Рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека [рчГ-КСФ] (Recombinant Human Granulocyte Colony Stimulatihg Factor Recombinant human granulocyte colony-stimulating factor [rchG-CSF])

Активным веществом препарата является рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека (рчГ-КСФ), полученный из штамма бактерии Escherichia coli, в геном которой методами генной инженерии был введен ген человеческого Г-КСФ. В отличие от природной молекулы Г-КСФ, которая подвергается О-гликозилированию в положении Тр-133, рчГ-КСФ не содержит углеводного остатка. По аминокислотной последовательности и конформационной структуре рчГ-КСФ идентичен природному и обладает одинаковой с ним биологической активностью в условиях in vitro и in vivo.

Г-КСФ является одним из главных факторов, контролирующих процессы гранулоцитопоэза в костном мозге. Г-КСФ избирательно действует на клетки- предшественники гранулоцитов, стимулирует их рост, дифференцировку, а также регулирует процессы созревания в костном мозге активных нейтрофилов и выход их в кровь.

Применение Г-КСФ уменьшает частоту, тяжесть и продолжительность нейтропении, возникшей как следствие химиотерапии цитостатиками или миелоаблативной терапии с последующей пересадкой костного мозга. После введения цитостатиков наблюдается снижение уровней нейтрофилов и лейкоцитов, глубина которого зависит от использованной схемы цитотоксической химиотерапии. Рост уровней нейтрофилов и лейкоцитов (восстановление кроветворения) происходит после прохождения максимального уровня снижения лейкоцитов и нейтрофилов (надир).

Применение Г-КСФ усиливает мобилизацию клеток-предшественников гемопоэза из костного мозга в периферическую кровь.

У больных, получавших цитостатическую химиотерапию, введение Г-КСФ приводило к достоверному росту уровня CD 34+ клеток по сравнению с группой, получавшей только химиотерапию.

Больные, получавшие Г-КСФ, реже нуждаются в госпитализации, требуют менее продолжительного лечения в стационаре, а также меньших доз антибиотиков по сравнению с больными, получавшими только химиотерапию.

Увеличение дозы рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека [рчГ-КСФ] приводит к пропорциональному росту концентрации Г-КСФ в плазме крови. Период полувыведения Г-КСФ из сыворотки крови при подкожном введении составляет 3,5 часа. Длительное применение Г-КСФ в течение периода до 28 дней не сопровождается признаками кумуляции и увеличением периода полувыведения.

Скорость клиренса составляет 0,5 - 0,65 мл /мин/ кг. Концентрация Г-КСФ сыворотки крови превышает уровень 10 нг/мл в течение 8-16 часов после подкожного введения терапевтических доз рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека [рчГ-КСФ]. Существует прямая зависимость между концентрацией Г-КСФ в плазме и ростом уровня нейтрофилов в периферической крови.

Предупреждение развития и лечение нейтропении, вызванной цитотоксической химиотерапией опухолей. Рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека [рчГ-КСФ] назначают после использования онкологическими больными цитотоксических препаратов, ингибирующих функциональную активность костного мозга, особенно при проведении высокодозной химиотерапии.

Мобилизация клеток-предшественников гемопоэза. Использование рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека [рчГ-КСФ] самостоятельно или после химиотерапии активирует клетки- предшественники гемопоэза в периферической крови, которые можно забирать у больного и вводить ему после использования цитостатиков, вместо пересадки костного мозга или в дополнение к ней. Введение клеток-предшественников гемопоэза ускоряет восстановление кроветворения, уменьшает потребность в переливании тромбоцитарной массы.

- Повышенная чувствительность к рчГ-КСФ, вспомогательным веществам, входящим в состав препарата

- тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костманна) с цитогенетическими нарушениями

- терминальная стадия заболевания

- хроническая почечная недостаточность

- лактация

Лечение нейтропении, вызываемой цитотоксической химиотерапией опухолей.

