Равулизумаб (Ravulizumab)

Механизм действия

Равулизумаб представляет собой моноклональное антитело (мАТ) IgG2/4k, которое специфически связывается с белком С5 комплемента, подавляя таким образом его расщепление до С5а (провоспалительный анафилатоксин) и С5b (инициирующая субъединица мембраноатакующего комплекса комплемента (MAC или С5b-9)), и предотвращает образование С5b-9 и, как следствие, образование MAC. Равулизумаб сохраняет активацию ранних компонентов комплемента, которые необходимы для опсонизации микроорганизмов и клиренса иммунных комплексов. У пациентов с генерализованной миастенией гравис (гМГ) равулизумаб ингибирует терминальную активацию комплемента, тем самым предотвращая накопление MAC в нервно-мышечном соединении и нарушение передачи нервно-мышечного возбуждения. У пациентов с заболеваниями спектра оптиконевромиелита (ЗСОНМ) равулизумаб ингибирует терминальную активацию комплемента, тем самым предотвращая образование MAC и C5a-зависимое воспаление, а также ограничивая некроз астроцитов и повреждение окружающих глиальных клеток и нейронов. Фармакодинамические эффекты Как у взрослых пациентов и пациентов детского возраста c пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ), ранее не получавших лечение ингибиторами комплемента, так и у получавших экулизумаб, в клинических исследованиях 3 фазы наблюдалось незамедлительное, полное и устойчивое ингибирование свободного С5 в сыворотке (концентрация < 0,5 мкг/мл) к концу первого инфузионного введения равулизумаба, которое сохранялось на протяжении всего 26-недельного периода лечения у всех пациентов. Незамедлительное и полное ингибирование свободного С5 в сыворотке крови также наблюдалось у взрослых пациентов и пациентов детского возраста с атипичным гемолитико-уремическим синдромом (аГУС), у взрослых пациентов с гМГ, у взрослых пациентов с ЗСОНМ к концу первого инфузионного введения и на протяжении всего первичного периода лечения. Наблюдалась зависимость степени и продолжительности фармакодинамического ответа у пациентов с ПНГ, аГУС, гМГ или ЗСОНМ от экспозиции равулизумаба. Уровни свободного С5 < 0,5 мкг/мл коррелировали с максимальным контролем внутрисосудистого гемолиза и полным ингибированием терминальных компонентов комплемента. Клиническая эффективность Пароксизмальная ночная гемоглобинурия. Эффективность и безопасность равулизумаба у взрослых пациентов с ПНГ оценены в двух открытых рандомизированных контролируемых исследованиях 3 фазы с активным препаратом сравнения (экулизумаб): у пациентов, ранее не получавших ингибиторы комплемента (ALXN1210-PNH-301, N=246), и у пациентов, ранее получавших экулизумаб и находившихся в клинически стабильном состоянии (ALXN1210-PNH-302). В обоих исследованиях равулизумаб продемонстрировал сопоставимую с экулизумабом эффективность в отношении контроля гемолиза (нормализация активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ)) и предотвращения трансфузий эритроцитарной массы. Аналогичные результаты получены у детей с ПНГ (исследование ALXN1210-PNH-304). Атипичный гемолитико-уремический синдром. В исследовании у взрослых пациентов, ранее не получавших ингибиторы комплемента (ALXN1210-aHUS-311, N=56), полный ответ тромботической микроангиопатии (ТМА) (нормализация количества тромбоцитов и активности ЛДГ, а также улучшение концентрации креатинина в сыворотке ≥ 25 % от исходного значения) в ходе 26-недельного периода первичной оценки достигнут у 30 из 56 пациентов (53,6 %; 95 % ДИ 39,6–67,5 %). Сходные результаты получены в исследовании с участием детей (ALXN1210-aHUS-312). Генерализованная миастения гравис. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 3 фазы (ALXN1210-MG-306, N=175, пациенты с положительным тестом на антитела к ацетилхолиновым рецепторам, класс II–IV по MGFA) равулизумаб продемонстрировал статистически значимое улучшение первичной конечной точки — изменения общей оценки по шкале MG-ADL от исходного уровня до 26-й недели по сравнению с плацебо (разница изменений −1,6; 95 % ДИ от −2,6 до −0,7; p = 0,0009). Клинический ответ отмечался уже на 1-й неделе терапии и сохранялся на протяжении 26 недель. Заболевания спектра оптиконевромиелита. В открытом исследовании 3 фазы (ALXN1210-NMO-307, N=58, пациенты с положительным тестом на антитела к аквапорину-4) в сравнении с исторической группой плацебо исследования ECU-NMO-301 у пациентов, получавших равулизумаб, за медиану наблюдения 170,29 недели не зарегистрировано ни одного подтверждённого рецидива (скорректированная среднегодовая частота рецидивов 0,00 против референсной частоты 0,25; p < 0,0001; отношение рисков 0,014; 95 % ДИ 0,000–0,103; p логрангового критерия < 0,0001).

