Рамуцирумаб (Ramucirumab)

Механизм действия. Рецептор 2 типа фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR-2) является ключевым медиатором ангиогенеза, индуцированного VEGF. Рамуцирумаб специфически связывается с рецептором 2 типа VEGF и блокирует связывание этого рецептора с лигандами VEGF-A, VEGF-C и VEGF-D. В результате рамуцирумаб ингибирует лиганд-стимулированную активацию рецептора 2 типа VEGF и компонентов его нисходящего сигнального каскада, в том числе митоген-активируемых протеинкиназ p44/p42, нейтрализуя лиганд-индуцированную пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток человека.

Рамуцирумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело класса IgG1, относящееся к группе антиангиогенных противоопухолевых средств — ингибиторов сигнального пути VEGF/VEGFR. Подавление ангиогенеза приводит к торможению роста сосудистой сети опухоли и реализует противоопухолевый эффект. С механизмом антиангиогенного действия связаны и наиболее значимые проявления токсичности: артериальная гипертензия, протеинурия, нарушение заживления ран, риск кровотечений, тромбоэмболических осложнений и желудочно-кишечных перфораций. Иммуногенность. При анализе образцов 956 пациентов антитела к рамуцирумабу выявлены у 11 (2,2 %) пациентов, получавших препарат. Ни у одного пациента не было выявлено нейтрализующих антител; у пациентов с антителами к препарату инфузионных реакций не наблюдалось.

Всасывание. Препарат предназначен только для внутривенного введения; исследований с другими способами введения не проводилось. При проведении монотерапии в дозе 8 мг/кг каждые 2 недели средние геометрические значения C_min рамуцирумаба в сыворотке крови пациентов с поздними стадиями рака желудка составляли 49,5 мкг/мл и 74,4 мкг/мл перед введением четвёртой и седьмой доз соответственно.

Распределение. На основе популяционного фармакокинетического анализа средний (КВ 15 %) объём распределения рамуцирумаба в равновесном состоянии составляет 5,4 л.

Биотрансформация. Метаболизм рамуцирумаба не исследован. Антитела в основном выводятся в процессе катаболизма.

Элиминация. На основе популяционного фармакокинетического подхода средний (КВ 30 %) клиренс рамуцирумаба составляет 0,015 л/ч, средний период полувыведения — 14 дней (КВ 20 %). Чёткого отклонения от пропорциональности дозы в диапазоне доз от 6 мг/кг до 20 мг/кг не обнаружено. При введении каждые 2 недели коэффициент накопления равен 1,5; равновесное состояние достигается после введения шестой дозы.

Особые группы. Возраст, пол, расовая принадлежность, уровень альбумина не оказывают значимого влияния на фармакокинетику рамуцирумаба. Экспозиция рамуцирумаба была сопоставима у пациентов с лёгкой, умеренной и тяжёлой степенью почечной недостаточности и у пациентов с нормальной функцией почек; коррекция дозы при почечной недостаточности не требуется. Экспозиция у пациентов с лёгкой и умеренной степенью печёночной недостаточности была примерно такой же, как у пациентов с нормальной функцией печени; исследования при тяжёлой печёночной недостаточности не проводились. Масса тела является значимой ковариатой, что подтверждает дозирование, основанное на массе тела. Экспозиция у детей и молодых взрослых (12 месяцев — 21 год) была аналогична экспозиции у взрослых.

• Местнораспространённый или метастатический рак желудка или аденокарцинома пищеводно-желудочного перехода у пациентов с прогрессированием заболевания во время или после проведения химиотерапии на основе препаратов платины или фторпиримидинов — в комбинации с паклитакселом или в качестве монотерапии (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Метастатический колоректальный рак у пациентов с прогрессированием заболевания при проведении или после предшествующей терапии бевацизумабом, оксалиплатином и фторпиримидинами — в комбинации с иринотеканом, кальция фолинатом и фторурацилом (режим FOLFIRI) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Метастатический немелкоклеточный рак лёгкого с активирующими мутациями рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) в качестве терапии первой линии — в комбинации с эрлотинибом (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Местнораспространённый или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого у пациентов с прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии на основе препаратов платины — в комбинации с доцетакселом (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Гепатоцеллюлярная карцинома с уровнем сывороточного альфа-фетопротеина ≥400 нг/мл при непереносимости или прогрессировании заболевания после предшествующей терапии сорафенибом — в качестве монотерапии (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)

• Гиперчувствительность к рамуцирумабу.
• Пациентам с немелкоклеточным раком лёгкого при наличии инвазии опухолью крупных кровеносных сосудов или распада опухоли.

• Пациенты с предрасположенностью к кровотечениям, а также одновременно получающие антикоагулянты или другие препараты, повышающие риск кровотечения.
• Пациенты с гепатоцеллюлярной карциномой при наличии портальной артериальной гипертензии или ранее перенесённых кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода.
• Пациенты с циррозом печени тяжёлой степени (класс B или C по Чайлд-Пью), циррозом с печёночной энцефалопатией, клинически значимым асцитом вследствие цирроза, гепаторенальным синдромом.
• Пациенты с факторами риска образования аневризм и расслоения артерий (артериальная гипертензия или аневризмы в анамнезе).
• Пациенты пожилого возраста с немелкоклеточным раком лёгкого.

