Ремдесивир (Remdecivir)

Механизм действия. Ремдесивир является аденозиновым нуклеотидным пролекарством, которое метаболизируется в клетках организма с образованием фармакологически активного метаболита нуклеозидтрифосфата. Ремдесивира трифосфат выступает в качестве аналога аденозинтрифосфата (АТФ) и конкурирует с природным АТФ-субстратом за включение в формирующиеся РНК-цепи с помощью РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса SARS-CoV-2, что приводит к задержанному обрыву цепи во время репликации вирусной РНК. В качестве дополнительного механизма действия ремдесивира трифосфат может также ингибировать синтез вирусной РНК после её встраивания в матричную РНК в результате считывания с помощью вирусной полимеразы, что может происходить при более высоких концентрациях нуклеотидов. Когда ремдесивира трифосфат присутствует в матричной РНК вируса, эффективность встраивания комплементарного нуклеотида снижается, тем самым ингибируя синтез вирусной РНК.

Противовирусная активность. Ремдесивир проявлял противовирусную активность in vitro в отношении клинического изолята вируса SARS-CoV-2 в первичных эпителиальных клетках дыхательных путей человека с полумаксимальной эффективной концентрацией (EC₅₀) 9,9 нМ через 48 часов с момента начала лечения. Ремдесивир ингибировал репликацию вируса SARS-CoV-2 в непрерывных клеточных линиях эпителиальных клеток лёгких человека Calu-3 с EC₅₀ 280 нМ через 72 часа с момента начала лечения и A549-hACE2 с EC₅₀ 115 нМ через 48 часов с момента начала лечения [1]. Значения EC₅₀ ремдесивира в отношении SARS-CoV-2 в клетках Vero составляли 137 нМ через 24 часа и 750 нМ через 48 часов с момента начала лечения. Хлорохина фосфат оказывал дозозависимое антагонистическое влияние на противовирусную активность ремдесивира, когда два препарата совместно инкубировались в клинически значимых концентрациях в клетках HEp-2, инфицированных респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ). Более высокие значения EC₅₀ ремдесивира наблюдались при увеличении концентрации хлорохина фосфата. Повышение концентрации хлорохина фосфата снижало образование ремдесивира трифосфата в клетках A549-hACE2, HEp-2 и в нормальных эпителиальных клетках бронхов человека. Резистентность. В культивируемых клетках устойчивость к ремдесивиру с использованием вируса гепатита мыши (коронавирус грызунов) определялась развитием двух замен (F476L и V553L) в РНК-зависимой РНК-полимеразе вируса в остатках, сохранившихся во всех коронавирусах, что способствовало 5,6-кратному снижению восприимчивости к ремдесивиру. При введении аналогичных замен (F480L и V557L) в образец вируса SARS-CoV было продемонстрировано 6-кратное снижение восприимчивости к ремдесивиру в культивируемых клетках, а патогенность вируса SARS-CoV на мышиной модели была ослаблена. Клинические данные о развитии резистентности вируса SARS-CoV-2 к ремдесивиру отсутствуют [2].

Фармакокинетические свойства ремдесивира и его преобладающего циркулирующего метаболита — нуклеозидного аналога GS-441524 — изучались на здоровых добровольцах. Данные о фармакокинетике у пациентов с COVID-19 отсутствуют [2, 3, 4]; у взрослых с COVID-19 фармакокинетические параметры получены методом популяционного моделирования [1].

Всасывание. После внутривенного введения ремдесивира взрослым пиковая концентрация в плазме крови наблюдалась в конце инфузии независимо от дозы и после этого быстро снижалась с периодом полувыведения около 1 часа. Максимальные концентрации метаболита GS-441524 в плазме крови наблюдались через 1,5–2,0 часа после начала 30-минутной инфузии.

Распределение. Ремдесивир примерно на 93 % связывается с белками плазмы человека (данные ex vivo) со свободной фракцией от 6,4 до 7,4 %. Связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне от 1 до 10 мкмоль/л, признаки насыщения связывания ремдесивира отсутствуют. После однократного введения 150 мг [14C]-меченного ремдесивира здоровым добровольцам отношение [14C]-радиоактивности в крови к плазме составляло около 0,68 через 15 минут после начала инфузии, увеличивалось с течением времени, достигая отношения 1,0 через 5 часов, что указывает на дифференциальное распределение ремдесивира и его метаболитов в плазме или клеточных компонентах крови.

