Ремифентанил (Remifentanil)

Ремифентанил представляет собой агонист μ-опиоидных рецепторов с быстрым наступлением эффекта и короткой продолжительностью действия. Фармакодинамические эффекты напрямую связаны с концентрацией ремифентанила в крови, что позволяет быстро достигать необходимый эффект. Основные фармакодинамические эффекты: опиоидная анальгезия, угнетение центральной нервной системы, угнетение дыхания, снижение артериального давления, урежение частоты сердечных сокращений, снижение моторики желудочно-кишечного тракта, мышечная ригидность (дозозависимая). Ремифентанил значительно снижает потребность в ингаляционных и внутривенных анестетиках, а также в бензодиазепинах при совместном применении. Количественный анализ гистамина у пациентов и здоровых добровольцев показал, что уровень гистамина не изменяется после введения ремифентанила в болюсной дозе до 30 мкг/кг в течение 30 секунд.

Применение у новорождённых и детей до 1 года. В рандомизированном открытом многоцентровом исследовании в параллельных группах с участием 60 младенцев и новорождённых в возрасте до 8 недель (средний возраст — 5,5 недель) с физическим статусом ASA I–II, перенёсших операцию пилоромиотомии, изучались эффективность и безопасность применения ремифентанила (непрерывная инфузия с начальной дозой 0,4 мкг/кг/мин) в сравнении с галотаном. Поддержание наркоза осуществлялось дополнительным введением 70 % оксида азота с 30 % кислорода. Время восстановления было несколько большим в группе ремифентанила по сравнению с группой галотана (незначительно).

Применение для тотальной внутривенной анестезии у детей от 6 месяцев до 16 лет. В трёх рандомизированных открытых исследованиях проведён сравнительный анализ тотальной внутривенной анестезии (ТВВА) с ремифентанилом и ингаляционного наркоза в детской хирургии. Применение ремифентанил/пропофол показало более раннее время экстубации в сравнении с ремифентанил/севофлуран при операциях в нижнем отделе живота. Артериальная гипотензия чаще встречалась при использовании ремифентанила/севофлурана, а брадикардия — при использовании ремифентанила/пропофола.

Всасывание. Концентрация ремифентанила в крови коррелирует с дозой вводимого препарата. При увеличении скорости инфузии на 0,1 мкг/кг/мин концентрация ремифентанила в крови повышается на 2,5 нг/мл. При длительном применении кумуляции не происходит.

Распределение. Около 70 % ремифентанила связывается с белками крови. Концентрация ремифентанила в крови плода составляет приблизительно 50 % от концентрации в крови матери. Соотношение концентраций ремифентанила в артериовенозной системе плода составляет приблизительно 30 %, что свидетельствует о метаболизме ремифентанила у новорождённого. Клиренс ремифентанила у здоровых молодых людей составляет 40 мл/мин/кг, центральный объём распределения — 100 мл/кг, равновесный объём распределения — 350 мл/кг.

Биотрансформация. Ремифентанил метаболизируется эстеразой крови и тканей до производного карбоновой кислоты. Ремифентанил не является субстратом для холинэстеразы плазмы крови и не метаболизируется изоферментами системы цитохрома P450. Активность метаболита (производного карбоновой кислоты) клинически не значима. Период полувыведения метаболита у здоровых добровольцев составляет 2 часа. У пациентов с нормальной функцией почек время выведения основного метаболита почками на 95 % составляет приблизительно 7–10 часов.

Элиминация. Около 95 % ремифентанила выводится с мочой в форме метаболита карбоновой кислоты. Период полувыведения ремифентанила при применении в рекомендуемых дозах составляет 3–10 минут.

Особые группы.

Кардиохирургия. Клиренс ремифентанила снижается примерно на 20 % во время гипотермического (28 °C) искусственного кровообращения. Снижение температуры тела на 1 °C снижает элиминационный клиренс на 3 %.

