Равидасвир (Ravidasvir)

Механизм действия. Равидасвир является ингибитором неструктурного белка 5А (NS5A) — многофункционального белка, который является важным компонентом комплекса репликации вируса гепатита С (ВГС). Равидасвир ингибирует репликацию вариантных репликонов ВГС, кодирующих мутации резистентности к другим основным классам противовирусных препаратов прямого действия (ПППД) против ВГС. Варианты ВГС со сниженной чувствительностью к равидасвиру остаются полностью чувствительными к другим классам ингибиторов ВГС.

Противовирусная активность. Значения 50 % эффективной концентрации (EC50) и 90 % эффективной концентрации (EC90) равидасвира для генотипов ВГС 1a и 1b и в клетках репликона, не относящихся к генотипу 1, приведены в таблице. Увеличение концентрации сыворотки человека с 1 % до 40 % привело к 9–11-кратному сдвигу значений EC50 и EC90 для генотипов 1a и 1b, что согласуется с высоким связыванием с белками, наблюдаемым в исследованиях равновесного диализа. Значительной ингибирующей активности в отношении ряда РНК- и ДНК-вирусов, таких как вирус диареи КРС (BVDV), риновирус (HRV)-16 и вирус гриппа-B (Flu-B), не наблюдалось, что подтверждает, что равидасвир является специфическим ингибитором репликации ВГС. Резистентность in vitro. Репликоны генотипов 1a и 1b ВГС и панель химерных репликонов генотипа 1b, содержащих критические сегменты гена NS5A генотипов ВГС 2a, 3a, 4a, 5a и 6a, были оценены в условиях in vitro с максимальной концентрацией равидасвира, ограниченной 1000 нмоль. Резистентные колонии появлялись на большинстве чашек, обработанных равидасвиром, причем количество устойчивых колоний было ниже при более высоких концентрациях равидасвира. При концентрации равидасвира 1000 нмоль наблюдалось лишь небольшое количество колоний с клетками репликона ВГС генотипа 2а и 4а NS5A. Генотипирование репликонов из восстановленных колоний подтвердило наличие замен резистентности. В соответствии с моделями замен, ассоциированных с лекарственной устойчивостью к другим ингибиторам NS5A, наблюдалось одно или несколько изменений в положениях аминокислот 28, 30, 31 и 93 в домене 1 белка NS5A. Дополнительные замены, такие как P58L (4a NS5A) и T58A (6a NS5A), появлялись при более низких концентрациях равидасвира, но не присутствовали при высоких концентрациях равидасвира (1000 нмоль). Анализ образования колоний с использованием клеток репликона ВГС генотипа 1a дал самый разнообразный набор замен, что предполагает, что множественные одиночные и связанные замены придают резистентность этому генотипу. Это контрастирует с результатами, полученными с использованием клеточных линий репликона ВГС генотипов 2a, 3a и 6a NS5A, которые постоянно давали одиночные предпочтительные замены F28S (генотипы 2a и 6a) и Y93H (генотип 3a), придававшие высокий уровень устойчивости. Подобно сцепленным заменам, обнаруженным в клетках репликона генотипа 1a, для достижения высокого уровня устойчивости необходимы комбинированные замены L31F/V+Y93H (ВГС 1b), L30H+Y93H (ВГС 4a) и Q30H+L31F (ВГС 5a). Резистентность in vivo. Монотерапия равидасвиром. Три дня монотерапии равидасвиром в дозах от 40 до 240 мг 1 раз в сутки приводили к быстрому снижению уровня РНК ВГС у 35 из 40 пациентов. У 7 из 35 исходно были варианты, связанные с резистентностью к NS5A (RAV). Пять пациентов, не ответивших на лечение (снижение РНК ВГС менее чем на 1 log10 на 4-й день), включали одного субъекта с генотипом 1b с генетически сцепленными вирусами R30Q+L31I+Y93H, одного субъекта с генотипом 2a с F28L+L31M, двух субъектов с генотипом 3а с Y93H и одного субъекта с генотипом 3а с A30K. После элиминации