Биотрансформация. Ремдесивир экстенсивно метаболизируется до фармакологически активного аналога нуклеозидтрифосфата GS-443902 (образуется внутриклеточно). Путь метаболической активации включает гидролиз эстеразами, который приводит к образованию промежуточного метаболита GS-704277. В печени карбоксилэстераза-1 и катепсин А являются эстеразами, ответственными за 80 % и 10 % метаболизма ремдесивира соответственно [1]. Расщепление фосфорамидата с последующим фосфорилированием ведёт к образованию активного трифосфата GS-443902. Дефосфорилирование всех фосфорилированных метаболитов может привести к образованию нуклеозидного метаболита GS-441524, который может повторно неэффективно фосфорилироваться. Децианирование ремдесивира и/или его метаболитов с последующим преобразованием под действием роданезы приводит к образованию тиоцианат-аниона; уровни тиоцианата, обнаруженные после введения 100 мг и 200 мг ремдесивира, оказались значимо ниже эндогенных уровней в плазме человека [1]. Исследование баланса масс у человека также указывает на наличие в плазме неидентифицированного основного метаболита (М27) [2].

Элиминация. После однократного внутривенного введения 150 мг 14C-меченного ремдесивира средний общий показатель выведения дозы составил 92 %, при этом выведение через почки и кишечник составило около 74 % и 18 % соответственно. Основная часть дозы ремдесивира, выводимая с мочой, состояла из метаболита GS-441524 (49 %), 10 % составлял ремдесивир в неизменённом виде. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путём выведения метаболита GS-441524. Медиана конечного периода полувыведения ремдесивира и метаболита GS-441524 составляла приблизительно 1 и 27 часов соответственно.

Особые группы. Пол и раса не влияли на фармакокинетику ремдесивира и его метаболитов (GS-441524 и GS-704277); у госпитализированных пациентов с COVID-19 в возрасте ≥ 60 лет фармакокинетические параметры воздействия метаболита GS-441524 были умеренно повышенными, однако коррекция дозы не требуется [1]. Связь фармакокинетических параметров с полом, расой и возрастом не оценивалась [2, 3, 4].

Фармакокинетические параметры воздействия ремдесивира не зависели от функции почек или времени введения ремдесивира относительно процедуры диализа; уровни воздействия GS-704277, GS-441524 и бетадекса сульфобутилата натрия были в 2,8, 7,9 и 20 раз выше у лиц с почечной недостаточностью, чем у лиц с нормальной функцией почек, что не считается клинически значимым на основании ограниченного объёма имеющихся данных по безопасности [1]. Фармакокинетика ремдесивира и метаболита GS-441524 при почечной недостаточности не оценивалась; ремдесивир не выводится с мочой в неизменённом виде в сколько-нибудь значимой степени, но его основной метаболит GS-441524 выводится почками, поэтому теоретически при нарушении функции почек уровни метаболитов в плазме могут повышаться [2, 3, 4].

Уровни воздействия ремдесивира и его метаболитов при лёгкой и средней степени печёночной недостаточности были сопоставимы с показателями участников с нормальной функцией печени и до 2,4 раза выше при тяжёлой печёночной недостаточности; это увеличение не считалось клинически значимым [1]. Фармакокинетика ремдесивира и метаболита GS-441524 при печёночной недостаточности не оценивалась, роль печени в метаболизме ремдесивира неизвестна [2, 3, 4].

У беременных женщин средние уровни экспозиции (AUCtau, Cmax и Ctau) ремдесивира и его метаболитов были сопоставимы с показателями у небеременных женщин с детородным потенциалом [1].

По данным популяционного фармакокинетического моделирования у 50 детей в возрасте от ≥ 28 дней до < 18 лет с массой тела ≥ 3 кг среднее геометрическое воздействие (AUCtau, Cmax и Ctau) в отношении введённых доз было выше на 1–40 % для ремдесивира, на 4–26 % для GS-441524 и на 13–95 % для GS-704277 по сравнению с соответствующими показателями у взрослых госпитализированных пациентов с COVID-19; увеличение не считалось клинически значимым [1]. По данным аналогичного моделирования экспозиция ремдесивира была выше на 44–147 %, GS-441524 — от −21 % до 25 %, GS-704277 — на 7–91 % по сравнению со взрослыми; увеличение не считалось клинически значимым [3, 4].

