Ралтитрексид (Raltitrexed)

Ралтитрексид представляет собой аналог фолиевой кислоты и относится к классу антиметаболитов. Является прямым и специфическим ингибитором тимидилатсинтазы (ТС) — ключевого фермента синтеза тимидинтрифосфата, нуклеотида, необходимого для синтеза ДНК. Ингибирование ТС ведёт к фрагментации ДНК и гибели клетки. Ралтитрексид транспортируется в клетку с помощью восстановленного переносчика фолатов и затем подвергается полиглутамированию посредством фермента фолилполиглутаматсинтетазы. Полиглутамирование ралтитрексида усиливает его ингибирующую активность по отношению к ТС и увеличивает продолжительность этого действия, что потенциально может усилить противоопухолевую активность препарата, а также его токсичность, в связи с задержкой ралтитрексида в нормальных тканях [1].

Распределение. После внутривенного введения в дозе 3 мг/м² кривая «концентрация–время» имеет 3-фазный характер: максимальная концентрация, определяемая в конце введения препарата, быстрое начальное снижение концентрации, фаза медленной элиминации. Максимальная концентрация в плазме составляет 656 нг/мл, площадь под кривой «концентрация–время» — 1856 нг·ч/мл, объём распределения при равновесной концентрации — 548 нг/мл. Максимальная концентрация ралтитрексида в плазме возрастала линейно в зависимости от дозы (в диапазоне применяемых доз). При повторных введениях с интервалом в три недели клинически значимой кумуляции ралтитрексида в плазме у пациентов с нормальной функцией почек не отмечалось.

Биотрансформация. Предполагается, что часть введённой дозы ралтитрексида удерживается в тканях, вероятно, в виде полиглутамата. Следовые количества радиоактивной метки выявлялись в эритроцитах на 29-й день исследования.

Элиминация. Ралтитрексид преимущественно выводится почками в неизменённом виде (приблизительно 40–50 %). 15 % ралтитрексида выделяется с каловыми массами. Плазменный клиренс ралтитрексида составляет 51,6 мл/мин; почечный клиренс — 25,1 мл/мин. Период полувыведения для второй фазы равняется 1,79 ч, для терминальной фазы — 198 часов.

Особые группы. Фармакокинетика ралтитрексида не зависит от пола и возраста. Фармакокинетика ралтитрексида у детей не изучалась. Лёгкие и умеренные нарушения функции печени приводят к небольшому снижению клиренса ралтитрексида (менее чем на 25 %). Лёгкие и умеренные нарушения функции почек (клиренс креатинина 25–65 мл/мин) приводят к значительному снижению (примерно на 50 %) клиренса ралтитрексида из плазмы [1].

• Паллиативное лечение распространённого колоректального рака при непереносимости режимов химиотерапии, включающих фторурацил/кальция фолинат, или невозможности их проведения (Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий)

• Повышенная чувствительность к ралтитрексиду.
• Тяжёлые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 25 мл/мин).
• Тяжёлые нарушения функции печени.
• Беременность и период кормления грудью.

• У пожилых пациентов.
• У пациентов с лёгкой и умеренной степенью нарушения функции печени.
• У пациентов с подавленной функцией костного мозга, плохим общим состоянием или после радиотерапии.

Беременность. Применение ралтитрексида при беременности противопоказано [1].

Лактация. Применение ралтитрексида в период грудного вскармливания противопоказано [1].

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения препаратом и как минимум в течение 6 месяцев после прекращения терапии следует использовать надёжные методы контрацепции [1].

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий (взрослые): препарат вводится внутривенно в виде 15-минутной инфузии. Рекомендуемая доза — 3 мг/м² 1 раз в 21 день. Повышение дозы выше 3 мг/м² может привести к угрожающей жизни токсичности.

В зависимости от степени токсичности (желудочно-кишечной и/или гематологической), наблюдаемой при предыдущем введении препарата, для повторных введений рекомендуется следующая модификация доз: уменьшение дозы на 25 % — при 3 степени гематологической токсичности (нейтропения или тромбоцитопения) и/или 2 степени желудочно-кишечной токсичности (диарея или воспаление слизистых оболочек); уменьшение дозы на 50 % — при 4 степени гематологической токсичности (нейтропения или тромбоцитопения) или 3 степени желудочно-кишечной токсичности (диарея или воспаление слизистых оболочек); прекращение лечения — в случае развития 4 степени желудочно-кишечной токсичности (диарея или воспаление слизистых оболочек) или в случае сочетания 3 степени желудочно-кишечной токсичности с 4 степенью гематологической токсичности. Если доза была однажды уменьшена, все последующие введения препарата должны проводиться в этой уменьшенной дозе.

Пожилые: режим дозирования и введение, как для взрослых; препарат должен применяться с осторожностью.

Дети: препарат не рекомендуется применять у детей, так как его безопасность и эффективность у этой группы пациентов не изучались.

Нарушение функции почек: перед первым и последующими введениями необходимо определять или рассчитывать клиренс креатинина. При клиренсе креатинина > 65 мл/мин — полная доза (100 %) каждые 3 недели; 55–65 мл/мин — 75 % каждые 4 недели; 25–54 мл/мин — 50 % каждые 4 недели; менее 25 мл/мин — лечение следует отменить.