Всасывание. Поскольку равулизумаб вводится посредством внутривенной инфузии, а лекарственная форма представляет собой раствор, считается, что биодоступность препарата после внутривенного введения составляет 100 %. Время достижения максимальной наблюдаемой концентрации (tmax) ожидается к концу инфузионного введения или вскоре после него. Равновесные терапевтические концентрации препарата достигаются после введения первой дозы.

Распределение. Расчётный средний центральный объём распределения у взрослых пациентов с ПНГ составляет 3,44 (0,65) л, у детей с ПНГ — 2,87 (0,60) л, у взрослых пациентов с аГУС — 3,25 (0,61) л, у детей с аГУС — 1,14 (0,51) л, у взрослых пациентов с гМГ — 3,42 (0,756) л, у взрослых пациентов с ЗСОНМ — 2,91 (0,571) л. Средний объём распределения в равновесном состоянии составляет 5,30 (0,9) л (ПНГ), 5,22 (1,85) л (аГУС), 5,74 (1,16) л (гМГ) и 4,77 (0,819) л (ЗСОНМ).

Биотрансформация. Ожидается, что равулизумаб, как моноклональное антитело IgG, метаболизируется тем же образом, что и другие эндогенные IgG (расщепление на малые пептиды и аминокислоты посредством катаболического пути) и выводится аналогичным образом. Равулизумаб содержит аминокислоты только естественного происхождения и не имеет известных активных метаболитов.

Элиминация. Средний конечный период полувыведения составляет 49,6 (9,1) суток у пациентов с ПНГ, 51,8 (16,2) суток у пациентов с аГУС, 56,6 (8,36) суток у пациентов с гМГ и 64,3 (11,0) суток у пациентов с ЗСОНМ. Средний клиренс составляет 0,08 (0,022) л/сутки (ПНГ), 0,08 (0,04) л/сутки (аГУС), 0,08 (0,02) л/сутки (гМГ) и 0,05 (0,016) л/сутки (ЗСОНМ). В исследованных диапазонах доз и режимах терапии равулизумаб продемонстрировал пропорциональную дозе и линейную по времени фармакокинетику.

Особые группы. Масса тела является клинически значимой ковариатой, приводящей к снижению экспозиции у пациентов с большей массой тела; режим дозирования рассчитывается исходя из массы тела. Формальные исследования влияния пола, расы, возраста (пожилой возраст), нарушения функции печени и почек на фармакокинетику равулизумаба не проводились; тем не менее, на основании оценки популяционной фармакокинетики влияние пола, возраста, расы и функции печени или почек на параметры фармакокинетики равулизумаба не выявлено, и коррекция дозы не требуется. Фармакокинетика равулизумаба исследована у пациентов с комплемент-опосредованной ТМА разного возраста и с различной степенью почечной недостаточности, включая пациентов, получающих диализ; различий фармакокинетических параметров в данных подгруппах, включая пациентов с протеинурией, не отмечено.

• Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) у взрослых и пациентов детского возраста с массой тела не менее 10 кг: у пациентов с гемолизом с клиническими симптомами, свидетельствующими о высокой активности заболевания; у пациентов, у которых наблюдается клинически стабильное состояние после лечения экулизумабом в течение не менее 6 предшествующих месяцев (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) у пациентов с массой тела не менее 10 кг, которые ранее не получали ингибиторы комплемента или получали экулизумаб в течение не менее 3 месяцев с подтверждённым ответом на лечение экулизумабом (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Генерализованная миастения гравис (гМГ) у взрослых пациентов с положительным результатом теста на антитела к ацетилхолиновым рецепторам (АХР) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Заболевания спектра оптиконевромиелита (ЗСОНМ) у взрослых пациентов с положительным результатом теста на антитела к аквапорину-4 (AQP4) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)

• Гиперчувствительность к равулизумабу.
• Инфекция, вызванная Neisseria meningitidis, не разрешившаяся к моменту начала лечения.
• Пациенты, которые в настоящее время не вакцинированы против инфекции Neisseria meningitidis, за исключением случаев, когда они получают профилактическое лечение соответствующими антибиотиками в течение 2 недель после вакцинации.

• Активные генерализованные инфекции (равулизумаб блокирует активацию терминальных компонентов комплемента, что может повышать восприимчивость к инфекциям, особенно вызванным видами Neisseria и инкапсулированными бактериями, включая диссеминированные гонококковые инфекции).

Женщины с детородным потенциалом. Во время терапии и в течение последующих 8 месяцев после терапии женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции.

Беременность. Клинические данные о применении равулизумаба беременными женщинами отсутствуют. Доклинические токсикологические исследования влияния равулизумаба на репродуктивную функцию не проводились. Исследования токсического воздействия на репродуктивную функцию были проведены у мышей с использованием мышиной суррогатной молекулы BB5.1; специфических токсических эффектов в отношении репродуктивной системы, связанных с испытуемым веществом, не обнаружено. Известно, что человеческий иммуноглобулин G (IgG) способен проникать через плацентарный барьер человека, и, таким образом, равулизумаб потенциально может вызывать ингибирование терминальных компонентов комплемента в циркулирующей крови плода. Данных доклинических исследований недостаточно для оценки токсического воздействия на репродуктивную функцию. Применение равулизумаба у беременных женщин может быть рассмотрено после оценки соотношения риск/польза.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли равулизумаб с грудным молоком. В доклинических исследованиях токсического воздействия на репродуктивную функцию, проведённых у мышей с мышиной суррогатной молекулой BB5.1, не выявлено нежелательных эффектов у детёнышей в результате потребления молока от получивших препарат самок. Риск для грудных детей не может быть исключён. Поскольку большое количество лекарственных препаратов и иммуноглобулинов секретируется в грудное молоко, и вследствие возможности развития серьёзных нежелательных реакций у грудных детей, грудное вскармливание следует прекратить на период лечения равулизумабом и в течение 8 месяцев после лечения.

Доклинические исследования воздействия равулизумаба на репродуктивную функцию не проводились. В доклинических исследованиях токсического воздействия на репродуктивную функцию, проведённых у мышей с мышиной суррогатной молекулой BB5.1, не выявлено нежелательных эффектов в отношении репродуктивной системы у получивших препарат самок или самцов.

Общие сведения. Равулизумаб должен назначаться врачом, имеющим опыт лечения пациентов с гематологическими нарушениями, заболеваниями почек, нейромышечными и нейровоспалительными заболеваниями, и применяться под наблюдением такого врача. Только для внутривенного инфузионного введения. Препарат необходимо вводить через фильтр 0,2 мкм; не следует вводить путём струйного или болюсного внутривенного введения. Концентрат подлежит разведению раствором натрия хлорида 0,9 % для инъекций до конечной концентрации 50 мг/мл; после разведения препарат вводят с использованием шприцевого насоса или инфузионного насоса в течение минимального периода времени от 10 до 75 минут в зависимости от массы тела пациента.

Взрослые пациенты (≥ 18 лет) с ПНГ, аГУС, гМГ или ЗСОНМ: режим дозирования состоит из нагрузочной дозы с последующим применением поддерживающих доз каждые 8 недель (первая поддерживающая доза — через 2 недели после нагрузочной). Дозы зависят от массы тела:

• от ≥ 40 до < 60 кг: нагрузочная доза 2400 мг, поддерживающая доза 3000 мг;
• от ≥ 60 до < 100 кг: нагрузочная доза 2700 мг, поддерживающая доза 3300 мг;
• ≥ 100 кг: нагрузочная доза 3000 мг, поддерживающая доза 3600 мг.