• Лечение коронавирусной инфекции (COVID-19) с пневмонией, требующей дополнительной оксигенотерапии (низкопоточная или высокопоточная оксигенотерапия или другие методы неинвазивной вентиляции в начале лечения), у взрослых и подростков (в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела не менее 40 кг) (Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий [1, 3, 4])
• Лечение коронавирусной инфекции (COVID-19) с повышенным риском прогрессирования до тяжёлой степени, которым не требуется дополнительная оксигенотерапия, у взрослых и подростков (в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела не менее 40 кг) (Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий [1, 3, 4])
• Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) с пневмонией, требующей дополнительной оксигенотерапии (низкопоточная или высокопоточная оксигенотерапия или другие методы неинвазивной вентиляции в начале лечения), у взрослых (Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий [2])

• Гиперчувствительность к ремдесивиру [1, 2, 3, 4]
• Расчётная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) < 30 мл/мин/1,73 м² [2, 3, 4]
• Уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) ≥ 5 верхних границ нормы (ВГН) [2, 3, 4]
• Беременность [2, 3, 4]
• Период грудного вскармливания [2, 3, 4]

У оригинатора [1] единственным противопоказанием является гиперчувствительность; ограничения по рСКФ, уровню АЛТ, беременности и лактации введены держателями регистрационных удостоверений воспроизведённых препаратов [2, 3, 4].

• Пациенты пожилого возраста: ремдесивир следует применять с осторожностью под постоянным наблюдением за состоянием пациента, поскольку у пожилых пациентов может наблюдаться снижение физиологических функций, более высокая частота сопутствующих заболеваний или перенесённые ранее заболевания [2, 3, 4]
• Пациенты с тяжёлой почечной недостаточностью и терминальной стадией почечной недостаточности: данные по безопасности ограничены, требуется тщательное наблюдение на предмет возникновения нежелательных явлений во время лечения [1]
• Пациенты с нарушением функции печени: ремдесивир следует применять, только если потенциальная польза превышает потенциальный риск [2, 3, 4]
• Пациенты с иммунодефицитом: безопасность и эффективность не установлены, доступны только ограниченные данные [1, 3, 4]
• Пациенты, у которых есть риск развития тяжёлых реакций гиперчувствительности: применять препарат следует в случаях, когда есть возможность купирования тяжёлых реакций гиперчувствительности, в том числе анафилактических реакций [1, 4]

Беременность. Данные о применении ремдесивира у беременных женщин ограничены (менее 300 исходов беременности). Большинство случаев воздействия произошло во II или III триместре, или данные о триместре отсутствовали, и имеющиеся данные не указывают на наличие каких-либо рисков. Исследования на животных не указывают на прямые или косвенные явления репродуктивной токсичности при воздействии основного метаболита ремдесивира, сопоставимом с терапевтическим воздействием на человека. В связи с весьма ограниченным опытом применения ремдесивира его не следует применять в I триместре беременности, за исключением тех случаев, когда требуется его применение вследствие состояния здоровья женщины; применение во II и III триместре беременности возможно [1]. Данные о применении ремдесивира у беременных женщин отсутствуют или ограниченны, исследований на животных в отношении репродуктивной токсичности недостаточно; ремдесивир противопоказан во время беременности [2, 3, 4].

Лактация. Ремдесивир и его основной метаболит выделяются с грудным молоком в незначительных количествах после внутривенного введения. Клинического воздействия на младенца не ожидается из-за незначительной передачи препарата через грудное молоко и низкой биодоступности при приёме внутрь. Поскольку клинический опыт ограничен, решение о грудном вскармливании во время лечения следует принимать после тщательной индивидуальной оценки соотношения пользы и риска [1]. Ремдесивир противопоказан в период грудного вскармливания; неизвестно, выделяется ли ремдесивир с грудным молоком, каково его влияние на ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, или влияние на выработку молока. В исследованиях на животных метаболит GS-441524 (аналог нуклеозида) был обнаружен в крови детёнышей кормящих крыс, получавших ремдесивир, следовательно, можно предположить экскрецию ремдесивира и/или его метаболитов с молоком кормящих животных. В связи с возможностью передачи вируса SARS-CoV-2 младенцу с отрицательным результатом теста и развития нежелательных реакций у грудных детей необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/отказе от терапии ремдесивиром, учитывая соотношение пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы терапии для матери [2, 3, 4].