вируса дикого типа у 31 из 32 пациентов с генотипом 1 через 8–48 ч после первой дозы были обнаружены RAV, появившиеся на фоне лечения, однако они не увеличились в дальнейшем при продолжении лечения, что указывает на то, что равидасвир может подавлять репликацию этих устойчивых вариантов. Процент связанных замен был низким в целом у всех субъектов с генотипом 1, что согласуется с обогащением ранее существовавших вариантов, а не с появлением новых штаммов. Наиболее частыми возникающими RAV у субъектов с генотипом 1a были M28T, Q30R, Q30H, L31M, Y93H и Y93C, причем наиболее частым был Q30R. У субъектов с генотипом 1b наиболее частыми эмергентными RAV были R30Q, L31M и Y93H, причем наиболее частым был Y93H. У субъектов с генотипом 3a наиболее частым возникающим RAV был Y93H. Резистентность in vivo. Равидасвир в комбинации с ингибитором NS5B. Вирусная резистентность оценивалась у взрослых, хронически инфицированных ВГС, без цирроза печени или с компенсированным циррозом печени, получавших комбинацию равидасвир + софосбувир в исследовании STORM-C-1. Исследуемая популяция включала 301 субъекта, инфицированного вирусами генотипов 1 (42 %), 2 (1 %), 3 (52 %) и 6 (6 %). Среди 81 пациента с циррозом 65 % были инфицированы генотипом 3. Последовательности РНК ВГС были получены для 292 из 301 субъекта (все, кроме 4 невирусологических неудач и 5 случаев, для которых не удалось выполнить секвенирование). На исходном уровне RAV NS5A были обнаружены у 91 из 292 (31,2 %). Распределение RAV было неоднородным по генотипам: 28V и 93H преимущественно обнаруживались у субъектов с генотипом 1a, 93H — у субъектов с генотипом 1b, 93H и 62L — у субъектов с генотипом 3a; 30K и 31M — при генотипе 3b, 28V и 93S — при генотипе 6. Влияние исходных RAV на устойчивый вирусологический ответ через 12 недель после окончания лечения (УВО12): при любом числе RAV — 86 из 91 (94,5 %); при 1 RAV — 53 из 55 (96,4 %); при 2 RAV — 31 из 34 (91,2 %); при 3 RAV — 2 из 2 (100 %); при отсутствии RAV — 201 из 201 (100 %). Наличие одного или нескольких исходных NS5A RAV не влияло на результаты лечения для генотипов 1a, 1b, 2 или 3b. УВО12 у лиц с одним или несколькими RAV составил 93,5 % при генотипе 3а и 78,6 % при генотипе 6. Среди 23 пациентов с генотипом 3a с RAV NS5A 93H 21 (91,3 %) достигли УВО12. У 11 пациентов с генотипом 6, включая все 3 вирусологические неудачи, был двойной NS5A RAV 28V+93S; 10 из этих 11 были генотипа 6n, который имеет оба RAV в референсной базовой последовательности. Ни у одного из субъектов, перенесших вирусологическую неудачу, не было новых NS5A RAV. У одного субъекта с генотипом 6n после вирусологической неудачи возник NS5B (софосбувир) RAV (282T/C). Перекрестная резистентность. Была проведена серия анализов перекрестной резистентности, и данные показывают, что равидасвир сохранил свою способность ингибировать каждый из устойчивых вариантов со значениями EC50, эквивалентными значениям, наблюдаемым в клетках репликона генотипа 1b дикого типа, что подтверждает способность равидасвира ингибировать варианты, которые появляются при применении других непохожих классов ингибиторов ВГС. Устойчивые к равидасвиру варианты сохраняли свою чувствительность к другим классам ингибиторов ВГС. Равидасвир можно использовать в сочетании с другими классами ингибиторов ВГС, чтобы предотвратить появление резистентных штаммов. Клиническая эффективность и безопасность (равидасвир + софосбувир). Эффективность и безопасность комбинации равидасвир 200 мг 1 раз в сутки + софосбувир 400 мг 1 раз в сутки оценивали в опорном исследовании STORM-C-1, проведенном в Малайзии и Таиланде. Первичной