Ралоксифен (Raloxifene)

Будучи селективным модулятором эстрогеновых рецепторов, ралоксифен является селективным агонистом или селективным антагонистом в отношении эстроген-чувствительных тканей. Как агонист эстрогеновых рецепторов, препарат действует на костную ткань и отчасти на метаболизм холестерина (снижает уровень общего холестерина и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП)), но не на гипоталамус, матку и молочные железы. Биологическое действие ралоксифена, также как и действие эстрогена, обусловлено высоким сродством к эстрогеновым рецепторам и регуляцией экспрессии генов. Связывание с рецепторами ведет к экспрессии нескольких эстроген-регулируемых генов в различных тканях. Современные данные указывают на то, что эстрогеновые рецепторы способны регулировать экспрессию генов по крайней мере двумя разными механизмами, которые обладают лиганд-, тканевой и/или генной специфичностью. Снижение количества эстрогенов в постменопаузе ведет к значительному усилению резорбции костной ткани, потере костного вещества и повышению риска переломов. Потеря костного вещества идет особенно интенсивно в первые 10 лет после менопаузы, когда компенсаторное увеличение образования костного вещества не соответствует темпам резорбции. Другими факторами риска развития остеопороза являются ранняя менопауза, остеопения (снижение пиковой массы костей не менее, чем на 1 стандартное отклонение (SD)), худощавое телосложение, принадлежность к европейской или азиатской этническим группам, а также семейные случаи остеопороза. Заместительная гормональная терапия в большинстве случаев предотвращает избыточную резорбцию костного вещества. У женщин в постменопаузе, страдающих остеопорозом, прием препарата приводит к снижению частоты переломов позвоночника, способствует сохранению костной массы и увеличению минеральной плотности костей (МПК). Исходя из факторов риска, назначение ралоксифена для профилактики остеопороза показано женщинам с длительностью менопаузы в пределах десяти лет, у которых показатели МПК позвоночника находится в пределах 1,0–2,5 SD ниже среднего нормального значения, учитывая имеющийся у них высокий риск переломов, обусловленных остеопорозом. Кроме того, ралоксифен показан для лечения остеопороза у женщин с МПК позвоночника ниже 2,5 SD от среднего нормального значения и/или при наличии переломов позвоночника независимо от значений. Назначение ралоксифена у женщин в постменопаузальном периоде, страдающих остеопорозом или остеопорозом, осложненным переломами, приводит к снижению частоты переломов позвоночника на 47 % и на 31 % соответственно, на фоне приема препаратов кальция и витамина D. Не было выявлено влияния на развитие переломов других костей. Прием ралоксифена с препаратами кальция приводит к значительному увеличению минеральной плотности бедренной кости и позвоночника, а также минеральной плотности костной ткани. Ралоксифен и эстроген оказывают одинаковое влияние на ремоделирование костей и метаболизм кальция. Прием ралоксифена в дозе 60 мг в день подавляет резорбцию костей и умеренно увеличивает баланс кальция, главным образом вследствие уменьшения выведения кальция почками. При приеме ралоксифена не наблюдается гистологических изменений в костной ткани. Кроме того, отсутствуют признаки формирования перепончатой ретикулофиброзной костной ткани, нарушений минерализации и фиброза костного мозга. Снижение интенсивности резорбции костей при приеме ралоксифена проявляется снижением показателей маркеров костного метаболизма в моче и в крови, а также уменьшением резорбции костей по данным радиологического исследования кинетики кальция, увеличением МПК и снижением частоты переломов. Влияние на обмен липидов и риск развития сердечно-сосудистых нарушений. Прием ралоксифена в дозе 60 мг в день ведет к значительному снижению общего холестерина и ЛПНП. У женщин, имеющих более высокий исходный уровень холестерина, наблюдается его более выраженное снижение. ЛПВП и концентрация триглицеридов значительно не изменяются. На фоне длительного приема (в течение 3 лет) ралоксифен снижает уровень фибриногена. Максимальный риск развития тромбоэмболии отмечается в первые четыре месяца лечения. Влияние на эндометрий. По данным трансвагинальных ультразвуковых обследований не выявлено стимулирующего влияния ралоксифена на эндометрий у женщин в постменопаузе. Ралоксифен не увеличивает частоту возникновения мажущих выделений, маточных кровотечений или гиперплазии эндометрия. По результатам биопсии не выявлено пролиферации эндометрия и увеличения объема матки на фоне терапии ралоксифеном. Длительный прием ралоксифена не приводит к увеличению риска развития рака эндометрия или рака яичников, а также не увеличивается частота развития доброкачественных полипов эндометрия. Влияние на молочные железы. Ралоксифен не оказывает стимулирующего влияния на молочные железы (не отмечалось набухания и болезненности молочных желез). Прием ралоксифена снижает относительный риск возникновения новых случаев рака молочной железы у пациенток в постклимактерическом периоде на 64 %. Общий риск развития эстроген-положительного инвазивного рака молочной железы снижается на 80 %. Прием ралоксифена не влияет на риск развития эстроген-отрицательных карцином молочной железы. Отдаленное влияние ралоксифена на развитие рака молочной железы не изучено. Влияние на когнитивные функции. Побочных эффектов в отношении когнитивных функций не наблюдалось.