Данные о влиянии ремдесивира на репродуктивную функцию у человека отсутствуют. У самцов крыс лечение ремдесивиром не влияло на спаривание или фертильность. Однако у крыс-самок наблюдалось нарушение фертильности. Значимость этих данных для человека неизвестна [1, 2, 3, 4].

Женщинам с детородным потенциалом следует рассмотреть возможность использования эффективных методов контрацепции во время лечения [1]; женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения [2, 3, 4].

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 100 мг (взрослые): в первый день лечения — 200 мг ремдесивира (2 флакона) однократно внутривенно (нагрузочная доза), со второго дня — по 100 мг (1 флакон) один раз в сутки внутривенно [1, 2, 3, 4].

Продолжительность лечения [1, 4]: у пациентов с пневмонией, требующей дополнительной оксигенотерапии, — ежедневно не менее 5 дней и не более 10 дней; у пациентов, которым не требуется дополнительная оксигенотерапия и которые имеют повышенный риск прогрессирования COVID-19 до тяжёлой степени, — ежедневно в течение 3 дней, начиная как можно раньше после постановки диагноза COVID-19 и в течение 7 дней после появления симптомов.

Продолжительность лечения [2, 3]: общая продолжительность лечения должна составлять не более 10 дней. Оптимальная продолжительность лечения не установлена; в качестве рекомендации для пациентов, которые находятся на экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО) или инвазивной искусственной вентиляции лёгких (ИВЛ), продолжительность лечения составляет 10 дней, а для пациентов, которые не находятся на ЭКМО или ИВЛ, — 5 дней. Если улучшения состояния не наблюдается, лечение может быть продлено ещё на 5 дней (до 10 дней).

Подростки (в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела не менее 40 кг): режим дозирования и продолжительность лечения не отличаются от таковых у взрослых — 200 мг в первый день, далее по 100 мг один раз в сутки [1, 3, 4]. Всем детям в возрасте 12 лет и старше и массой тела не менее 40 кг необходимо определить рСКФ до начала и во время терапии ремдесивиром в соответствии с клиническими показаниями [3].

Дети: безопасность и эффективность ремдесивира у детей в возрасте от 0 до 12 лет не установлены [1]; у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены, данные отсутствуют [2]; у детей младше 12 лет или с массой тела менее 40 кг не установлены, данные отсутствуют [3, 4].

Пациенты пожилого возраста: у пациентов старше 65 лет коррекция дозы ремдесивира не требуется [1, 2, 3, 4].

Пациенты с почечной недостаточностью: у пациентов с почечной недостаточностью, в том числе находящихся на диализе, коррекция дозы ремдесивира не требуется; данные по безопасности у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью и терминальной стадией почечной недостаточности ограничены и основаны на результатах лечения в течение 5 дней; время введения ремдесивира не зависит от диализа [1]. Оценка фармакокинетики ремдесивира у пациентов с почечной недостаточностью не проводилась; пациенты с рСКФ ≥ 30 мл/мин/1,73 м² применяли ремдесивир без коррекции дозы, при рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м² препарат противопоказан [2, 3, 4].

Пациенты с печёночной недостаточностью: у пациентов с лёгкой, средней и тяжёлой степенью печёночной недостаточности (класс A, B, C по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы ремдесивира не требуется; данные по безопасности при тяжёлой печёночной недостаточности ограничены и основаны на результатах однократного введения дозы 100 мг [1]. Оценка фармакокинетики ремдесивира у пациентов с печёночной недостаточностью не проводилась; неизвестно, требуется ли коррекция дозы таким пациентам [2, 3, 4].

Способ применения: для внутривенного инфузионного введения после восстановления и дополнительного разведения. Запрещено вводить препарат внутримышечно. Лиофилизат после растворения в 19 мл стерильной воды для инъекций разбавляют в 0,9 % растворе натрия хлорида и вводят в виде внутривенной инфузии в течение 30–120 минут; после проведения инфузии инфузионный мешок промывают 0,9 % раствором натрия хлорида, который также вводят пациенту, чтобы убедиться, что необходимая доза препарата введена полностью [3, 4].