конечной точкой эффективности был УВО12, определяемый по уровню РНК ВГС ниже нижнего предела количественного определения (НПКО) с использованием метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени. Из 301 исследуемого, зарегистрированного в STORM-C-1, 220 пациентов без цирроза были распределены в группу равидасвир + софосбувир в течение 12 недель, а 81 субъект с компенсированным циррозом печени — в группу равидасвир + софосбувир в течение 24 недель. В общей сложности 298 (99 %) субъектов завершили исследование, а 3 (1 %) субъекта (2 без цирроза печени и 1 с циррозом печени) досрочно прекратили участие в исследовании из-за нежелательных явлений. Исходные характеристики: мужчины — 77 %, женщины — 23 %; медиана возраста — 47 лет; все пациенты — азиаты; генотип 1 — 42 %, генотип 2 — 1 %, генотип 3 — 52 %, генотип 6 — 5 %; серопозитивные по ВИЧ — 30 %; у пациентов с циррозом класс по шкале Чайлда—Пью A (5 баллов) — 88 %, A (6 баллов) — 12 %. Высокие результаты УВО12 (выше 95 %) наблюдались в ключевых субпопуляциях, включая пациентов с циррозом (96,3 %) и без цирроза (97,3 %), с коинфекцией ВИЧ (96,7 %) или без нее (97,1 %), ранее принимавших интерферон (96,0 %) или нет (97,5 %), а также по генотипу 1а (99,0 %), генотипу 1b (100,0 %) и генотипу 3а (96,4 %). Субъекты с генотипом 3 с циррозом печени достигли 96,8 % УВО12. Субъекты с генотипом 6 достигли 81,3 % УВО12 (13 из 16 субъектов). Оба субъекта с генотипом 2 достигли УВО12. Не наблюдалось значимой связи между УВО12 и полом, возрастом, этнической принадлежностью (малазийцы, тайцы, другие), локализацией, исходным индексом массы тела (ИМТ), циррозным статусом, исходной РНК ВГС, исходными активностью АЛТ и АСТ, генотипом IL28B, предшествующим статусом лечения ВГС на основе интерферона или статусом коинфекции ВИЧ (р>0,05). Результаты клинических исследований демонстрируют отсутствие значительных различий в УВО12 среди европеоидных и азиатских пациентов. Как среди европеоидных пациентов с генотипами ВГС 1a и 4, так и среди азиатских пациентов с генотипами 1 и 3 показатели УВО12 остаются стабильно высокими и превышают 90–95 % в большинстве случаев; у азиатских пациентов с генотипами 1 и 3 ВГС показатели УВО12 составили 96,8 %, а у европеоидных пациентов с генотипами 1a и 4 ВГС — 94,6–98,9 %. Равидасвир может эффективно применяться для лечения хронического ВГС у пациентов различных этнических групп без необходимости коррекции дозы в зависимости от расовой принадлежности. Терапия комбинацией равидасвир + софосбувир приводила к быстрому снижению вирусной нагрузки. Среднее количество РНК ВГС составляло 6,15 log10 МЕ/мл на исходном уровне и снижалось до 2,03 log10 МЕ/мл на 1-й неделе, 1,18 log10 МЕ/мл на 4-й неделе, 1,14 log10 МЕ/мл на 8-й неделе и 1,12 log10 МЕ/мл на 12-й неделе. Общие результаты вирусологического ответа в STORM-C-1: УВО4 — 97,7 % (95 % ДИ 95,3–99,1 %), УВО12 — 97,0 % (94,4–98,6 %), УВО24 — 96,3 % (93,5–98,2 %) (n=300). У пациентов без цирроза печени (n=219; 12 недель) УВО4 — 98,2 %, УВО12 — 97,3 %, УВО24 — 96,3 %; у пациентов с циррозом печени (n=81; 24 недели) УВО4, УВО12 и УВО24 — по 96,3 %. В целом 9 пациентов (6 [3 %] без цирроза печени и 3 [4 %] с циррозом печени) не достигли УВО12: 1 пациент из-за вирусологического прорыва, 4 — из-за вирусологического рецидива и 4 — из-за невирусологической неудачи. Статус генотипа 3, ВИЧ-статус и предшествующее лечение ВГС на основе интерферона, по-видимому, не влияли на частоту УВО12. В группе с генотипом 6 наблюдались 3 вирусологические неудачи. Никаких других факторов риска среди пациентов, не достигших УВО12, выявлено не было.

