реслизумаба женщинами при беременности отсутствуют либо имеются в ограниченном количестве. Исследования на животных не показывают косвенного или прямого токсического действия на репродуктивную функцию. В качестве меры предосторожности рекомендуется не применять реслизумаб во время беременности.

Лактация. Сведений о выведении реслизумаба с грудным молоком нет. Фармакодинамические/токсикологические данные, полученные в результате исследования на животных, показали попадание реслизумаба в молоко кормящей мыши. В период грудного вскармливания необходимо оценить баланс пользы/риска для новорождённых и детей младшего возраста.

Исследования на животных не показали косвенного или прямого токсического действия реслизумаба на репродуктивную функцию.

Общие положения. Лечение реслизумабом должно проводиться под контролем медицинских работников, имеющих опыт диагностики и лечения неконтролируемой бронхиальной астмы. Препарат применяется при высоком относительном содержании эозинофилов в плазме крови, персистирующих астматических симптомах и/или частых обострениях бронхиальной астмы, несмотря на стандартное лечение.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 10 мг/мл (взрослые): рекомендуемая доза составляет 3 мг/кг, применяется один раз каждые четыре недели в качестве дополнения к стандартной терапии бронхиальной астмы, которая должна включать минимум среднюю дозу ингаляционного ГКС (минимум 440 мкг ингаляционного флутиказона пропионата или эквивалентная суточная доза других ингаляционных кортикостероидов). Препарат предназначен для длительного лечения. Улучшение функции лёгких и облегчение симптомов наблюдались по истечении 4-й недели и сохранялись до 52 недель. Решение о продолжении применения должно основываться на результатах клинических анализов и контроле над бронхиальной астмой. Если инфузия была пропущена в запланированный день, она должна быть произведена в ближайшее время с той же дозой и режимом; введение двойной дозы для восполнения пропущенной недопустимо.

Пожилые пациенты (старше 65 лет): учитывая схожее действие реслизумаба, наблюдаемое у пациентов старше 65 лет и пациентов от 18 до 65 лет, коррекция дозы не требуется. Данные по применению у пациентов старше 65 лет ограничены.

Почечная недостаточность: пациенты с почечной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести не нуждаются в подборе дозы. Исследования у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью не проводились, рекомендации по подбору дозы отсутствуют.

Печёночная недостаточность: исследования у пациентов с печёночной недостаточностью не проводились, рекомендации по подбору дозы отсутствуют.

Дети: препарат противопоказан к применению у детей до 18 лет. Безопасность и эффективность применения у детей от 6 до 18 лет не установлены; рекомендации по подбору дозы в этой возрастной категории отсутствуют.

Способ введения. Препарат предназначен только для внутривенного введения; применение подкожным, пероральным и внутримышечным способами недопустимо. Требуемый объём (в мл), отбираемый из флакона, рассчитывается по формуле: 0,3 × масса тела пациента (в кг). Требуемый объём препарата (10 мг/мл) помещают в инфузионный флакон, содержащий 50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Раствор вводят путём внутривенной инфузии в течение 20–50 минут через стерильный, апирогенный, одноразовый, незначительно связывающий белки фильтр (0,2 мкм). Не вводить препарат болюсно или неразведённым. Не смешивать и не растворять с другими лекарственными препаратами. Введение должно происходить под контролем медицинского работника, имеющего навыки купирования анафилактической реакции; необходимо наблюдать за пациентом на протяжении инфузии и после её окончания.

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (по имеющимся данным оценить невозможно).

Анафилактическая реакция, рассматривавшаяся как связанная с приёмом реслизумаба, наблюдалась во время или сразу по завершении инфузии; сопровождалась поражением кожи и слизистых, диспноэ, хрипами, симптомами со стороны желудочно-кишечного тракта и ознобом, была полностью устранена без последствий. При её возникновении введение реслизумаба должно быть немедленно прекращено, лечение отменяется окончательно.

