Ранолазин (Ranolazine)

Механизм действия. Ранолазин является селективным ингибитором позднего натриевого тока (позднего INa) в кардиомиоцитах. В условиях ишемии миокарда активность позднего натриевого тока возрастает, что ведёт к накоплению избыточного количества ионов натрия внутри кардиомиоцитов. Повышение внутриклеточной концентрации натрия стимулирует обмен натрий/кальций, вследствие чего происходит перегрузка клеток ионами кальция. Накопление кальция вызывает нарушение расслабления кардиомиоцитов, повышение диастолического напряжения стенки желудочков и ухудшение диастолической функции — одно из ранних проявлений ишемии миокарда. Ранолазин уменьшает ишемически обусловленную перегрузку кардиомиоцитов кальцием, что снижает диастолическое напряжение стенки желудочков, улучшает релаксацию миокарда и восстанавливает нормальную диастолическую функцию. Следствием является восстановление микрососудистого кровотока в ишемизированном миокарде и улучшение баланса снабжения и потребления кислорода. В отличие от большинства других антиангинальных препаратов ранолазин не снижает (или практически не снижает) частоту сердечных сокращений и артериальное давление, что позволяет применять его без риска чрезмерной хронотропной или гипотензивной нагрузки.

Влияние на интервал QTc. Ранолазин вызывает удлинение интервала QTc на ЭКГ пропорционально его плазменной концентрации: в терапевтическом диапазоне доз 500–1000 мг 2 раза в сутки среднее удлинение составляет приблизительно 2–3 мс. Механизм удлинения QTc связан с ингибированием быстрого компонента выпрямляющего калиевого тока (IKr). При тяжёлой почечной недостаточности плазменные концентрации ранолазина повышаются, что сопровождается более выраженным удлинением QTc.

Клиническая эффективность. В клинических исследованиях ранолазин достоверно снижал частоту приступов стенокардии и потребность в нитратах, а также увеличивал толерантность к физической нагрузке (время до депрессии сегмента ST на 1 мм при нагрузочных пробах) по сравнению с плацебо. В исследовании MERLIN-TIMI 36 у пациентов с острым коронарным синдромом ранолазин снижал частоту повторных ишемических событий. Ранолазин используется как монотерапия при непереносимости бета-адреноблокаторов, а также в сочетании с другими антиангинальными препаратами.

Всасывание. При пероральном приёме ранолазина его максимальная концентрация в плазме (Cmax) достигается через 2–6 часов [2]. Абсолютная биодоступность составляет в среднем около 76% [2], хотя вариабельность между пациентами значительна: коэффициент вариации AUC в равновесном состоянии составляет около 50%. Равновесное состояние достигается, как правило, на 3-и сутки при двукратном суточном приёме. Приём пищи не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ранолазина [2].

Распределение. Ранолазин на 62% связывается с белками плазмы крови [2], преимущественно с альфа-1-кислым гликопротеином. Объём распределения в равновесном состоянии (Vss) составляет около 180 л [2].

Биотрансформация. Ранолазин интенсивно метаболизируется в стенке кишечника и в печени. Основными путями метаболизма являются O-деметилирование, N-деалкилирование и деалкилирование с участием изофермента CYP3A4, а также в меньшей степени — изофермента CYP2D6. Ранолазин является умеренным ингибитором CYP2D6, что может приводить к повышению концентраций субстратов данного изофермента. Препарат также является субстратом и слабым ингибитором P-гликопротеина (P-gp). В плазме у человека было идентифицировано более 100 метаболитов, ни один из которых не обладает значимой клинической активностью [2].

Элиминация. Период полувыведения ранолазина в равновесном состоянии составляет около 7 часов [2]. Ранолазин выводится преимущественно в виде метаболитов: около 75% дозы выводится с мочой и около 25% — с калом [2]. В неизменённом виде выводится менее 5% дозы [2].

Особые группы пациентов.

• Пожилые пациенты: у пациентов старшего возраста (старше 70 лет) AUC в равновесном состоянии в среднем на 40–50% выше по сравнению с молодыми пациентами, что, вероятно, обусловлено возрастным снижением функции почек; корректировка дозы по возрасту специально не рекомендуется.
• Нарушение функции почек: у пациентов с лёгкой, умеренной и тяжёлой почечной недостаточностью AUC ранолазина повышается примерно на 30, 60 и 80–90% соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек; при тяжёлой почечной недостаточности требуется осторожность [1,2].
• Нарушение функции печени: у пациентов с лёгкой степенью печёночной недостаточности (Child-Pugh A) фармакокинетика ранолазина существенно не изменяется; при умеренной и тяжёлой степени (Child-Pugh B и C) применение противопоказано [2].
• Масса тела: AUC ранолазина может быть несколько выше у пациентов с низкой массой тела (менее 60 кг). Пол: у женщин AUC ранолазина в среднем на 20–30% выше по сравнению с мужчинами; существенной клинической разницы при применении в одинаковых дозах не обнаружено.