Препарат вводят один раз в сутки подкожно через 24-28 ч после окончания курса химиотерапии.

Дозировка препарата зависит от типа, доз и использованной схемы цитотоксической химиотерапии.

Доза препарата зависит также от степени снижения уровня нейтрофилов. Если уровень нейтрофилов ниже 1,0 х 10⁹ /л, то необходимая начальная доза препарата 5 мкг/кг/сутки. Использование препарата может быть прекращено, если на 7-й день применения уровень нейтрофилов достигнет 5,0 х 10⁹ /л, а число лейкоцитов 10,0 х 10⁹/ л. Если содержание нейтрофилов и лейкоцитов на 7-14 день применения препарата не достигает указанных значений, то необходимо сохранять дозу 5 мкг/кг/сутки до достижения уровня нейтрофилов 5,0 х 10⁹ /л. Уровень нейтрофилов и число лейкоцитов необходимо контролировать 2-3 раза в неделю на протяжении всего курса терапии рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека [рчГ-КСФ].

Если до начала лечения у больного уровень нейтрофилов выше 1,0 х 10⁹ /л, то необходимая доза составляет 2,5 мкг/кг/сутки. Применение рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека [рчГ-КСФ] может быть прекращено, если уровень нейтрофилов на 7-й или более поздний день применения достигнет 5,0 х 10⁹ /л, а число лейкоцитов 10,0 х 10⁹/ л. Если показатели нейтрофилов и лейкоцитов на 7-14 день применения препарата не достигают указанных значений, необходимо сохранять дозу 2,5 мкг/кг/сутки до достижения уровня нейтрофилов 5,0 х 10⁹ /л.

Если доза химиотерапии низкая и уровень ингибирования клеток костного мозга небольшой, может быть использована доза 1,25 мкг/кг/сутки для поддержания уровня нейтрофилов. Применение рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека [рчГ-КСФ] может быть прекращено, если уровень нейтрофилов на 7-й или более поздний день применения достигнет 5,0 х10⁹ /л, а число лейкоцитов 10,0 х 10⁹/ л. Если показатели нейтрофилов и лейкоцитов на 7-14 день применения препарата не достигают указанных значений, необходимо сохранять дозу 1,25 мкг/кг/сутки до достижения уровня нейтрофилов 5,0 х10⁹ /л.

При необходимости продолжительность курса терапии может составить до 14 дней, в зависимости от тяжести заболевания и выраженности нейтропении.

Профилактика нейтропении.

Рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека [рчГ-КСФ] назначают через 24-28 ч после окончания химиотерапии. В профилактических целях для поддержания безопасного уровня нейтрофилов рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека [рчГ-КСФ] вводят подкожно в дозе 1,25 мкг/кг/сутки в течение 7-14 дней. Уровень нейтрофилов и число лейкоцитов необходимо контролировать 2-3 раза в неделю на протяжении всего курса терапии рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека [рчГ-КСФ].

Применение рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека [рчГ-КСФ] может быть прекращено, если уровень нейтрофилов на 7-й или более поздний день применения достигнет 5,0 х 10⁹ /л, а число лейкоцитов 10,0 х 10⁹/ л

Мобилизация клеток-предшественников гемопоэза

Для активации клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека [рчГ-КСФ] вводят подкожно в дозе 5 мкг/кг/сутки в течение 7 дней. В случае проведения цитотоксической химиотерапии рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека [рчГ-КСФ] назначают через 24-28 ч после окончания химиотерапии. Процедуры лейкафереза следует проводить в случае увеличения числа лейкоцитов периферической крови до 5,0 х 10⁹ /л. Больным, которые не получали интенсивной химиотерапии, бывает достаточно одной процедуры лейкафереза. В других случаях рекомендуется проводить дополнительные лейкаферезы.

Повторное назначение рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека [рчГ-КСФ] по вышеуказанным схемам допускается при необходимости по результатам анализа гематологических показателей.