Скорость введения: при объёме инфузионного мешка 250 мл — 8,33 мл/мин (время введения 30 мин), 4,17 мл/мин (60 мин), 2,08 мл/мин (120 мин); при объёме инфузионного мешка 100 мл — 3,33 мл/мин (30 мин), 1,67 мл/мин (60 мин), 0,83 мл/мин (120 мин) [1, 2, 3, 4].

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — Редко [1, 2, 3, 4]

Анафилактическая реакция — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4]

Анафилактический шок — Частота неизвестна [1, 3, 4]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто [1, 2, 3, 4]

Нарушения со стороны сердца

Синусовая брадикардия — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4]

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Часто [1, 2, 3, 4]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности трансаминаз — Очень часто [1, 2, 3, 4]

Печёночная недостаточность — Частота неизвестна [2, 3, 4]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Часто [1, 2, 3, 4]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Инфузионные реакции (гипотензия, тошнота, рвота, потливость, тремор) — Редко [1, 2, 3, 4]

Лабораторные и инструментальные данные

Удлинение протромбинового времени — Очень часто [1, 2, 3, 4]

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. В клинико-фармакологическом исследовании 60 здоровых добровольцев получали ремдесивир однократно в течение 30 минут в дозе 600 мг, что соответствует трёхкратной терапевтической нагрузочной дозе 200 мг. У 33 (55 %) добровольцев отмечалась тошнота и/или рвота (степень 1–2). У одного добровольца (2 %) наблюдалось повышение уровней АСТ и АЛТ (степень 4) без повышения уровня билирубина [1]. Случаи острой передозировки ремдесивиром у человека не зарегистрированы [2, 3, 4].

Лечение. В случае передозировки ремдесивиром лечение должно включать общие поддерживающие меры, в том числе контроль жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Специфический антидот ремдесивира отсутствует [1, 2, 3, 4].

Хлорохин и гидроксихлорохин

Одновременное применение ремдесивира с хлорохина фосфатом или гидроксихлорохина сульфатом не рекомендуется из-за антагонизма, наблюдаемого in vitro. Существует риск снижения противовирусной активности при совместном применении ремдесивира с хлорохином или гидроксихлорохином [1, 2, 3, 4].

Ингибиторы транспортеров OATP1B1 и OATP1B3

По данным исследований in vitro ремдесивир является субстратом для эстераз в плазме и тканях и для изофермента CYP3A4, а также транспортного полипептида органических анионов OATP1B1 и транспортеров P-гликопротеина; GS-704277 (метаболит ремдесивира) является субстратом для OATP1B1 и OATP1B3. При совместном применении с циклоспорином (400 мг однократно) экспозиция ремдесивира возрастала (Cmax ↑ 49 %, AUCinf ↑ 89 %), GS-704277 — Cmax ↑ 151 % [1] (в источниках [3, 4] приведено значение ↑ 15 %), AUCinf ↑ 197 %, GS-441524 — Cmax ↑ 17 % при неизменённой AUCinf. Коррекция дозы ремдесивира при одновременном применении с ингибиторами OATP1B1 и OATP1B3 не требуется [1, 3, 4].

Сильные индукторы CYP3A4 и/или P-гликопротеина

При совместном применении с карбамазепином (300 мг два раза в сутки) экспозиция ремдесивира снижалась незначительно (Cmax ↓ 13 %, AUCinf ↓ 8 %), AUCinf GS-441524 снижалась на 17 %. Коррекция дозы ремдесивира при одновременном применении с сильными индукторами CYP3A4 и/или P-гликопротеина не требуется; не ожидается никаких взаимодействий при одновременном применении ремдесивира с сильными индукторами или ингибиторами CYP3A4 [1, 3, 4]. Потенциал взаимодействия ремдесивира с ингибиторами/индукторами гидролитического пути (эстеразы) или CYP2C8, CYP2D6 и CYP3A4 не изучен; риск клинически значимого взаимодействия неизвестен. Сильные ингибиторы могут привести к увеличению воздействия ремдесивира. Использование сильных индукторов цитохрома (например, рифампицина) может снижать концентрацию ремдесивира в плазме и поэтому не рекомендуется [2].