Средние фармакокинетические параметры равидасвира в равновесном состоянии у 25 моноинфицированных ВГС субъектов, получавших равидасвир 200 мг 1 раз в сутки + софосбувир 400 мг 1 раз в сутки (среднее, коэффициент вариации, %): Cmax — 2540 нг/мл (47,6 %); Tmax — 2,0 ч (диапазон 1,0–3,1 ч); Ctrough (24-часовая концентрация после введения дозы) — 190 нг/мл (106,9 %); AUC0–24 — 19 920 ч×нг/мл (64,1 %); CLss/F — 13,99 л/ч (80,4 %).

Всасывание. После перорального приема возрастающих однократных доз (80–320 мг) здоровыми субъектами равидасвир относительно быстро абсорбировался с пиковыми концентрациями в среднем через 1,5–2 ч после приема. Cmax и AUC равидасвира увеличивались пропорционально дозе, а концентрации в плазме через 24 ч после введения дозы были выше значений EC90 равидасвира для генотипов ВГС с 1 по 7. При дозировании в течение 5 дней значения AUC0–∞ в 1-й день и AUCτ в 5-й день были одинаковыми. По сравнению со здоровыми добровольцами, субъекты с хронической инфекцией ВГС, по-видимому, имеют более высокую межсубъектную вариабельность; Cmax и AUC0–∞ равидасвира в целом были ниже у пациентов с ВГС, чем у здоровых добровольцев, в то время как Tmax была одинаковой в обеих группах. При приеме с пищей средняя Cmax была снижена по сравнению с приемом натощак, однако относительная биодоступность практически не изменилась (при приеме пищи/натощак 103,4 %); среднее значение Tmax было немного отсрочено после еды по сравнению с приемом натощак (3,0 против 2,0 ч). Клинически значимого влияния приема пищи на фармакокинетические параметры равидасвира не ожидается; равидасвир можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение. Равидасвир в высокой степени связывается с белками плазмы, несвязанная доля оценивается равной 1,9 %; он не распределяется и не связывается во внесосудистых тканях. Значения кажущегося объема распределения (Vz/F) составляли примерно 100 л при всех уровнях дозы и не зависели от введенной дозы. Исследования in vivo на животных показывают, что распределение в печени, важном органе-мишени для противовирусной эффективности, выше, чем в плазме.

Биотрансформация. Метаболизм в микросомах печени всех видов был незначительным, и окислительный метаболизм равидасвира фракциями S9 печени человека не приводил к образованию обнаруживаемых конъюгатов глутатиона. Моноокисление было преобладающим метаболическим путем у всех исследованных видов, однако структура метаболитов различалась между видами. Исследования у людей in vivo показали, что равидасвир был метаболически очень стабилен, при этом было обнаружено лишь умеренное (~2 %) образование метаболитов. Наиболее распространенные метаболиты у человека (M6 и M7, оба имеют второстепенное значение) образуются в результате моноокисления равидасвира. Равидасвир не является субстратом транспортных белков OATP1B1, OATP1B3 или BCRP, но является субстратом P-гликопротеина (P-gp). Существует низкая вероятность того, что ингибиторы или индукторы цитохрома P450 окажут клинически значимое влияние на уровни равидасвира.

Элиминация. Выведение равидасвира с желчью, по-видимому, является основным путем выведения абсорбированной дозы, в то время как выведение почками незначительно. После перорального приема возрастающих однократных доз у здоровых добровольцев зависимость между AUC0–∞ и дозой была линейной, что указывает на то, что клиренс равидасвира не зависит от введенной дозы. У здоровых добровольцев, когда 320 мг равидасвира вводили 1 раз в сутки в течение 5 дней, средние значения AUC0–∞ и AUCτ были одинаковыми в дни 1 и 5, а результирующие оценки кажущегося клиренса были почти идентичными в дни 1 и 5, что указывает на то, что дозирование в течение 5 дней не приводит ни к значительному накоплению, ни к индуцированной элиминации равидасвира. Фармакокинетический профиль позволяет принимать препарат 1 раз в сутки. Период полувыведения варьируется в пределах от 7 до 8 ч.

Линейность. Зависимость Cmax и AUC от дозы является линейной в диапазоне доз, исследованных у здоровых добровольцев (от 80 мг до 320 мг) и пациентов с ВГС (от 40 мг до 240 мг).

Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость. Уровни РНК ВГС измеряли у хронически инфицированных ВГС субъектов, получавших от 40 мг до 240 мг равидасвира 1 раз в сутки в течение 3 дней. Уровни РНК ВГС быстро снижались по сравнению с исходным уровнем во всех когортах со средним максимальным снижением на 3,2; 3,5; 3,5 и 3,8 log10 МЕ/мл для доз 40, 80, 160 и 240 мг соответственно. Снижение уровня ВГС при трех более высоких дозах (3,5–3,8 log10 МЕ/мл) свидетельствует о том, что дозы равидасвира ≥80 мг 1 раз в сутки находятся вблизи верхней границы кривой эффективности соотношения «доза — ответ» у пациентов с ВГС. Уровни в плазме значительно выше EC50 и EC90 были достигнуты при однократном ежедневном приеме, что привело к снижению вирусной нагрузки у всех исследуемых генотипов.

