Регорафениб (Regorafenib)

Механизм действия. Регорафениб является ингибитором многочисленных протеинкиназ, включая киназы, участвующие в ангиогенезе опухоли (VEGFR1, -2, -3, TIE2), онкогенезе (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFv600E), метастазировании (VEGFR3, PDGFR, FGFR), а также в противоопухолевом иммунном ответе (CSF1R). В частности, регорафениб ингибирует мутантную киназу KIT, ключевой онкогенный фактор в развитии стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта. Благодаря этому регорафениб блокирует пролиферацию опухолевых клеток.

В доклинических исследованиях было показано, что регорафениб оказывает выраженное противоопухолевое действие на широком спектре опухолевых моделей, включая колоректальный рак, гастроинтестинальные стромальные опухоли и печеночно-клеточный рак. Эффект препарата возможно связан с его антиангиогенным и антипролиферативным воздействием. Кроме того, регорафениб снижает уровень макрофагов, ассоциированных с опухолью, и показывает антиметастатическое действие in vivo. Основные метаболиты препарата в организме человека (М-2 и М-5) по своей эффективности на моделях in vitro и in vivo сопоставимы с регорафенибом.

Всасывание. После приема таблеток регорафениба его средняя относительная биодоступность по сравнению с раствором для приема внутрь составляет 69–83 %. Среднее значение максимальной концентрации регорафениба в плазме крови (Cmax) составляет около 2,5 мг/л приблизительно через 3–4 часа после однократной пероральной дозы регорафениба 160 мг. Наибольшая концентрация регорафениба и его активных метаболитов М-2 и М-5 достигается после приема завтрака с низким содержанием жиров. По сравнению с приемом натощак экспозиция регорафениба увеличивается на 48 % при приеме после завтрака с высоким содержанием жиров и на 36 % при приеме после завтрака с низким содержанием жиров.

Распределение. Кривая зависимости «концентрация – время» демонстрирует несколько пиков как для регорафениба, так и для его основных циркулирующих метаболитов, в течение 24 часов после приема дозы, что связано с печеночно-кишечной рециркуляцией препарата. Связь регорафениба с белками плазмы крови in vitro высокая и составляет 99,5 %. Связывание М-2 и М-5 с белками выше (99,8 % и 99,95 % соответственно). Метаболиты М-2 и М-5 являются слабыми субстратами P-гликопротеина; метаболит М-5 является слабым субстратом BCRP.

Биотрансформация. Метаболизм регорафениба осуществляется главным образом в печени путем окисления, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путем глюкуронирования, опосредованного УДФ-ГТ1A9. В плазме выявляются два основных (М-2 — N-оксид, и М-5 — N-оксид и N-дезметил) и шесть второстепенных метаболитов. Основные циркулирующие метаболиты обладают фармакологической активностью и в равновесном состоянии имеют концентрации, сходные с концентрацией регорафениба. Метаболиты могут быть восстановлены и гидролизированы микрофлорой желудочно-кишечного тракта (печеночно-кишечная рециркуляция).

Элиминация. Период полувыведения регорафениба и его метаболита М-2 из плазмы составляет от 20 до 30 часов после приема внутрь. Средний период полувыведения метаболита М-5 составляет около 60 часов (40–100 часов). Приблизительно 90 % дозы препарата выводится в течение 12 дней после его приема, при этом 71 % выводится через кишечник (47 % в виде исходного соединения и 24 % в виде метаболитов) и около 19 % – почками в виде глюкуронидов.

Особые группы пациентов. У пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) и средней (класс В) степенью печеночной недостаточности экспозиция регорафениба и его метаболитов М-2 и М-5 была такой же, как у пациентов с нормальной печеночной функцией. У пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С) фармакокинетика регорафениба не изучена. У пациентов с легкой, средней или тяжелой степенью почечной недостаточности экспозиция регорафениба и его метаболитов в равновесном состоянии являлась такой же, как у пациентов с нормальной функцией почек.