Субстраты CYP3A4

Ремдесивир не является клинически значимым ингибитором CYP3A4. При совместном применении с мидазоламом (2,5 мг однократно) Cmax мидазолама повышалась на 29 %, AUCinf — на 20 % (однократная доза ремдесивира 200 мг) и на 45 % и 30 % соответственно при многократном введении ремдесивира; при совместном применении ремдесивира с субстратом CYP3A коррекция дозы не требуется [1]. В условиях in vitro ремдесивир является ингибитором изофермента CYP3A4: пока не будут получены соответствующие клинические данные, совместный приём ремдесивира с чувствительными субстратами этих ферментов и/или транспортеров следует рассматривать с осторожностью [3, 4]. Ремдесивир может временно повысить плазменные концентрации лекарственных средств, которые являются субстратами CYP3A4 или OATP1B1/1B3; можно предположить, что такие лекарственные препараты следует вводить как минимум через 2 часа после ремдесивира [2].

Субстраты CYP1A2 с узким терапевтическим индексом

Ремдесивир индуцировал изофермент CYP1A2 и, возможно, CYP3A4 in vitro. Совместное применение ремдесивира с препаратами, которые являются субстратами изоферментов CYP1A2 или CYP3A4, с узким терапевтическим индексом может привести к потере их эффективности [2, 3, 4]. Ремдесивир не является клинически значимым индуктором CYP3A4; клинически значимых лекарственных взаимодействий ремдесивира с препаратами, которые являются субстратами изофермента CYP1A2, не предполагается [1].

Субстраты транспортеров OATP1B1 и OATP1B3

При совместном применении ремдесивира (однократная доза 200 мг) с питавастатином (2 мг однократно) Cmax питавастатина повышалась на 5 %, AUCinf — на 17 %; при совместном применении ремдесивира с субстратом OATP1B1/OATP1B3 коррекция дозы не требуется [1]. В условиях in vitro ремдесивир является ингибитором OATP1B1 и OATP1B3, а также UGT1A1, MATE1, OAT3 и OCT1; клинически значимых лекарственных взаимодействий с субстратами этих ферментов или транспортеров не предполагается [1], однако до получения соответствующих клинических данных совместный приём с чувствительными субстратами этих ферментов и/или транспортеров следует рассматривать с осторожностью [3, 4].

Дексаметазон

Дексаметазон является умеренным индуктором CYP3A4 и P-гликопротеина; индуцирующее действие является дозозависимым и проявляется после многократного приёма. Клинически значимого влияния дексаметазона на ремдесивир не ожидается, так как ремдесивир имеет умеренно высокий коэффициент экстракции печенью и используется для лечения COVID-19 в течение короткого периода времени. Дексаметазон является субстратом CYP3A4, и, хотя ремдесивир ингибирует CYP3A4, из-за быстрого клиренса после внутривенного введения ремдесивир вряд ли способен оказать значительный эффект на концентрации дексаметазона [2, 3, 4]. На основании данных клинических исследований лекарственных взаимодействий клинически значимого взаимодействия ремдесивира с субстратами CYP3A4 (включая дексаметазон) не предполагается [1].

Исследования по оценке взаимодействия с ремдесивиром не проводились; общий потенциал взаимодействия в настоящее время неизвестен, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в течение всего периода применения ремдесивира [2].

Наблюдение за пациентами. Пациенты, получающие ремдесивир, должны находиться под наблюдением [1, 4]. Применение препарата возможно только в условиях стационарной медицинской помощи [2, 3, 4]. До начала применения препарата необходимо предоставить письменную информацию пациенту об эффективности препарата и рисках, связанных с его применением (в том числе о риске влияния на эмбрион и плод), и получить письменное согласие на применение препарата [2, 3, 4].

Гиперчувствительность, включая инфузионные и анафилактические реакции. Реакции гиперчувствительности, включая инфузионные и анафилактические реакции, наблюдались во время и после введения ремдесивира. Признаки и симптомы могут включать гипотензию, гипертензию, тахикардию, брадикардию, гипоксию, лихорадку, одышку, хрипы, ангионевротический отёк, сыпь, тошноту, рвоту, потливость и дрожь. Можно предположить, что более медленная инфузия с максимальным временем введения до 120 минут способна предотвратить развитие вышеуказанных признаков и симптомов. Необходимо отслеживать состояние пациентов на предмет развития реакций гиперчувствительности во время и после окончания введения ремдесивира. Если появляются признаки и симптомы клинически значимой реакции гиперчувствительности, следует немедленно прекратить применение ремдесивира и начать соответствующее лечение [1, 2, 3, 4]. Применять препарат следует в случаях, когда есть возможность купирования тяжёлых реакций гиперчувствительности, в том числе анафилактических реакций [1, 4].