Особые группы. Специфических фармакокинетических исследований в особых популяциях не проводилось. Исследования, включавшие преимущественно азиатских пациентов (Малайзия, Таиланд, Китай), и исследования среди представителей европеоидной расы (Россия, Новая Зеландия, США) показали, что Tmax (обычно от 1,5 до 3 ч) и T1/2 (от 7 до 8 ч) остаются относительно стабильными, что подтверждает предсказуемую абсорбцию и выведение равидасвира. AUC в европейской популяции варьирует от 26 602 до 37 193 ч×нг/мл, что сравнимо с вариабельностью AUC в азиатской популяции (от 19 920 до 36 468 ч×нг/мл); различия в значениях AUC между исследованиями могут быть частично обусловлены использованием разных типов AUC (AUC0–24 или AUC0–t). Значимых различий в фармакокинетике равидасвира среди различных генотипов ВГС не выявлено; коррекция режима дозирования в зависимости от расы или географического положения пациента не требуется.

• Лечение хронического гепатита С (ХГС) у взрослых в возрасте от 18 лет в комбинации с софосбувиром; равидасвир нельзя принимать в качестве монотерапии (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг)

• Гиперчувствительность к равидасвиру
• Одновременное применение с сильными индукторами P-гликопротеина (P-gp), например, карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, рифампицином, рифабутином и зверобоем продырявленным (Hypericum perforatum), поскольку оно приведет к снижению плазменной концентрации равидасвира, что может привести к снижению его эффективности

• Пациенты пожилого возраста старше 65 лет (клинический опыт ограничен; лечение должно основываться на оценке соотношения «польза — риск» для каждого отдельного пациента)
• Нарушение функции почек с уровнем креатинина в сыворотке крови, превышающим более чем в 1,5 раза верхнюю границу нормы, или терминальная стадия почечной недостаточности (исследования не проводились; лечение должно основываться на оценке соотношения «польза — риск»)
• Трансплантация печени в анамнезе (безопасность и эффективность не оценивались; лечение должно основываться на оценке соотношения «польза — риск»)
• Сахарный диабет (возможно улучшение контроля уровня глюкозы с риском симптоматической гипогликемии после начала лечения противовирусными препаратами прямого действия против ВГС)
• Коинфекция вирусом гепатита В (риск реактивации ВГВ во время или после лечения противовирусными препаратами прямого действия)

Беременность. Имеются очень ограниченные данные о воздействии равидасвира на человека во время беременности. Применение равидасвира во время беременности не рекомендуется. В полном наборе стандартных исследований репродуктивной токсичности с пероральным введением у крыс и кроликов у кроликов равидасвир вызывал эмбриотоксичность и аномалии скелета при дозах ≥100 мг/кг/день; значение NOAEL для эмбриофетального развития у кроликов считалось равным 25 мг/кг/сут, при котором AUC0–24 как минимум в 1,7 раза превышала клиническую AUC при дозе 200 мг. Исследование пренатального и постнатального развития у крыс не выявило признаков токсического воздействия на материнский организм или на развитие, а также влияния на репродуктивную функцию первого поколения потомства (F1) при дозах вплоть до 750 мг/кг/сутки.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли равидасвир в грудное молоко у человека. Во время лечения грудное вскармливание следует прекратить.

Данные о влиянии равидасвира на репродуктивную функцию человека отсутствуют.

В исследовании фертильности и раннего эмбриофетального развития у крыс влияния равидасвира на фертильность самцов или самок или на потомство при пероральном введении в дозах до 750 мг/кг/сутки выявлено не было.

Женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции до начала лечения, на всем протяжении лечения и далее в течение 1 месяца после его завершения.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг (взрослые от 18 лет; лечение хронического гепатита С в комбинации с софосбувиром): лечение необходимо начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с ХГС. Рекомендуемая доза равидасвира составляет 200 мг 1 раз в сутки внутрь. Равидасвир следует принимать в комбинации с софосбувиром 400 мг 1 раз в сутки внутрь во время еды. Перед началом терапии необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению софосбувира. Длительность комбинированной терапии равидасвиром в сочетании с софосбувиром у пациентов без цирроза печени составляет 12 недель; у пациентов с компенсированным циррозом печени — 24 недели. Равидасвир нельзя принимать в качестве монотерапии.

Рвота. Пациентов необходимо проинструктировать о том, что, если рвота возникает в течение 2 ч после приема дозы, следует принять дополнительную таблетку. Если рвота возникает более чем через 2 ч после приема, дополнительная доза не требуется.

Пропуск дозы. Пациенты должны быть проинструктированы о том, что если они пропустят прием дозы, ее следует принять как можно скорее, если об этом вспомнили в течение 18 ч после запланированного времени приема. Если о пропущенной дозе вспоминают более чем через 18 ч после запланированного времени приема, ее следует пропустить и принять следующую дозу в соответствующее время.

Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста: клинический опыт приема у пациентов старше 65 лет ограничен; лечение должно основываться на оценке соотношения «польза — риск» для каждого отдельного пациента. Нарушение функции почек: исследования у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови, превышающим более чем в 1,5 раза верхнюю границу нормы, или с терминальной стадией почечной недостаточности не проводились; лечение должно основываться на оценке соотношения «польза — риск» для каждого отдельного пациента. Нарушение функции печени: коррекции дозы при нарушении функции печени легкой степени не требуется; безопасность и эффективность оценивались у пациентов с компенсированным циррозом, но не оценивались у пациентов с декомпенсированным циррозом и у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени. Трансплантация печени: безопасность и эффективность при лечении инфекции ВГС у пациентов, перенесших трансплантацию печени, не оценивались; лечение должно основываться на оценке соотношения «польза — риск» для каждого отдельного пациента. Коинфекция ВИЧ: безопасность и эффективность в этой популяции были оценены, существенных различий по сравнению с пациентами, не инфицированными ВИЧ, не наблюдалось; рекомендации по дозированию противовирусных препаратов для лечения ВИЧ при одновременном применении см. в разделе 21. Дети: безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет на данный момент не установлены; данные отсутствуют.

Способ применения. Равидасвир следует принимать внутрь. Таблетки необходимо проглатывать целиком; их нельзя разжевывать, измельчать или делить.

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Нечасто

Психические нарушения

Бессонница — Часто

Раздражительность — Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Головокружение — Часто

Заторможенность — Часто

Сонливость — Часто

Нарушения со стороны сердца

Учащённое сердцебиение — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Приливы — Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Диспепсия — Часто

Тошнота — Часто

Диарея — Часто

Боль в животе — Часто

Рвота — Часто

Запор — Часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Зуд — Часто

Сыпь — Часто

Дерматит — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Лихорадка — Очень часто

Усталость — Часто

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение международного нормализованного отношения (МНО) — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть определена на основании имеющихся данных).

Симптомы. В источниках симптомы передозировки не описаны.

Лечение. Специфического антидота при передозировке равидасвиром не существует. Лечение передозировки состоит из общих поддерживающих мероприятий, включающих мониторинг основных показателей жизнедеятельности, а также наблюдение за клиническим статусом пациента.

Равидасвир является субстратом P-гликопротеина (P-gp) и ингибитором белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Равидасвир является слабым ингибитором полипептида, переносящего органические анионы (OATP) 1B1 и 1B3, а также цитохрома P450 (CYP) CYP3A, CYP2C19 и уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1. Клинически значимого взаимодействия между равидасвиром и субстратами ферментов BCRP, OATP, CYP или UGT1A1 не ожидается. Описанные взаимодействия основаны на исследованиях, проведенных с равидасвиром, или являются прогнозируемыми; перечень взаимодействий не является исчерпывающим. Направление изменения экспозиции: ↑ — увеличение, ↓ — уменьшение, ↔ — отсутствие изменений.

Сильные индукторы P-гликопротеина (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин, препараты зверобоя продырявленного)

Лекарственные препараты, которые являются сильными индукторами P-gp, могут снижать концентрацию равидасвира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта. Взаимодействие не изучено; ожидается ↓ равидасвир (индукция P-gp). Одновременный прием таких препаратов с равидасвиром противопоказан.

Умеренные индукторы P-гликопротеина (окскарбазепин, рифапентин)

Умеренные индукторы P-gp могут снижать концентрацию равидасвира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта. Взаимодействие не изучено; ожидается ↓ равидасвир (индукция P-gp). Одновременный прием равидасвира с умеренными индукторами P-gp не рекомендуется.

Ингибиторы P-гликопротеина

Одновременный прием с лекарственными препаратами, ингибирующими P-gp, может повышать концентрацию равидасвира в плазме. Однако клинически значимого взаимодействия с ингибиторами P-gp не ожидается.

Антациды (гидроксид алюминия, гидроксид магния, карбонат кальция)

Растворимость равидасвира снижается по мере увеличения рН. Ожидается, что препараты, повышающие рН желудочного сока, уменьшают концентрацию равидасвира. Взаимодействие не изучено; ожидается ↓ равидасвир, ↔ антацид. Рекомендуется разделить прием равидасвира и антацидов на 4 ч.

Антагонисты H2-рецепторов (фамотидин, циметидин, низатидин, ранитидин)

Взаимодействие не изучено; ожидается ↓ равидасвир, ↔ антагонист H2-рецепторов (см. описание влияния рН выше). Рекомендуется разделить прием равидасвира и антагонистов H2-рецепторов на 4 ч.