Допускается отклонение графика введения не более чем на ± 7 дней от запланированной даты инфузии (кроме первой поддерживающей дозы).

При переводе с терапии экулизумабом нагрузочную дозу равулизумаба вводят через 2 недели после последней инфузии экулизумаба, далее — поддерживающие дозы каждые 8 недель.

Пациенты детского возраста (ПНГ, аГУС) с массой тела ≥ 40 кг: режим дозирования соответствует режиму для взрослых. С массой тела от ≥ 10 кг до < 40 кг:

• от ≥ 10 до < 20 кг: нагрузочная доза 600 мг, поддерживающая доза 600 мг, каждые 4 недели;
• от ≥ 20 до < 30 кг: нагрузочная доза 900 мг, поддерживающая доза 2100 мг, каждые 8 недель;
• от ≥ 30 до < 40 кг: нагрузочная доза 1200 мг, поддерживающая доза 2700 мг, каждые 8 недель.

Данные по применению у пациентов с массой тела менее 10 кг ограничены; рекомендации по режиму дозирования для данной категории отсутствуют. Применение у детей с ПНГ с массой тела менее 30 кг не изучалось (режим основан на данных фармакокинетики/фармакодинамики у детей с аГУС и ПНГ). Применение у детей с гМГ и ЗСОНМ не изучалось.

Дополнительная доза после плазмообмена, плазмафереза или внутривенного введения иммуноглобулина. Плазмообмен, плазмаферез и внутривенное введение иммуноглобулина снижают сывороточные концентрации равулизумаба, поэтому требуется введение дополнительной дозы в течение 4 часов после процедуры (после каждой процедуры плазмообмена/плазмафереза или после завершения цикла ВВИГ). Величина дополнительной дозы зависит от массы тела пациента и последней применённой дозы равулизумаба (от 600 до 1800 мг).

Длительность терапии. ПНГ — хроническое заболевание, лечение рекомендовано пожизненно при отсутствии клинических показаний для прекращения. При аГУС лечение для устранения проявлений ТМА должно продолжаться не менее 6 месяцев, далее продолжительность определяется индивидуально. У пациентов с гМГ или ЗСОНМ равулизумаб изучался только при длительном применении.

Особые группы пациентов. Пациентам в возрасте ≥ 65 лет, пациентам с нарушением функции почек, а также — на основании фармакокинетических данных — пациентам с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется.

Инфекции и инвазии

Инфекция мочевыводящих путей, инфекция верхних дыхательных путей, назофарингит — Очень часто

Менингококковая инфекция, диссеминированная гонококковая инфекция — Нечасто

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — Часто

Анафилактическая реакция — Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение, головная боль — Очень часто

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея, тошнота, боль в животе — Очень часто

Рвота, диспепсия — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Крапивница, сыпь, зуд — Часто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в спине, артралгия — Очень часто

Миалгия, мышечные спазмы — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Пирексия, утомляемость — Очень часто

Гриппоподобное заболевание, озноб, астения — Часто

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Реакция, связанная с инфузией — Часто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. К настоящему моменту о случаях передозировки не сообщалось.

Лечение. В случае передозировки следует немедленно прекратить введение препарата и пристально наблюдать за состоянием пациента.

Исследования по изучению взаимодействия равулизумаба с другими лекарственными средствами не проводились.

Ингибиторы неонатальных Fc-рецепторов (FcRn)

Одновременное применение равулизумаба с ингибиторами неонатальных Fc-рецепторов (FcRn) может приводить к снижению системного действия и эффективности препарата за счёт ускорения катаболизма IgG-подобных молекул. Необходимо тщательно контролировать пациентов на предмет признаков снижения эффективности равулизумаба.

Плазмообмен, плазмаферез и внутривенное введение иммуноглобулина

Плазмообмен, плазмаферез и внутривенное введение иммуноглобулина снижают сывороточные концентрации равулизумаба. При одновременном применении этих процедур требуется введение дополнительной дозы равулизумаба (см. раздел 18).

Отслеживаемость. Для улучшения отслеживаемости биологических лекарственных средств название и номер серии применяемого лекарственного средства следует чётко фиксировать.