Нарушение функции почек. Фармакокинетика ремифентанила существенно не изменяется у пациентов с различной степенью нарушения функции почек даже после применения в течение 3 дней в условиях интенсивной терапии. Клиренс метаболита карбоновой кислоты снижается у пациентов с нарушением функции почек; у пациентов с умеренной/тяжёлой почечной недостаточностью концентрация метаболита может в 250 раз превышать равновесный уровень ремифентанила. Клинические данные свидетельствуют о том, что накопление метаболита не приводит к клинически значимым μ-опиоидным эффектам. Метаболит карбоновой кислоты выводится во время гемодиализа не менее чем на 30 %.

Нарушение функции печени. Фармакокинетика ремифентанила не изменяется у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью. Пациенты с тяжёлой печёночной недостаточностью могут быть более чувствительными к угнетению дыхания ремифентанилом.

Пожилые пациенты (старше 65 лет). Клиренс ремифентанила снижен по сравнению с молодыми пациентами. Фармакодинамическая активность ремифентанила увеличивается с возрастом.

Дети. Клиренс и объём распределения ремифентанила увеличиваются у детей младшего возраста и снижаются к 17 годам до значений молодых здоровых взрослых. Период полувыведения ремифентанила у новорождённых существенно не отличается от периода полувыведения у молодых здоровых взрослых.

Пациенты с ожирением. Клиренс и распределение ремифентанила лучше коррелируют с идеальной массой тела, чем с фактической.

• Опиоидный анальгетик при индукции и/или поддержании общей анестезии в сочетании с искусственной вентиляцией лёгких [1]
• Обезболивание пациентов отделения интенсивной терапии, находящихся на искусственной вентиляции лёгких (только для взрослых старше 18 лет) [1]

• Гиперчувствительность к ремифентанилу или другим аналогам фентанила.
• Эпидуральное и интратекальное введение.
• Применение в качестве монопрепарата для индукции анестезии.

• Тяжёлая печёночная недостаточность (возможна повышенная чувствительность к угнетению дыхания).
• Нарушения функции дыхания.
• Пожилые пациенты (старше 65 лет) — повышенная чувствительность к фармакологическим эффектам.
• Пациенты с ожирением (расчёт дозы на основании идеальной массы тела).
• Пациенты с гиповолемией или артериальной гипотензией — повышенная чувствительность к нарушениям со стороны сердечно-сосудистой системы.
• Пациенты с физическим статусом ASA III/IV.
• Риск развития толерантности и лекарственной зависимости (пациенты с наркотической зависимостью в анамнезе, злоупотребление психоактивными веществами).
• Одновременное применение с седативными препаратами (бензодиазепины и аналогичные), средствами, угнетающими ЦНС.
• Продолжительность применения в ОРИТ более 3 дней не рекомендуется.
• Новорождённые и дети в возрасте до 1 года (недостаточность клинических данных).

Беременность. Ремифентанил не рекомендуется использовать у женщин во время диагностированной или предполагаемой беременности в связи с отсутствием достаточного количества данных о безопасности. Применение препарата возможно только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Ремифентанил не следует применять для обезболивания родов и при проведении кесарева сечения, поскольку препарат проникает через плацентарный барьер, а аналоги фентанила могут вызывать угнетение дыхания у ребёнка. При применении ремифентанила роженица и новорождённый должны находиться под наблюдением на предмет признаков седации или угнетения дыхания.

Лактация. Способность ремифентанила выделяться с грудным молоком не установлена. Однако поскольку аналоги фентанила выделяются с грудным молоком, а вещества, подобные ремифентанилу, были обнаружены в молоке крыс, кормящим женщинам следует воздержаться от кормления грудью в течение 24 часов после отмены ремифентанила.

Данные о влиянии ремифентанила на фертильность отсутствуют.

Ремифентанил предназначен только для внутривенного введения и не должен вводиться эпидурально или интратекально. Введение осуществляется только в стационарах, оборудованных для мониторинга и поддержки дыхательной и сердечно-сосудистой систем, медицинским персоналом, обученным применению препаратов для анестезии. Инфузию проводить с помощью калиброванного инфузионного устройства.

Перед введением ремифентанил восстанавливают добавлением 2 или 5 мл растворителя до концентрации ~ 1 мг/мл и затем разводят до конечной концентрации от 20 до 250 мкг/мл. Рекомендуемое разведение для взрослых — 50 мкг/мл; для детей от 1 года до 12 лет — 20–25 мкг/мл.