Нарушение функции печени: у пациентов с лёгкой и умеренной степенью нарушения функции печени корректировка дозы не требуется, однако лечение должно проводиться с осторожностью. У больных с выраженными нарушениями функции печени, клиническими признаками желтухи или декомпенсированными заболеваниями печени применять препарат не рекомендуется [1].

Инфекции и инвазии

Присоединение вторичных инфекций — Частота неизвестна

Поверхностная флегмона — Частота неизвестна

Сепсис — Частота неизвестна

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лейкопения — Частота неизвестна

Нейтропения — Частота неизвестна

Анемия — Частота неизвестна

Тромбоцитопения — Частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Анорексия — Частота неизвестна

Снижение массы тела — Частота неизвестна

Дегидратация — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Частота неизвестна

Повышение мышечного тонуса (обычно в виде судорог) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Конъюнктивит — Частота неизвестна

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота — Очень часто (57 %)

Рвота — Очень часто (35 %)

Диарея — Очень часто (36 %)

Запор — Частота неизвестна

Воспаление слизистых оболочек — Частота неизвестна

Стоматит — Частота неизвестна

Изъязвление слизистой ротовой полости — Частота неизвестна

Диспепсические расстройства — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные кровотечения — Частота неизвестна

Боль в животе — Частота неизвестна

Изменение вкуса — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Увеличение активности «печёночных» трансаминаз (АЛТ и АСТ) — Частота неизвестна

Гипербилирубинемия — Частота неизвестна

Повышение активности щелочной фосфатазы — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь, иногда сопровождающаяся зудом — Частота неизвестна

Десквамация эпидермиса — Частота неизвестна

Алопеция — Частота неизвестна

Повышенная потливость — Частота неизвестна

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Артралгия — Частота неизвестна

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Астения — Частота неизвестна

Лихорадка — Частота неизвестна

Гриппоподобный синдром — Частота неизвестна

Болевой синдром различной локализации — Частота неизвестна

Периферические отёки — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. Усиление угнетения костномозгового кроветворения и выраженности диспепсических нарушений.

Лечение. Антидот к ралтитрексиду с доказанной клинической эффективностью не известен. Учитывая доклинические данные, которые свидетельствуют об уменьшении токсического действия препарата при применении кальция фолината, а также клинический опыт с другими антифолатами, при передозировке как можно ранее рекомендуется начать введение фолиниевой кислоты в дозе 25 мг/м² внутривенно каждые 6 часов до разрешения симптомов. В случае возникновения токсичности должно применяться поддерживающее и симптоматическое лечение [1].

Кальция фолинат, фолиевая кислота и витаминные препараты, их содержащие

Кальция фолинат, фолиевая кислота и витаминные препараты, их содержащие, снижают эффективность препарата, в связи с чем эти препараты не должны применяться непосредственно перед введением или во время введения ралтитрексида [1].

Нестероидные противовоспалительные препараты

Изучение безопасности применения ралтитрексида на фоне приёма нестероидных противовоспалительных препаратов не выявило клинически значимого взаимодействия [1].

Варфарин

Изучение безопасности применения ралтитрексида на фоне приёма варфарина не выявило клинически значимого взаимодействия [1].

Лечение ралтитрексидом должно проводиться только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Пациенты, получающие терапию, должны тщательно наблюдаться с целью раннего выявления признаков возможных токсических и нежелательных эффектов.

Необходимо обращать особое внимание на состояние пациентов с подавленной функцией костного мозга, плохим общим состоянием или после радиотерапии. Пациенты с прогрессированием опухоли после предшествующего лечения распространённого заболевания химиотерапией с включением фторурацила могут также оказаться нечувствительными к действию препарата.

Мониторинг. Перед каждым введением препарата необходим контроль картины периферической крови (включая формулу крови и тромбоциты), активности «печёночных» трансаминаз, содержания билирубина и креатинина в сыворотке крови. Препарат можно вводить только при следующих показателях крови: число лейкоцитов > 4000/мкл, число нейтрофилов > 2000/мкл, число тромбоцитов > 100 000/мкл. Повторные введения препарата возможны только при исчезновении всех признаков токсичности (в особенности желудочно-кишечной и гематологической).

При появлении признаков желудочно-кишечной токсичности необходимо контролировать картину периферической крови (включая формулу крови и тромбоциты) не реже 1 раза в неделю для выявления гематологической токсичности. В случае развития 4 степени желудочно-кишечной токсичности (диарея или воспаление слизистых оболочек) или в случае сочетания 3 степени желудочно-кишечной токсичности с 4 степенью гематологической токсичности лечение следует прекратить и немедленно начать стандартную поддерживающую терапию, включающую внутривенное введение жидкости и терапевтические мероприятия для поддержки костномозгового кроветворения. Возможно внутривенное введение кальция фолината в дозе 25 мг/м² каждые 6 часов до исчезновения симптомов. Дальнейшее применение препарата у таких пациентов не рекомендуется.

Обращение с препаратом. Ралтитрексид относится к классу цитотоксических препаратов, и обращаться с ним нужно согласно принятым для таких веществ правилам. При контакте препарата с кожей её немедленно следует тщательно промыть водой. При попадании препарата в глаза их следует промывать чистой водой, разомкнув веки, не менее 10 минут. Необходимо последующее медицинское наблюдение [1].

В связи с тем, что при терапии ралтитрексидом могут возникать астения и недомогание, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и выполнении потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций [1].