Симптомы. Максимальная доза реслизумаба в ходе клинических исследований составила 3 мг/кг; максимальная переносимая доза не определена. Максимальная зарегистрированная однократная доза, введённая внутривенно, составила 12,1 мг/кг — развития нежелательных явлений не наблюдалось.

Лечение. Специфический антидот отсутствует. В случае передозировки пациенту рекомендуется находиться под наблюдением врача с целью обнаружения возможных нежелательных явлений. Лечение симптоматическое.

Учитывая фармакологические свойства реслизумаба, взаимодействие с другими лекарственными препаратами маловероятно. Данные in vitro показывают, что влияние ИЛ-5 и реслизумаба на активность CYP1A2, 2B6 или 3A4 маловероятно. Клинические исследования взаимодействия реслизумаба с другими лекарственными препаратами не проводились.

Блокаторы лейкотриеновых рецепторов. Фармакокинетический анализ групп пациентов показывает, что одновременное применение антагонистов лейкотриенов не влияет на фармакокинетику реслизумаба. Одновременное применение реслизумаба с ингибиторами лейкотриена не приводило к увеличению частоты проявления нежелательных явлений. Рекомендация: коррекция дозы не требуется; совместное применение допустимо в составе стандартной терапии бронхиальной астмы.

Глюкокортикостероиды. Одновременное применение ГКС не влияет на фармакокинетику реслизумаба. Одновременное применение реслизумаба с оральными ГКС не приводило к увеличению частоты проявления нежелательных явлений. Рекомендация: коррекция дозы не требуется; реслизумаб применяется как дополнение к базисной терапии ингаляционными ГКС.

Бета2-адреномиметики длительного действия. Одновременное применение реслизумаба с бета-агонистами длительного действия в ходе клинических исследований у пациентов с эозинофильной бронхиальной астмой не приводило к увеличению частоты проявления нежелательных явлений. Рекомендация: коррекция дозы не требуется; совместное применение допустимо в составе стандартной терапии бронхиальной астмы.

Иммунодепрессанты. Исследования с одновременным применением реслизумаба у пациентов, параллельно получающих иммунодепрессантную терапию, не проводились; профили безопасности и эффективности реслизумаба у данной категории пациентов неизвестны. Рекомендация: применять с осторожностью; решение о совместном назначении принимается врачом с учётом баланса пользы и риска.

Живые вакцины. Исследования применения реслизумаба пациентами, получающими живые вакцины, не проводились. Данные о вторичном переносе инфекции от людей, получающих живые вакцины, к пациентам, принимающим реслизумаб, или об ответе на новые иммунизации отсутствуют. Рекомендация: применять с осторожностью; вакцинацию живыми/аттенуированными вакцинами планировать с учётом клинической ситуации.

Анафилактическая реакция. Анафилактическая реакция, связанная с применением реслизумаба, наблюдалась менее чем у 1 % пациентов, больных бронхиальной астмой, во время или сразу по завершении инфузии. Во всех случаях реакция была купирована без последствий, лечение отменялось. Пациенты должны находиться под наблюдением во время инфузии и после её окончания. В случае возникновения анафилактической реакции введение реслизумаба должно быть немедленно прекращено, после чего оказывается соответствующая медицинская помощь; лечение реслизумабом должно быть отменено окончательно.

Инфекционные и паразитарные заболевания (гельминтозы). Некоторые глистные инфекции могут сопровождаться вовлечением эозинофилов в иммунный ответ. В клинических исследованиях случаев глистной инфекции зарегистрировано не было. Препарат следует с осторожностью применять пациентам с высоким риском гельминтозов, в частности во время путешествий в места, где глистные инфекции широко распространены. В случае снижения эффективности противогельминтного лечения следует рассмотреть вопрос о прекращении применения реслизумаба.

Интервал QT. Данные, полученные из клинических исследований на здоровых пациентах, показали, что реслизумаб в дозе 3 мг/кг не влияет на удлинение интервала QT; связь между концентрацией реслизумаба и интервалом QT отсутствует.

Реслизумаб не влияет на способность управления транспортными средствами и работы с механизмами. В случае развития побочного действия следует соблюдать осторожность.