• Гиперчувствительность к ранолазину.
• Тяжёлая печёночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью) [1,2].
• Умеренная печёночная недостаточность (класс B по шкале Чайлд-Пью) [2].
• Одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон, ингибиторы ВИЧ-протеазы) [1,2].
• Одновременное применение с антиаритмическими препаратами класса IA (хинидин, дизопирамид, прокаинамид) или класса III (дофетилид, соталол), кроме амиодарона [1].
• Применение у детей и подростков до 18 лет [2].

• Умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) [1,2].
• Тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) [1,2].
• Умеренная печёночная недостаточность (класс B по шкале Чайлд-Пью) [1] (противопоказана по [2]).
• Исходное удлинение интервала QTc или факторы риска его удлинения.
• Одновременное применение с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (дилтиазем, флуконазол, эритромицин) — может потребоваться снижение дозы ранолазина [1,2].
• Одновременное применение с ингибиторами Р-гликопротеина (верапамил, циклоспорин) [1,2].
• Пожилой возраст (повышенный риск НЛР вследствие более высоких плазменных концентраций) [1,2].
• Масса тела менее 60 кг [1,2].
• Сердечная недостаточность [1,2].

Беременность. Данные по применению ранолазина у беременных женщин ограничены или отсутствуют. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность при дозах, превышающих клинические. Применение ранолазина при беременности не рекомендуется в качестве меры предосторожности [1,2].

Лактация. Данные о выделении ранолазина или его метаболитов в грудное молоко отсутствуют. Риск для новорождённых и детей, находящихся на грудном вскармливании, не установлен. Необходимо принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо об отмене ранолазина с учётом соотношения пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы применения препарата для матери [1,2].

В специальных клинических исследованиях влияния ранолазина на фертильность человека не проводилось. В доклинических исследованиях на животных нарушений фертильности при применении в дозах, соответствующих клиническим, не выявлено [1,2].

Таблетки с пролонгированным высвобождением (взрослые): Рекомендуемая начальная доза составляет 375 мг 2 раза в сутки [1] или 500 мг 2 раза в сутки [2]. В зависимости от клинического ответа пациента и переносимости доза может быть увеличена до 750 мг 2 раза в сутки [1] или до 1000 мг 2 раза в сутки [2]. Максимальная рекомендуемая доза — 1000 мг 2 раза в сутки [1,2]. При возникновении нежелательных реакций (головокружение, тошнота, рвота) дозу снижают до 500 мг 2 раза в сутки [1,2]. Таблетки следует глотать целиком, не разжёвывая и не измельчая. Препарат можно принимать независимо от приёма пищи.

Особые группы пациентов

• Нарушение функции почек. При лёгкой и умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) специальной коррекции дозы не требуется, однако рекомендуется регулярный мониторинг; при тяжёлой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) ранолазин применяют с осторожностью [1,2].
• Нарушение функции печени. При лёгкой печёночной недостаточности (Child-Pugh A) коррекция дозы не требуется. Применение при умеренной (Child-Pugh B) [2] и тяжёлой (Child-Pugh C) [1,2] печёночной недостаточности противопоказано.
• Пожилые пациенты. Специальной коррекции дозы по возрасту не требуется; у пожилых пациентов повышен риск НЛР, что следует учитывать при подборе дозы [1,2].
• Масса тела. У пациентов с массой тела менее 60 кг плазменные концентрации ранолазина повышены; при развитии НЛР доза снижается [1,2].

Сопутствующая терапия. При одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4 или ингибиторами Р-гликопротеина максимальная доза ранолазина не должна превышать 500 мг 2 раза в сутки [1,2].

Классификация частот: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100 и <1/10; нечасто — ≥1/1000 и <1/100; редко — ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко — <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы. При передозировке ранолазина могут возникать тошнота, рвота, головокружение, нарушение зрения (диплопия), парестезия, синкопе. Также возможны нарушения сознания, нарушения сердечного ритма (в частности, удлинение QTc с риском желудочковых аритмий) [1,2].

Лечение. Специфического антидота не существует. Показано симптоматическое и поддерживающее лечение, в том числе мониторинг ЭКГ и функции жизненно важных органов. Принимая во внимание значительную степень связывания ранолазина с белками плазмы, гемодиализ для выведения препарата неэффективен [1,2].

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4. Одновременное применение ранолазина с мощными ингибиторами CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон, ингибиторы ВИЧ-протеазы: саквинавир, ритонавир, индинавир, нелфинавир, атазанавир) противопоказано. Подобная комбинация приводит к многократному (3,0–5,9 раза) увеличению AUC ранолазина, что существенно повышает риск нежелательных реакций, включая удлинение интервала QTc [1,2].

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4. Одновременное применение с умеренными ингибиторами CYP3A4 (дилтиазем 180–360 мг/сут, эритромицин, флуконазол) приводит к увеличению AUC ранолазина в 1,5–2,0 раза. При необходимости совместного применения максимальная доза ранолазина не должна превышать 500 мг 2 раза в сутки. Необходимо тщательно оценивать соотношение польза/риск [1,2].

Индукторы изофермента CYP3A4. Совместное применение с мощными индукторами CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой продырявленный) приводит к значительному снижению концентрации ранолазина в плазме (на 95% при применении рифампицина) с выраженным уменьшением его терапевтической эффективности. Совместное применение не рекомендуется [1,2].