Общая анестезия (взрослые старше 18 лет):

• Индукция анестезии: непрерывная инфузия 0,5–1 мкг/кг/мин; болюсная инъекция 1 мкг/кг (не менее 30 с) при необходимости.
• Поддержание анестезии на ИВЛ: начальная инфузия 0,5–1 мкг/кг/мин; поддерживающая — 0,05–2 мкг/кг/мин в зависимости от сопутствующего анестетика. Дозу можно увеличивать на 25–100 % или уменьшать на 25–50 % каждые 2–5 минут.
• Дозы изофлурана, тиопентала, пропофола и темазепама при совместном применении снижаются до 75 %.

Кардиохирургия (взрослые):

• Индукция: непрерывная инфузия 1 мкг/кг/мин (болюсное введение при вводном наркозе не рекомендуется).
• Поддержание анестезии: 0,003–4,3 мкг/кг/мин (в зависимости от сопутствующего анестетика); болюс — 1 мкг/кг для пациентов без высокого риска; для пациентов с высоким риском (желудочковая недостаточность) — до 0,5 мкг/кг болюсно.
• Продолжение обезболивания до экстубации в ОРИТ: 0–1 мкг/кг/мин.
• Прекращение инфузии: скорость инфузии снижать на 25 % с интервалом не менее 10 минут.

Обезболивание в отделении интенсивной терапии (взрослые на ИВЛ):

• Начальная скорость инфузии: 0,1–0,15 мкг/кг/мин (6–9 мкг/кг/ч).
• Поддерживающая скорость: 0,006–0,74 мкг/кг/мин (0,36–44,4 мкг/кг/ч); титровать поэтапно на 0,025 мкг/кг/мин с интервалом не менее 5 минут.
• Болюсное введение в ОРИТ не рекомендуется.
• Максимальная продолжительность применения: 3 дня.
• При болезненных процедурах (эндотрахеальная аспирация и т. п.): увеличить скорость инфузии, поддерживая не менее 0,1 мкг/кг/мин в течение 5 минут до процедуры; средняя скорость 0,25 мкг/кг/мин, максимальная — 0,74 мкг/кг/мин.
• Перед прекращением инфузии: назначить альтернативные анальгетики и седативные средства; снижать скорость инфузии постепенно до 0,1 мкг/кг/мин, затем снижать на 25 % с интервалом не менее 10 минут.

Дети от 1 года до 12 лет (поддержание общей анестезии):

• Болюсное введение: 1 мкг/кг (не менее 30 с).
• Начальная скорость инфузии: 0,25 мкг/кг/мин.
• Поддерживающая скорость: 0,05–1,3 мкг/кг/мин (в зависимости от сопутствующего анестетика).
• Применение ремифентанила совместно с внутривенным анестетиком для индукции у детей не изучалось и не рекомендуется.
• Кардиохирургия и ОРИТ у детей до 18 лет: не рекомендуется.

Пожилые пациенты (старше 65 лет):

• Общая анестезия: начальная доза составляет 50 % от рекомендуемой дозы для взрослых; дальнейшая корректировка по индивидуальной потребности.
• Кардиохирургия и ОРИТ: снижение начальной дозы не требуется.

Пациенты с ожирением: расчёт дозы на основании идеальной массы тела.

Пациенты с почечной недостаточностью: корректировка дозы не требуется.

Пациенты с печёночной недостаточностью: специальных рекомендаций по дозированию нет; пациенты с тяжёлой печёночной недостаточностью должны находиться под тщательным наблюдением с подбором дозы по индивидуальной реакции.