Мониторинг лабораторных показателей. Ввиду ограниченного опыта клинического применения ремдесивира и возможности развития нежелательных реакций, о которых ранее не сообщалось, следует тщательно контролировать состояние пациентов с помощью клинического наблюдения и мониторинга лабораторных показателей (количество лейкоцитов, лейкоцитарная формула, уровень гемоглобина, гематокрит, количество тромбоцитов, концентрация креатинина, глюкоза крови, общий билирубин, АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза, протромбиновое время и т. д.). Данные лабораторных анализов необходимо оценивать на ежедневной основе. При обнаружении любых нежелательных реакций на фоне лечения введение препарата должно быть продолжено только в том случае, если установленная терапевтическая польза превышает риски [2, 3, 4].

Функция почек. У всех пациентов рСКФ должна определяться до начала применения ремдесивира и во время его применения в соответствии с клинической целесообразностью [1, 3, 4]. Учитывая возможное развитие острой почечной недостаточности, необходимо ежедневно до и во время введения препарата оценивать функцию почек, а также тщательно контролировать состояние пациента [2, 3, 4]. Данные по безопасности, полученные у пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени и терминальной стадией почечной недостаточности, были сопоставимы с известным профилем безопасности ремдесивира, однако ограниченны; принимая во внимание значимо более высокое воздействие метаболита GS-441524, такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением [1]. В ходе доклинических исследований было обнаружено, что ремдесивир оказывает влияние на почечные канальцы [2, 3, 4].

Функция печени и повышение уровня трансаминаз. Повышение активности трансаминаз наблюдалось в клинических исследованиях ремдесивира, в том числе у здоровых добровольцев и пациентов с COVID-19. Перед началом применения ремдесивира следует оценивать функцию печени у всех пациентов и контролировать её во время лечения. Ремдесивир следует отменить пациентам, у которых во время лечения уровень АЛТ поднимается ≥ 5 ВГН (введение препарата может быть возобновлено, когда АЛТ станет < 5 ВГН) или при повышении АЛТ, которое сопровождается признаками или симптомами воспаления печени либо увеличением конъюгированного билирубина, повышением активности щелочной фосфатазы или повышением МНО. Если у пациента наблюдаются симптомы печёночной недостаточности или отклонения лабораторных показателей (изменение МНО, содержания конъюгированного билирубина или щелочной фосфатазы) совместно с повышением АЛТ, лечение ремдесивиром должно быть прекращено [2, 3, 4].

Инфузионные реакции. Учитывая возможное развитие инфузионных реакций (гипотензия, тошнота, рвота, потливость, тремор), необходимо тщательно контролировать состояние пациента и немедленно прекратить применение препарата и принять необходимые меры, если наблюдаются какие-либо отклонения [2, 3, 4].

Риск снижения противовирусной активности при одновременном назначении с хлорохином или гидроксихлорохином. Совместное применение ремдесивира с хлорохина фосфатом или гидроксихлорохина сульфатом не рекомендуется на основании данных in vitro, демонстрирующих антагонистическое действие хлорохина на внутриклеточную метаболическую активацию и противовирусную активность ремдесивира [1, 2, 3, 4].

Пациенты с иммунодефицитом. В настоящее время нет ясности, достаточно ли 3 дней лечения для пациентов с иммунодефицитом с продолжительным выделением вируса. Существует потенциальный риск развития резистентности. Доступны только ограниченные данные [1, 3, 4].

Тяжесть заболевания. В соответствии с большинством случаев применения препарата в клинических исследованиях на сегодняшний день ремдесивир в целом следует использовать для лечения инфекции COVID-19 тяжёлой степени у пациентов, у которых насыщение крови кислородом составляет < 94 % [2] (≤ 94 % [3, 4]) при дыхании комнатным воздухом и требуется дополнительная подача кислорода.

Предполагается, что ремдесивир не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами [1]. Информация о влиянии на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами отсутствует [2, 3, 4].