• Метастатический колоректальный рак у пациентов, которым уже проводилась или не показана химиотерапия фторпиримидиновыми препаратами, терапия, направленная против сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), и терапия, направленная против рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 40 мг)
• Неоперабельные или метастатические гастроинтестинальные стромальные опухоли у пациентов при прогрессировании на терапии иматинибом и сунитинибом или при непереносимости данного вида лечения (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 40 мг)
• Печеночно-клеточный рак у пациентов, которым уже проводилась терапия сорафенибом (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 40 мг)

• Гиперчувствительность к регорафенибу.

• Пациенты с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести.
• Пациенты с факторами риска кровотечения, а также при совместном назначении с антикоагулянтами или другими препаратами, повышающими риск кровотечения.
• Пациенты с ишемической болезнью сердца.
• Пациенты с артериальной гипертензией или расслоением стенок артерий в анамнезе.
• Пациенты с синдромом Жильбера.

Беременность. Данные о применении регорафениба у беременных женщин отсутствуют. Учитывая механизм действия регорафениба, возможно негативное влияние препарата на плод. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность регорафениба. Препарат не следует принимать во время беременности, за исключением случаев, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать об опасности препарата для плода. Во время лечения и в течение 8 недель после терапии женщины и мужчины репродуктивного возраста должны применять надежные методы контрацепции.

Лактация. Не установлено, выделяются ли регорафениб и его метаболиты с женским молоком. Исследования на животных показали, что регорафениб и его метаболиты выделяются с грудным молоком. Поскольку нельзя исключить возможность негативного влияния регорафениба на рост и развитие детей раннего возраста, следует прекратить грудное вскармливание в период лечения препаратом.

Не проводилось специальных исследований применения регорафениба для оценки его влияния на фертильность человека. В исследованиях на животных наблюдалось снижение мужской и женской фертильности.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 40 мг (взрослые): Рекомендуемая суточная доза составляет 160 мг (4 таблетки по 40 мг) один раз в сутки в течение 3 недель. В последующую неделю (4-я неделя от начала лечения) следует перерыв в приеме препарата. Период продолжительностью 4 недели от начала приема является одним курсом лечения. Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность препарата или до появления его неприемлемого токсического действия.

Коррекция дозы на каждом этапе снижения составляет 40 мг (1 таблетка). Наименьшая рекомендуемая доза составляет 80 мг в сутки, максимальная суточная доза — 160 мг. Индивидуальная переносимость и безопасность лечения может потребовать временного прекращения терапии и/или уменьшения дозы (в том числе при ладонно-подошвенной эритродизестезии и ухудшении биохимических показателей функции печени).

Пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести, нарушением функции почек, пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется. Не рекомендуется лечение пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) и пациентов с терминальной степенью почечной недостаточности. Безопасность и эффективность у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Способ применения: для приема внутрь. Таблетки принимают каждый день (один раз в сутки) в одно и то же время после приема пищи, содержащей низкое (< 30 %) количество жира. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой.

Инфекции и инвазии

Инфекции — Очень часто

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Кератоакантома / плоскоклеточный рак кожи — Редко

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения — Очень часто

Анемия — Очень часто

Лейкопения — Часто

Тромботическая микроангиопатия — Редко

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности — Нечасто

Эндокринные нарушения

Гипотиреоз — Часто

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита и потребления пищи — Очень часто

Гипокалиемия — Часто

Гипофосфатемия — Часто

Гипокальциемия — Часто

Гипонатриемия — Часто

Гипомагниемия — Часто

Гиперурикемия — Часто

Дегидратация — Часто

Психические нарушения и нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Тремор — Часто

Периферическая нейропатия — Часто

Синдром задней обратимой энцефалопатии — Редко

Нарушения со стороны сердца

Инфаркт миокарда — Нечасто

Ишемия миокарда — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Кровотечения — Очень часто

Повышение артериального давления — Очень часто

Гипертонический криз — Нечасто

Аневризмы — Частота неизвестна

Расслоения стенок артерий — Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Дисфония — Очень часто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея — Очень часто