Ингибиторы протонной помпы (омепразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол)

Проведено исследование взаимодействия с эзомепразолом: значимого влияния на фармакокинетику равидасвира отсутствовало. Взаимодействие с другими препаратами этой группы не изучено; ожидается ↔ равидасвир, ↔ ингибитор протонной помпы. Коррекции дозы не требуется.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II (валсартан, лозартан)

Взаимодействие не изучено; ожидается ↔ равидасвир, ↔ валсартан, ↔ лозартан. Коррекции дозы равидасвира или валсартана, лозартана не требуется.

Дигоксин

Взаимодействие не изучено; ожидается ↔ равидасвир, ↔ дигоксин (ингибирование P-gp). Коррекции дозы не требуется. Следует соблюдать осторожность из-за узкого терапевтического диапазона дигоксина.

Дабигатрана этексилат

Взаимодействие не изучено; ожидается ↔ равидасвир, ↔ дабигатрана этексилат (ингибирование P-gp). Коррекции дозы не требуется. Следует соблюдать осторожность из-за узкого терапевтического диапазона дабигатрана этексилата.

Антагонисты витамина К

Взаимодействие не изучено. Поскольку во время терапии функция печени может измениться, для всех антагонистов витамина К рекомендуется тщательный мониторинг значений международного нормализованного отношения (МНО).

Метформин

Взаимодействие не изучено; ожидается ↑ равидасвир, ↔ метформин. Коррекции дозы не требуется.

Противогрибковые средства (кетоконазол, итраконазол, позаконазол, изавуконазол, вориконазол, флуконазол)

Взаимодействие не изучено. Для кетоконазола, итраконазола, позаконазола, изавуконазола ожидается ↑ равидасвир, ↔ противогрибковый препарат; для вориконазола и флуконазола ожидается ↔ равидасвир, ↔ противогрибковый препарат. Коррекции дозы не требуется.

Мидазолам

Взаимодействие изучено: наблюдается ↔ мидазолам; ожидается ↔ равидасвир. Коррекции дозы не требуется.

Противовирусные средства (ВИЧ): нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (тенофовир, эмтрицитабин, эфавиренз, невирапин, ламивудин, зидовудин, абакавир, ставудин)

Для тенофовира, эмтрицитабина, эфавиренза и невирапина взаимодействие изучено: наблюдается ↔ тенофовир, ↔ эмтрицитабин, ↔ эфавиренз, ↔ невирапин; ожидается ↔ равидасвир. Для ламивудина, зидовудина, абакавира и ставудина взаимодействие не изучено; ожидается ↔ равидасвир и ↔ указанные препараты. Коррекции дозы не требуется.

Противовирусные препараты: усилители фармакокинетики (кобицистат, ритонавир)

Кобицистат: взаимодействие не изучено; ожидается ↑ равидасвир, ↔ кобицистат; коррекции дозы не требуется. Ритонавир: взаимодействие изучено; наблюдается ↔ равидасвир, ↔ ритонавир; коррекции дозы не требуется.

Противовирусные средства (ВИЧ): ингибиторы протеазы ВИЧ (атазанавир, лопинавир, дарунавир)

Взаимодействие не изучено; ожидается ↑ равидасвир, ↔ атазанавир, ↔ лопинавир, ↔ дарунавир. Коррекции дозы не требуется.

Противовирусные средства (ВИЧ): ингибиторы интегразы (ралтегравир, долутегравир, элвитегравир)

Взаимодействие не изучено. Для ралтегравира и долутегравира ожидается ↔ равидасвир, ↔ ралтегравир, ↔ долутегравир; для элвитегравира ожидается ↑ равидасвир, ↔ элвитегравир. Коррекции дозы не требуется.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (правастатин, питавастатин, розувастатин, симвастатин, аторвастатин, флувастатин)

Взаимодействие не изучено. Для правастатина и питавастатина ожидается ↔ равидасвир, ↔ правастатин, ↔ питавастатин; коррекции дозы не требуется, во время комбинированного лечения рекомендуется соблюдать осторожность. Одновременный прием равидасвира с розувастатином, симвастатином, аторвастатином или флувастатином (ингибирование BCRP; ожидается ↑ розувастатин, ↑ симвастатин, ↑ аторвастатин, ↑ флувастатин) может повышать концентрацию этих препаратов, что связано с повышенным риском развития миопатии, включая рабдомиолиз. Рекомендуется мониторинг возможных нежелательных реакций; в начале лечения противовирусными препаратами прямого действия можно рассмотреть низкую дозу статинов.