Беременность. Данные о применении рамуцирумаба у беременных женщин отсутствуют. Так как ангиогенез крайне важен для сохранения беременности и развития плода, подавление ангиогенеза, вызванное введением рамуцирумаба, может отрицательно сказаться на течении беременности, в том числе на состоянии плода. Препарат следует использовать во время беременности только если потенциальная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода. Применение не рекомендуется во время беременности, а также женщинам с репродуктивным потенциалом, не использующим контрацепцию. Женщины с детородным потенциалом должны использовать надёжные методы контрацепции во время терапии и на протяжении 3 месяцев после введения последней дозы.

Лактация. Сведения о проникновении рамуцирумаба в грудное молоко человека отсутствуют. Влияние рамуцирумаба на новорождённых (детей), находящихся на грудном вскармливании, исключить нельзя; во время терапии и в течение как минимум 3 месяцев после введения последней дозы грудное вскармливание следует прекратить.

Данные о влиянии рамуцирумаба на фертильность человека отсутствуют. На основании результатов исследований на животных терапия рамуцирумабом может отрицательно сказаться на фертильности женщин.

Терапия рамуцирумабом должна назначаться и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Препарат предназначен только для внутривенного введения путём инфузии в течение примерно 60 минут; не следует вводить препарат внутривенным болюсным методом. Максимальная скорость инфузии не должна превышать 25 мг/мин.

Рак желудка и аденокарцинома пищеводно-желудочного перехода (в комбинации с паклитакселом): рекомендуемая доза рамуцирумаба — 8 мг/кг в 1-й и 15-й дни 28-дневного цикла до проведения инфузии паклитаксела (паклитаксел 80 мг/м² в 1-й, 8-й и 15-й дни цикла).

Рак желудка (монотерапия): рекомендуемая доза — 8 мг/кг каждые 2 недели в виде внутривенной инфузии в течение около 60 минут.

Колоректальный рак (режим FOLFIRI): рекомендуемая доза — 8 мг/кг каждые 2 недели перед проведением терапии по схеме FOLFIRI.

Немелкоклеточный рак лёгкого (в комбинации с эрлотинибом): рекомендуемая доза — 10 мг/кг каждые 2 недели.

Немелкоклеточный рак лёгкого (в комбинации с доцетакселом): рекомендуемая доза — 10 мг/кг в 1-й день 21-дневного цикла до проведения инфузии доцетаксела (доцетаксел 75 мг/м²; для пациентов из Восточной Азии возможно снижение начальной дозы доцетаксела до 60 мг/м²).

Гепатоцеллюлярная карцинома (монотерапия): рекомендуемая доза — 8 мг/кг каждые 2 недели. Пациентов отбирают на основании концентрации АФП в сыворотке крови ≥400 нг/мл.

Премедикация: перед инфузиями рекомендуется проводить премедикацию антагонистами H1-гистаминовых рецепторов (например, дифенгидрамином). При развитии инфузионной реакции 1 или 2 степени тяжести премедикацию проводят перед всеми последующими инфузиями; при повторном развитии реакции дополнительно назначают глюкокортикостероиды (например, дексаметазон), а также парацетамол.

Коррекция дозы: при инфузионных реакциях 1–2 степени скорость инфузии снижают на 50 %; при реакциях 3–4 степени терапию полностью прекращают. При протеинурии ≥2 г/24 ч терапию приостанавливают, возобновляют со снижением дозы; при протеинурии >3 г/24 ч или нефротическом синдроме терапию полностью прекращают. Терапию приостанавливают как минимум за 4 недели до плановой операции.

Особые группы пациентов: пациентам пожилого возраста, а также пациентам с почечной или печёночной недостаточностью лёгкой и умеренной степени коррекция дозы не требуется. Безопасность и эффективность у детей и подростков (0–18 лет) не установлены.

Продолжительность лечения: терапию рекомендуется продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Инфекции и инвазии

Инфекции — Очень часто

Сепсис — Нечасто

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования

Гемангиома — Часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения — Очень часто

Нейтропения — Очень часто

Лейкопения — Очень часто

Анемия — Очень часто

Фебрильная нейтропения — Часто

Тромботическая микроангиопатия — Неизвестно

Нарушения со стороны эндокринной системы

Гипотиреоз — Нечасто

Нарушения метаболизма и питания

Гипоальбуминемия — Очень часто

Гипонатриемия — Очень часто

Гипокалиемия — Очень часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто

Печёночная энцефалопатия — Часто

Синдром задней обратимой энцефалопатии — Редко

Нарушения со стороны сердца

Сердечная недостаточность — Часто

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия — Очень часто

Артериальные тромбоэмболические осложнения — Часто

Аневризмы и расслоение артерий — Неизвестно

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Носовое кровотечение — Очень часто

Лёгочное кровотечение — Часто

Дисфония — Часто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Боль в животе — Очень часто

Диарея — Очень часто

Стоматит — Очень часто

Непроходимость кишечника — Часто

Желудочно-кишечные кровотечения — Часто

Желудочно-кишечные перфорации — Часто

Кровоточивость дёсен — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Часто

Алопеция — Очень часто

Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии — Часто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Протеинурия — Очень часто

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Периферические отёки — Очень часто

Патологическая усталость/астения — Очень часто

Воспаление слизистой оболочки — Часто

Инфузионные реакции — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Данные о передозировке у человека отсутствуют. Препарат назначали в ходе исследования 1 фазы в дозах до 10 мг/кг каждые 2 недели, при этом максимально переносимая доза не была достигнута.