Стоматит — Очень часто

Рвота — Очень часто

Тошнота — Очень часто

Запор — Очень часто

Нарушение вкуса — Часто

Сухость слизистой оболочки полости рта — Часто

Гастроэзофагеальный рефлюкс — Часто

Гастроэнтерит — Часто

Прободение желудочно-кишечного тракта — Нечасто

Свищ желудочно-кишечного тракта — Нечасто

Панкреатит — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гипербилирубинемия — Очень часто

Повышение активности трансаминаз — Очень часто

Тяжелое нарушение функции печени (включая печеночную недостаточность) — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Ладонно-подошвенная кожная реакция — Очень часто

Алопеция — Часто

Сухость кожи — Часто

Эксфолиативный дерматит — Часто

Поражение ногтей — Нечасто

Мультиформная эритема — Нечасто

Синдром Стивенса-Джонсона — Редко

Токсический эпидермальный некролиз — Редко

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Мышечные спазмы — Часто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Протеинурия — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Астения / общая слабость — Очень часто

Боль различной локализации — Очень часто

Повышение температуры тела — Очень часто

Воспаление слизистых оболочек — Очень часто

Снижение массы тела — Очень часто

Лабораторные и инструментальные данные

Увеличение активности амилазы и липазы — Часто

Отклонение от нормального значения международного нормализованного отношения (МНО) — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. В клинических исследованиях максимальная суточная доза регорафениба составляла 220 мг. Наиболее частыми нежелательными реакциями при данной дозе препарата были нежелательные реакции со стороны кожи, дисфония, диарея, воспаление слизистых оболочек, сухость слизистой оболочки полости рта, снижение аппетита, повышение артериального давления, общая слабость.

Лечение. Специфический антидот неизвестен. В случае передозировки прием препарата следует немедленно прекратить и применять стандартную симптоматическую терапию. Пациент должен находиться под наблюдением врача до стабилизации состояния.

Мощные ингибиторы CYP3A4

Не рекомендуется применять регорафениб совместно с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кларитромицин, грейпфрутовый сок, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, телитромицин и вориконазол). Применение кетоконазола приводило к увеличению среднего воздействия (AUC) регорафениба приблизительно на 33 % и снижению воздействия его активных метаболитов М-2 и М-5 приблизительно на 90 %.

Мощные индукторы CYP3A4

Не рекомендуется применять регорафениб совместно с сильными индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и препараты, содержащие зверобой продырявленный). Применение рифампицина приводило к снижению среднего воздействия (AUC) регорафениба приблизительно на 50 % и увеличению воздействия активного метаболита М-5 в 3–4 раза.

Ингибиторы UGT1A9/1A1

Следует избегать одновременного приема сильного ингибитора УДФ-ГТ1А9 (например, мефенамовая кислота, дифлунисал и нифлумовая кислота) и регорафениба, так как их влияние на воздействие в равновесном состоянии регорафениба и его метаболитов не было изучено.

Субстраты UGT1A1 и UGT1A9

Регорафениб и его активный метаболит М-2 подавляют глюкуронизацию под действием УДФ-ГТ1А1 и УДФ-ГТ1А9. Применение регорафениба перед назначением иринотекана приводило к увеличению среднего воздействия (AUC) SN-38 (субстрата УДФ-ГТ1А1 и активного метаболита иринотекана) приблизительно на 44 %. Комбинированное применение регорафениба может увеличивать системную экспозицию субстратов УДФ-ГТ1А1 и УДФ-ГТ1А9.

Субстраты BCRP

Применение регорафениба перед однократным приемом розувастатина (субстрата BCRP) приводило к увеличению среднего воздействия (AUC) розувастатина в 3,8 раза. Комбинированное применение с регорафенибом может повышать концентрацию в плазме других субстратов BCRP (например, метотрексат, флувастатин, аторвастатин). Рекомендуется контролировать состояние пациентов с целью выявления признаков и симптомов увеличения экспозиции к субстратам BCRP.

Антикоагулянты

При наличии факторов риска кровотечения, а также при совместном назначении с антикоагулянтами (например, варфарин, фенпрокумон) или другими препаратами, повышающими риск кровотечения, следует контролировать показатели коагулограммы и общего анализа крови.