Указания по применению

При возникновении необходимости разведения рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека [рчГ-КСФ] рекомендовано использовать только 5% раствор декстрозы. Разведение рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека [рчГ-КСФ] 0,9% раствором хлорида натрия не допускается.

Наиболее часто побочные эффекты проявляются болями в костях и генерализованными болями в мышцах (10%), иногда более выраженными 3-4 степени (1-2%). Эти явления не продолжительны и успешно купируются приемом нестероидных противовоспалительных средств.

Иногда (менее 1%) развивается кожная сыпь, повышение температуры, насморк, озноб, слабость, гриппоподобный синдром. Эти проявления обычно слабо выражены и проходят без дополнительного вмешательства после окончания применения рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека [рчГ-КСФ].

Наблюдения по долговременной безопасности рчГ-КСФ нельзя считать законченными. Были зарегистрированы отдельные случаи увеличения селезенки. При использовании рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека [рчГ-КСФ] такие случаи не отмечены. Однако, при использовании аналогичных зарубежных препаратов, по данным статистического анализа, вероятность развития таких осложнений составляет 1/4000. Описаны редкие случаи возникновения симптомов, указывающих на реакции аллергических типов, при этом наблюдается снижение кровяного давления, учащенное сердцебиение, затрудненное дыхание, развитие отека лица, крапивницы, кожной сыпи. Подобные случаи не отмечены при использовании рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека [рчГ-КСФ]. По данным статистического анализа указанные побочные эффекты чаще всего могут развиваться при введении первой дозы в течение первых 30 мин после введения рчГ-КСФ. При этом рекомендуется ввести антигистаминные препараты, адренокортикостероиды, бронхиальные спазмолитические препараты или препараты, содержащие гормоны надпочечной железы, после чего указанные симптомы должны купироваться. При развитии подобных побочных эффектов применение рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека [рчГ-КСФ] следует прекратить.

Действие рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека [рчГ-КСФ] при передозировке не установлено. После отмены рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека [рчГ-КСФ] число циркулирующих нейтрофилов обычно сначала снижается и затем возвращается к норме.

Целесообразность и безопасность введения рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека [рчГ-КСФ] за сутки или в тот же день, что и цитотоксической химиотерапии, не установлены. Так как химиотерапевтические препараты активно воздействуют на клетки кроветворной системы, препарат рекомендуется назначать через 24 часа после окончания химиотерапии.

1. Рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека [рчГ-КСФ] назначают через 24-28 ч после окончания курса химиотерапии. Не рекомендуется использовать рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека [рчГ-КСФ] до проведения химиотерапии или во время нее.

2. Безопасность применения рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека [рчГ-КСФ] при беременности и кормлении грудью не установлены. В доклинических исследованиях на животных не было получено данных о тератогенности рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека [рчГ-КСФ], однако при назначении рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека [рчГ-КСФ] беременным следует соотносить ожидаемый результат с возможным риском для плода. Применять рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека [рчГ-КСФ] кормящим не рекомендуется.

3. Во время применения рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека [рчГ-КСФ] необходимо 2-3 раза в неделю контролировать основные параметры крови, особенно уровень нейтрофилов (см. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ).

4. Безопасность применения рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека [рчГ-КСФ] у больных с миелодиспластическим синдромом и хроническим миелолейкозом не установлена, поэтому при этих заболеваниях рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека [рчГ-КСФ] назначать не рекомендуется. Следует с осторожностью применять рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека [рчГ-КСФ] при остром миелолейкозе. Особое внимание необходимо обратить на дифференциальный диагноз между властным кризом хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.

5. Следует соблюдать осторожность при назначении пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы, так как рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека [рчГ-КСФ] содержит маннитол.

Применять только под контролем врача.

Влияние Г-КСФ на способность к вождению транспортных средств или работу с механизмами не установлено.