Серьёзная менингококковая инфекция. Из-за механизма действия равулизумаба его применение повышает восприимчивость пациентов к менингококковой инфекции/сепсису (Neisseria meningitidis) любой серологической группы. С целью снижения риска инфекции все пациенты должны быть вакцинированы против менингококковой инфекции по крайней мере за две недели до начала лечения равулизумабом, если только риск отсрочки начала лечения не превышает риска развития менингококковой инфекции; пациенты, начинающие лечение менее чем через 2 недели после вакцинации, должны получать профилактическое лечение антибиотиками до истечения 2 недель с момента вакцинации. Рекомендуются вакцины против серологических групп А, С, Y, W135 и В, если они доступны. Вакцинация может быть недостаточной для предотвращения менингококковой инфекции; следует учитывать официальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных средств. Сообщалось о случаях серьёзной менингококковой инфекции/сепсиса, в том числе с возможным смертельным исходом (при применении других ингибиторов терминальных компонентов комплемента), у пациентов, получавших лечение равулизумабом. Следует наблюдать за всеми пациентами на предмет ранних признаков менингококковой инфекции или сепсиса и немедленно оценивать состояние и начинать лечение антибиотиками при подозрении на инфекцию.

Иммунизация. Перед началом терапии равулизумабом пациентам рекомендуется провести иммунизацию в соответствии с действующими рекомендациями. Вакцинация может вызвать дополнительную активацию комплемента с усилением признаков и симптомов основного заболевания, поэтому симптомы заболевания следует тщательно контролировать после вакцинации. Пациенты младше 18 лет должны быть вакцинированы против инфекции, вызванной Haemophilus influenzae, и пневмококковой инфекции, в соответствии с национальным календарём профилактических прививок.

Прочие генерализованные инфекции. Лечение следует проводить с осторожностью у пациентов с активными генерализованными инфекциями. Равулизумаб блокирует активацию терминальных компонентов комплемента, что повышает восприимчивость к инфекциям, особенно вызванным видами Neisseria (включая диссеминированные гонококковые инфекции) и инкапсулированными бактериями. Лечащим врачам следует рекомендовать пациентам профилактику гонореи.

Инфузионные реакции. Применение равулизумаба может приводить к инфузионным реакциям, а также аллергическим реакциям или реакциям гиперчувствительности, включая анафилаксию.

Прекращение терапии у пациентов с ПНГ. При прекращении терапии следует тщательно контролировать пациентов на предмет признаков и симптомов серьёзного внутрисосудистого гемолиза (повышение активности ЛДГ вместе с уменьшением клона ПНГ или снижением гемоглобина, утомляемость, гемоглобинурия, боль в животе, одышка, серьёзные сосудистые явления, дисфагия, эректильная дисфункция) в течение не менее 16 недель. При появлении признаков гемолиза следует оценить необходимость возобновления терапии.

Прекращение терапии у пациентов с аГУС. Специфические данные по прекращению терапии равулизумабом отсутствуют. Досрочное прекращение лечения ингибитором С5 в долгосрочном наблюдательном исследовании приводило к увеличению частоты рецидивов ТМА в 13,5 раз. При прекращении терапии пациентов следует постоянно контролировать на предмет признаков и симптомов ТМА (снижение количества тромбоцитов, повышение креатинина или ЛДГ на 25 % и более, либо симптомы ТМА — изменение психического статуса, судороги, нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы, перикардит, симптомы со стороны ЖКТ/диарея, тромбоз); при возникновении осложнений следует оценить необходимость возобновления терапии.

Прекращение терапии у пациентов с гМГ и ЗСОНМ. Оба заболевания являются хроническими; после прекращения терапии равулизумабом пациенты должны находиться под наблюдением для своевременного выявления симптомов рецидива основного заболевания и рассмотрения вопроса о возобновлении терапии.

Обучающие материалы. Врачи, назначающие равулизумаб, должны ознакомиться с руководством для врача по применению препарата. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью при возникновении головной боли в сочетании с тошнотой или рвотой, лихорадки, головной боли в сочетании с лихорадкой и/или ригидностью шеи, лихорадки в сочетании с сыпью, спутанности сознания, боли в мышцах в сочетании с гриппоподобными симптомами или светобоязни — как возможных признаков менингококковой инфекции.

Равулизумаб не оказывает или оказывает незначительное воздействие на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.