Лечение. В случае передозировки следует проводить поддерживающую терапию.

Паклитаксел

Лекарственного взаимодействия между рамуцирумабом и паклитакселом не наблюдалось. При одновременном применении рамуцирумаб не оказывает влияния на фармакокинетику паклитаксела, а паклитаксел не оказывает влияния на фармакокинетику рамуцирумаба.

Иринотекан

При одновременном применении рамуцирумаб не оказывает влияния на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN-38.

Доцетаксел

При одновременном применении рамуцирумаб не оказывает влияния на фармакокинетику доцетаксела.

Эрлотиниб

При одновременном применении рамуцирумаб не оказывает влияния на фармакокинетику эрлотиниба.

Антикоагулянты и препараты, повышающие риск кровотечения

У пациентов с предрасположенностью к кровотечениям, а также у пациентов, одновременно получающих лечение антикоагулянтами или другими лекарственными препаратами, повышающими риск кровотечения, необходимо контролировать показатели клинического анализа крови и параметры свёртываемости.

Прослеживаемость. Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов следует чётко указывать наименование и номер серии вводимого лекарственного препарата.

Артериальные тромбоэмболические осложнения. Были зарегистрированы серьёзные, иногда с летальным исходом, артериальные тромбоэмболические осложнения, включающие инфаркт миокарда, остановку сердца, инсульт, ишемию головного мозга. При возникновении серьёзного осложнения терапию следует полностью прекратить.

Перфорация желудочно-кишечного тракта. Рамуцирумаб может повышать риск развития желудочно-кишечных перфораций; при их возникновении терапию следует полностью прекратить.

Тяжёлое кровотечение. Рамуцирумаб может повышать риск развития тяжёлого кровотечения; при кровотечении 3 или 4 степени тяжести терапию следует полностью прекратить. У пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой при наличии портальной артериальной гипертензии или ранее перенесённых кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода следует провести скрининг и лечение варикозно расширенных вен пищевода перед началом терапии.

Инфузионные реакции. Большинство реакций регистрировалось при первой или второй инфузии. Симптомы могут включать мышечную ригидность/тремор, боль в спине/спазмы, боль в груди и/или чувство сдавленности, озноб, гиперемию кожи, одышку, свистящее дыхание, гипоксию и парестезию; тяжёлые случаи могут сопровождаться бронхоспазмом, наджелудочковой тахикардией, артериальной гипотензией. При реакциях 3 или 4 степени тяжести терапию следует незамедлительно и полностью прекратить.

Артериальная гипертензия. При наличии предшествующей артериальной гипертензии терапию не следует начинать до достижения полного контроля артериального давления. Во время терапии рекомендуется мониторинг артериального давления.

Синдром задней обратимой энцефалопатии (СЗОЭ). Редко сообщалось о случаях СЗОЭ, включая летальные исходы. Симптомы могут включать судороги, головную боль, тошноту/рвоту, слепоту или нарушение сознания. При развитии СЗОЭ терапию следует прекратить.

Аневризмы и расслоение артерий. Применение ингибиторов сигнального пути VEGF может способствовать образованию аневризм и/или расслоению артерий.

Замедление процесса заживления ран. Терапию следует временно приостановить как минимум за 4 недели до планового хирургического вмешательства; при осложнениях, связанных с заживлением ран, — до полного заживления.

Печёночная недостаточность. С осторожностью назначать пациентам с циррозом печени тяжёлой степени. При развитии печёночной энцефалопатии или гепаторенального синдрома терапию следует полностью прекратить.

Сердечная недостаточность. Сердечная недостаточность наблюдалась чаще у пациентов, получавших рамуцирумаб в комбинации с химиотерапией или эрлотинибом. При развитии клинических признаков следует рассмотреть вопрос о приостановлении лечения.

Фистулы. В случае образования фистул терапию следует прекратить.

Протеинурия. Необходим контроль для выявления развития или усиления протеинурии. При протеинурии ≥2 г/24 ч терапию приостанавливают; при >3 г/24 ч или нефротическом синдроме — полностью прекращают.

Стоматит. В случае развития стоматита следует незамедлительно начать симптоматическое лечение.

Рамуцирумаб не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. В случае возникновения у пациентов симптомов, оказывающих влияние на концентрацию и быстроту реакций, следует воздержаться от управления транспортным средством и работы с механизмами до исчезновения данного эффекта.