Нарушения со стороны иммунной системы

Аллергические реакции, включая анафилаксию — Редко

Анафилактический шок — Частота неизвестна

Психические нарушения

Зависимость — Частота неизвестна

Синдром «отмены» — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Ригидность скелетных мышц — Очень часто

Седативный эффект (при восстановлении после наркоза) — Редко

Судороги — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сердца

Брадикардия — Часто

Асистолия/остановка сердца (обычно после брадикардии, при комбинации с другими анестетиками) — Редко

Атриовентрикулярная блокада — Частота неизвестна

Аритмия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипотензия — Очень часто

Послеоперационная артериальная гипертензия — Часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Острая дыхательная недостаточность — Часто

Апноэ — Часто

Кашель — Часто

Гипоксия — Нечасто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота — Очень часто

Рвота — Очень часто

Запор — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Зуд — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Послеоперационный тремор — Часто

Послеоперационные боли — Нечасто

Толерантность — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, но <1/10; нечасто — ≥1/1 000, но <1/100; редко — ≥1/10 000, но <1/1 000; очень редко — <1/10 000; частота неизвестна — на основании имеющихся данных оценить невозможно.

Симптомы. Передозировка ремифентанилом, как и другими сильнодействующими опиоидами, проявляется более глубоким фармакологическим действием препарата. В связи с непродолжительностью действия ремифентанила отрицательное действие передозировки ограничено промежутком времени, следующим непосредственно после введения препарата. Организм быстро реагирует на отмену препарата, восстанавливая исходные параметры в течение 10 минут.

Лечение. Необходимо прекратить введение ремифентанила, обеспечить проходимость дыхательных путей, начать вспомогательную или искусственную вентиляцию лёгких и обеспечить полноценное функционирование сердечно-сосудистой системы. При сочетании угнетения дыхания с мышечной ригидностью для обеспечения ИВЛ могут потребоваться миорелаксанты. С целью лечения артериальной гипотензии возможно применение соответствующих препаратов и внутривенных инфузий. Для купирования тяжёлой дыхательной недостаточности и ригидности мышц возможно внутривенное введение антагониста опиоидных рецепторов (например, налоксона). Предполагается, что длительность угнетения дыхания при передозировке ремифентанила не будет превышать длительность действия антагониста опиоидов.

Седативные препараты (бензодиазепины и аналогичные им)

Одновременное применение ремифентанила и седативных препаратов, таких как бензодиазепины или аналогичные им, может привести к глубокой седации, угнетению дыхания, коме и смерти. Одновременное применение допустимо только у пациентов, для которых альтернативные варианты лечения невозможны. При совместном назначении следует вводить наименьшую эффективную дозу обоих препаратов в течение максимально короткого периода. Необходим тщательный мониторинг признаков дыхательной недостаточности и глубокой седации.

Ингаляционные и внутривенные анестетики

При применении ремифентанила следует снижать дозы ингаляционных или внутривенных анестетиков (пропофол, тиопентал, изофлуран, севофлуран), необходимых для анестезии, на величину до 75 %. Если дозировка сопутствующих анестетиков не снижена, у пациентов чаще развиваются нежелательные реакции.

Габапентиноиды (габапентин и прегабалин)

Одновременное применение опиоидов и габапентиноидов (габапентина и прегабалина) увеличивает риск передозировки опиоидами, угнетения дыхания и смерти.

Серотонинергические препараты (СИОЗС и ИОЗСН)

Одновременное применение ремифентанила с серотонинергическими препаратами (селективными ингибиторами обратного захвата серотонина — СИОЗС, ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина — ИОЗСН) может увеличить риск серотонинового синдрома — потенциально опасного для жизни состояния.

Ингибиторы МАО

Одновременное применение ремифентанила с ингибиторами МАО может увеличить риск серотонинового синдрома. Ингибиторы МАО необратимого действия следует отменить по крайней мере за 2 недели до применения ремифентанила.

Бета-адреноблокаторы и блокаторы кальциевых каналов

Нежелательные сердечно-сосудистые реакции (артериальная гипотензия и брадикардия), возникающие при инфузии ремифентанила, могут усугубиться у пациентов, одновременно принимающих препараты, влияющие на сердечно-сосудистую деятельность, — бета-адреноблокаторы и блокаторы кальциевых каналов.

Условия применения. Ремифентанил следует назначать только в условиях, оборудованных для мониторинга и поддержки дыхательной и сердечно-сосудистой систем, медицинским персоналом, обученным применению анестетиков, распознаванию и лечению ожидаемых нежелательных реакций сильнодействующих опиоидов, включая сердечно-лёгочную реанимацию.