Ингибиторы Р-гликопротеина. Верапамил (360 мг/сут) увеличивает AUC ранолазина приблизительно в 2,2 раза, циклоспорин — в большей степени. При одновременном применении с ингибиторами P-гликопротеина максимальная доза ранолазина ограничивается 500 мг 2 раза в сутки [1,2].

Субстраты изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном. Ранолазин может повышать концентрации такролимуса, циклоспорина, сиролимуса и эверолимуса в плазме за счёт ингибирования кишечного CYP3A4. При совместном применении необходим тщательный мониторинг их концентраций в крови и коррекция доз при необходимости [1,2].

Статины, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4. Ранолазин (1000 мг 2 раза в сутки) повышает AUC симвастатина приблизительно в 2 раза. При необходимости совместного применения с симвастатином его доза не должна превышать 20 мг/сут. Влияние ранолазина на другие статины, метаболизирующиеся CYP3A4 (аторвастатин, ловастатин), менее изучено; при совместном применении следует соблюдать осторожность [2].

Субстраты изофермента CYP2D6. Ранолазин (750 мг 2 раза в сутки) приводит к умеренному повышению AUC метопролола (около 80%). Аналогичное взаимодействие возможно с другими субстратами CYP2D6 (пропафенон, флекаинид, трициклические антидепрессанты, нейролептики). При совместном применении необходимо наблюдение за клиническим ответом и при необходимости коррекция дозы субстрата CYP2D6 [1,2].

Субстраты изофермента CYP2B6. Ранолазин ингибирует CYP2B6 in vitro; возможно повышение концентраций субстратов CYP2B6 (бупропион, эфавиренц, циклофосфамид) при совместном применении. Клиническое значение данного взаимодействия не установлено [1,2].

Дигоксин. Ранолазин ингибирует P-гликопротеин и повышает AUC дигоксина в среднем в 1,5 раза. При совместном применении следует контролировать концентрацию дигоксина в плазме и при необходимости снижать его дозу [1,2].

Метформин. Ранолазин ингибирует почечный транспортёр органических катионов (OCT2) и повышает AUC метформина в 1,4 раза (при дозе ранолазина 1000 мг 2 раза в сутки). При совместном применении рекомендуется мониторинг содержания глюкозы в крови и уровня метформина; доза метформина не должна превышать 1700 мг/сут [2].

Антиаритмические препараты классов IA и III. Одновременное применение ранолазина с антиаритмическими препаратами класса IA (хинидин, дизопирамид, прокаинамид) или класса III (дофетилид, соталол), за исключением амиодарона, противопоказано ввиду риска аддитивного удлинения интервала QTc и развития злокачественных желудочковых аритмий (в том числе пируэт-тахикардии) [1].

Препараты, удлиняющие интервал QTc. Ранолазин удлиняет интервал QTc. Существует теоретический риск аддитивного фармакодинамического взаимодействия при одновременном применении с другими препаратами, удлиняющими интервал QTc (ряд антипсихотических препаратов, антибиотики-макролиды, антигистаминные препараты и др.). Необходимо соблюдать осторожность при назначении подобных комбинаций [1,2].

Мониторинг ЭКГ. Ранолазин вызывает дозозависимое удлинение интервала QTc. Перед началом терапии и при необходимости в процессе лечения следует оценивать интервал QT на ЭКГ. Особую осторожность необходимо соблюдать у пациентов с врождённым синдромом удлинённого QT, гипокалиемией, гипомагниемией, а также у тех, кто получает другие препараты, способные удлинять интервал QT [1,2].

Мониторинг функции почек. На фоне приёма ранолазина возможно умеренное повышение концентрации креатинина в плазме (приблизительно на 0,1 мг/дл), что связано с ингибированием канальцевой секреции, а не с нефротоксическим действием. Тем не менее при тяжёлой почечной недостаточности плазменные концентрации ранолазина значительно возрастают, что требует тщательного мониторинга функции почек и осторожного применения препарата [1,2].

Лекарственные взаимодействия. Совместное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 противопоказано. При применении умеренных ингибиторов CYP3A4 или ингибиторов P-гликопротеина необходимо ограничивать дозу ранолазина до 500 мг 2 раза в сутки [1,2].

Пожилые пациенты. Концентрации ранолазина в плазме выше у пожилых пациентов (вследствие снижения почечной функции), что повышает риск нежелательных реакций. У пациентов этой группы коррекция дозы проводится с учётом клинического ответа и переносимости [1,2].

Масса тела и сердечная недостаточность. У пациентов с массой тела менее 60 кг и при сердечной недостаточности плазменные концентрации ранолазина выше, что требует осторожности при подборе дозы [1,2].

Ранолазин может вызывать головокружение, сонливость, нарушение зрения, диплопию, спутанность сознания и другие нежелательные реакции, способные снижать концентрацию внимания и скорость психомоторных реакций. В период лечения ранолазином пациентам следует с осторожностью управлять транспортными средствами и заниматься видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, особенно при появлении указанных нежелательных реакций [1,2].