Наркотические анальгетики (метадон, бупренорфин)

Взаимодействие не изучено; ожидается ↔ равидасвир, ↔ метадон, ↔ бупренорфин. Коррекции дозы не требуется.

Иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус)

Взаимодействие не изучено. Для циклоспорина ожидается ↑ равидасвир, ↔ циклоспорин; для такролимуса ожидается ↔ равидасвир, ↔ такролимус. Коррекции дозы не требуется.

Оральные контрацептивы (норгестимат/этинилэстрадиол)

Взаимодействие не изучено; ожидается ↔ равидасвир, ↔ норгестимат, ↔ этинилэстрадиол. Коррекции дозы не требуется.

Лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу, что позволяет быстро выявить новую информацию по безопасности; работникам системы здравоохранения следует сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях.

Комбинированная терапия. Равидасвир необходимо назначать в комбинации с софосбувиром. Не следует назначать равидасвир в качестве монотерапии в случае отмены софосбувира.

Генотип-специфическая активность. В опорном клиническом исследовании (STORM-C-1) большинство пациентов были инфицированы генотипами 1 или 3 ВГС. Данные этого исследования у пациентов с генотипами 2 и 6 ВГС ограничены, а данные о пациентах с генотипами 4 или 5 отсутствуют.

Коинфекция ВГС и вирусом гепатита В (ВГВ). Сообщалось о случаях реактивации ВГВ, некоторые из них с летальным исходом, во время или после лечения противовирусными препаратами прямого действия (ПППД). Перед началом терапии всем пациентам необходимо провести скрининг на ВГВ. Пациенты с коинфекцией ВГВ/ВГС подвержены риску реактивации ВГВ, поэтому их необходимо контролировать и лечить в соответствии с действующими клиническими рекомендациями.

Неэффективность предшествующей терапии ингибиторами NS5A. Безопасность и эффективность равидасвира у пациентов, у которых предшествующая терапия по схемам, содержащим ингибиторы NS5A, была неэффективной, не оценивались.

Сахарный диабет. У пациентов с сахарным диабетом может наблюдаться улучшение контроля уровня глюкозы, что может привести к симптоматической гипогликемии после начала лечения ПППД против ВГС. Врач, ответственный за лечение пациента с диабетом, должен быть проинформирован о начале лечения равидасвиром.

Нарушение функции печени. Безопасность и эффективность оценивались у пациентов с компенсированным циррозом, но не оценивались у пациентов с декомпенсированным циррозом. Коррекции дозы при нарушении функции печени легкой степени не требуется. Безопасность и эффективность у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не оценивались.

Трансплантация печени. Безопасность и эффективность при лечении ХГС у пациентов, перенесших трансплантацию печени, не оценивались.

Нарушение функции почек. Исследования у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови, превышающим более чем в 1,5 раза верхнюю границу нормы, или с терминальной стадией почечной недостаточности не проводились. Лечение должно основываться на оценке соотношения «польза — риск» для каждого отдельного пациента.

Требования к контрацепции. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции до начала терапии и продолжать использовать их в течение 1 месяца после завершения лечения.

Данные доклинической безопасности. Потенциальную токсичность равидасвира оценивали в исследованиях с многократным введением у крыс и обезьян в течение 26 и 39 недель соответственно. NOAEL у крыс — 300 мг/кг/сутки; потенциальным органом-мишенью у крыс являются надпочечники (увеличение абсолютной и относительной массы надпочечников, легкие обратимые гистопатологические изменения, а также связанное с этим повышение уровня холестерина, липопротеинов низкой плотности и триглицеридов при наибольшей исследуемой дозе 750 мг/кг/сутки). NOAEL у обезьян — 500 мг/кг/сутки; клинических или гистопатологических эффектов при этой дозе не наблюдалось, преходящие обратимые дозозависимые изменения стула в 39-недельном исследовании не были расценены как неблагоприятные явления. Признаков генотоксичности равидасвира (тест Эймса, анализ хромосомных аберраций, анализ на образование микроядер у крыс) не выявлено. В определяющем исследовании фототоксичности у пигментированных крыс (дозы до 750 мг/кг/сут) воздействия на глаза или кожу не отмечено; равидасвир не считается фототоксичным.

Исследований влияния равидасвира на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Во время терапии могут возникнуть головокружение, заторможенность, сонливость и нечеткость зрения. При возникновении данных симптомов следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.