Непродолжительность действия и перевод на альтернативное обезболивание. В связи с непродолжительностью действия ремифентанила опиоидная активность сохраняется в течение 5–10 минут после прекращения введения препарата. Пациентам с предполагаемым болевым синдромом в раннем послеоперационном периоде анальгетики следует назначать до прекращения инфузии ремифентанила. При применении препарата в ОРИТ следует помнить о возможном развитии привыкания, гипералгезии и сопутствующих гемодинамических изменениях. Перед прекращением инфузии пациентам следует вводить альтернативные анальгетики и седативные средства с учётом времени, необходимого для достижения терапевтического эффекта.

Мышечная ригидность. Применение препарата в рекомендованных дозах может приводить к ригидности мышц, иногда тяжёлой. Частота возникновения мышечной ригидности связана с дозой и скоростью введения, поэтому болюсную инъекцию следует выполнять в течение не менее 30 секунд. При выраженной ригидности во время индукции назначить миорелаксанты и/или дополнительные средства для наркоза; при использовании в качестве анальгетика ригидность купируется прекращением или уменьшением скорости введения.

Угнетение дыхания. Выраженное угнетение дыхания характерно для всех сильнодействующих опиоидов. Особую осторожность следует соблюдать у пациентов с нарушением функции дыхания. При угнетении дыхания уменьшить скорость инфузии на 50 % или временно прекратить инфузию. В отличие от других аналогов фентанила, ремифентанил не вызывает повторного угнетения дыхания даже после длительной инфузии. Необходимо обеспечить полное восстановление сознания и адекватное самостоятельное дыхание до перевода пациента из отделения реанимации.

Влияние на сердечно-сосудистую систему. Риск осложнений (артериальная гипотензия, брадикардия, асистолия/остановка сердца) снижается за счёт уменьшения скорости инфузии ремифентанила или дозы сопутствующих анестетиков, а также внутривенного введения жидкостей, вазопрессоров или антихолинергических препаратов. Ослабленные, пожилые пациенты и пациенты с гиповолемией или гипотонией более чувствительны к нарушениям со стороны сердечно-сосудистой системы.

Непреднамеренное введение. Значительное количество ремифентанила может содержаться в «мёртвом пространстве» системы для внутривенного введения и/или в канюле. Эти остатки могут поступить в организм при промывании системы другими жидкостями или препаратами, вызвав угнетение дыхания, апноэ и/или ригидность мышц. Для предупреждения осложнений использовать отдельную линию для введения ремифентанила, которую удаляют после отмены препарата; после его применения катетер промывать.

Толерантность и лекарственная зависимость (злоупотребление). При повторном применении опиоидов могут развиться толерантность и лекарственная зависимость. Злоупотребление опиоидами может привести к передозировке и/или смерти. Риск зависимости повышается у курящих пациентов, лиц, злоупотребляющих психоактивными веществами (включая алкоголь), или с расстройствами психики (тяжёлая депрессия, тревога, расстройства личности), в том числе в анамнезе.

Синдром «отмены». Длительное применение препарата может привести к синдрому «отмены» после прекращения терапии: тахикардия, артериальная гипертензия и ажитация при резком прекращении, особенно при длительном введении более 3 дней. В таком случае возможно повторное введение и постепенное уменьшение дозы.

Применение в ОРИТ. Не рекомендуется применение ремифентанила в ОРИТ при продолжительности лечения более 3 дней.

Взаимодействие с седативными препаратами. Одновременное применение с бензодиазепинами или аналогичными препаратами допустимо только у пациентов, для которых альтернативные варианты лечения невозможны. Рекомендуется информировать пациентов и лиц, осуществляющих уход, о симптомах дыхательной недостаточности и глубокой седации.

Гиперчувствительность. У пациентов с гиперчувствительностью к другим опиоидам может развиться реакция гиперчувствительности на ремифентанил.

Применение у детей. Имеются ограниченные данные о применении ремифентанила у новорождённых и детей в возрасте до 1 года.

Ремифентанил оказывает выраженное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Управление автотранспортом и механизмами под действием препарата запрещено; возобновление этих мероприятий возможно после консультации с врачом.