Антибиотики

Комбинированное применение регорафениба с неомицином не оказывает влияние на экспозицию регорафениба, но может нарушить его печеночно-кишечную циркуляцию и уменьшить экспозицию активных метаболитов М-2 и М-5 приблизительно на 80 %, что может являться причиной снижения эффективности регорафениба.

Комплексообразующие соединения солей желчных кислот

Комплексообразующие соединения солей желчных кислот, такие как холестирамин и холестагель, могут взаимодействовать с регорафенибом, образуя нерастворимые комплексы, которые оказывают влияние на абсорбцию (или реабсорбцию), что потенциально может привести к снижению экспозиции и эффективности регорафениба.

Действие на печень. У пациентов, получавших регорафениб, часто регистрировались отклонения биохимических показателей функции печени (АЛТ, АСТ и билирубин); у небольшой части пациентов отмечались тяжелые нарушения (3–4 степени тяжести), в том числе с летальным исходом. До начала лечения рекомендуется определить показатели функции печени (АСТ, АЛТ, билирубин). На протяжении первых двух месяцев терапии следует проводить контроль функции печени по меньшей мере каждые 2 недели, затем не реже 1 раза в месяц. Поскольку регорафениб является ингибитором УДФ-ГТ1A1, у пациентов с синдромом Жильбера возможно появление слабовыраженной непрямой гипербилирубинемии.

Инфекции. У пациентов, получавших регорафениб, зарегистрировано повышение частоты возникновения инфекций, в некоторых случаях с летальным исходом. В случаях ухудшения состояния на фоне прогрессирования инфекции следует рассмотреть вопрос о приостановке лечения.

Кровотечения. Зарегистрировано повышение частоты эпизодов кровотечений, в некоторых случаях с летальным исходом. Перед началом лечения у пациентов с циррозом печени следует проводить обследование и лечение варикозно расширенных вен пищевода. При появлении тяжелого кровотечения следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения.

Прободение и свищ желудочно-кишечного тракта. Зарегистрированы случаи прободения ЖКТ (включая летальный исход) и образования свища ЖКТ. В случае их развития терапию следует прекратить.

Ишемия и инфаркт миокарда. При приеме регорафениба отмечалось увеличение частоты случаев ишемии и инфаркта миокарда. У пациентов с ишемической болезнью сердца необходимо отслеживать клинические признаки и симптомы ишемии миокарда. При их возникновении следует прекратить терапию до нормализации состояния.

Синдром задней обратимой энцефалопатии. Зарегистрированы случаи развития синдрома задней обратимой энцефалопатии (судороги, головная боль, изменение сознания, нарушение зрения или корковая слепота, иногда в сочетании с артериальной гипертензией). В случае его развития следует прекратить лечение, проводить контроль артериального давления и поддерживающую терапию.

Повышение артериального давления. Зарегистрировано увеличение частоты повышения артериального давления. Перед началом и во время лечения следует регулярно контролировать артериальное давление. В случае развития гипертонического криза лечение следует отменить.

Аневризмы и расслоение стенок артерий. Применение ингибиторов сигнального пути VEGF может способствовать образованию аневризмы и/или расслоению стенок артерий.

Тромботическая микроангиопатия (ТМА). Зарегистрированы случаи развития ТМА, включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру. В случае ее развития терапию следует отменить.

Нарушения заживления ран. В случае проведения обширных хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии.

Кожная токсичность. Наиболее частыми реакциями были ладонно-подошвенная эритродизестезия и сыпь. С целью профилактики следует контролировать образование мозолей, использовать специальные вкладыши для обуви и перчатки. При необходимости временно прекращают лечение и/или снижают дозу.

Отклонения значений лабораторных показателей. Зарегистрировано повышение частоты электролитных нарушений (гипофосфатемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипокалиемия) и нарушений метаболизма. Рекомендуется контролировать биохимические и метаболические показатели.

Специальные исследования не проводились, однако при возникновении нежелательных явлений, которые могут влиять на указанные способности, рекомендуется избегать управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (до исчезновения данных симптомов).