Всасывание. Ралоксифен быстро всасывается после перорального приема (приблизительно всасывается 60 % перорально принятой дозы ралоксифена). Абсолютная биодоступность ралоксифена составляет 2 %. Время достижения средней максимальной концентрации в плазме и показатели биодоступности обусловлены системными превращениями и кишечно-печеночной рециркуляцией ралоксифена и его соединений с глюкуроновой кислотой.

Распределение. Ралоксифен хорошо распределяется в организме, и объем распределения не зависит от дозы препарата. Ралоксифен связывается с белками плазмы на 98–99 %.

Биотрансформация. При первом прохождении через печень ралоксифен подвергается интенсивному конъюгированию с глюкуроновой кислотой с образованием следующих метаболитов: ралоксифен-4'-глюкуронид, ралоксифен-6-глюкуронид и ралоксифен-4',6-глюкуронид. На ралоксифен приходится менее 1 % суммарной концентрации ралоксифена и его глюкуронидных метаболитов. Уровень ралоксифена поддерживается за счет кишечно-печеночной рециркуляции, благодаря которой период полувыведения препарата из плазмы составляет 27,7 часа. Увеличение дозы ралоксифена ведет к почти пропорциональному увеличению площади под кривой «концентрация–время».

Элиминация. Большая часть принятой дозы ралоксифена и его метаболитов выводится главным образом через кишечник в течение 5 дней, почками выводится менее 6 % принятой дозы ралоксифена.

Особые группы. Печеночная недостаточность. Концентрация ралоксифена в плазме у пациентов, страдающих циррозом и легкой печеночной недостаточностью, увеличивается приблизительно в 2,5 раза и коррелирует с концентрацией билирубина.

• Остеопороз в постменопаузе (лечение и профилактика) (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 60 мг)
• Профилактика рака молочной железы у женщин с остеопорозом в постменопаузальном периоде (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 60 мг)

• Гиперчувствительность к ралоксифену;
• нарушение функции печени, включая холестаз;
• детородный возраст (женщины, способные к деторождению);
• тромбоз вен (в том числе в анамнезе), включая тромбоз глубоких вен, тромбоэмболию легочных вен, а также тромбоз вен сетчатки;
• тяжелое нарушение функции почек;
• маточные кровотечения неустановленной этиологии;
• рак эндометрия;
• беременность, лактация;
• длительная иммобилизация.

• Женщины в постменопаузе с инсультом в анамнезе или при наличии факторов риска развития инсульта (таких как преходящие ишемические нарушения мозгового кровообращения или фибрилляция предсердий) — необходимо тщательное соотношение пользы и риска;
• гипертриглицеридемия (> 5,6 ммоль/л) в анамнезе, обусловленная приемом пероральных эстрогенных препаратов.

Беременность. Препарат должен назначаться только женщинам в постменопаузе. Женщины, способные к деторождению, не должны принимать препарат. Препарат может оказывать вредное воздействие на плод при назначении беременным женщинам. Если данный лекарственный препарат был принят по ошибке в течение беременности или если беременность наступила в период приема препарата, пациентка должна быть поставлена в известность о возможном вредном воздействии на плод. Беременность является противопоказанием к применению.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли ралоксифен с молоком. Однако не рекомендуется назначать данный препарат женщинам в период лактации, так как нельзя исключить влияние препарата на развитие ребенка. Лактация является противопоказанием к применению.

В источнике данные о влиянии ралоксифена на фертильность не приведены. Препарат не должен применяться у женщин, способных к деторождению.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 60 мг (женщины в постменопаузе): рекомендуемая доза препарата — одна таблетка в день ежедневно внутрь. Препарат можно принимать в любое время суток, независимо от приема пищи. Особенности течения заболевания обуславливают необходимость длительного приема препарата. Обычно женщинам необходимо дополнительное назначение кальция и витамина D при недостаточном их поступлении с пищей.

Пожилые пациентки: при назначении препарата пожилым пациенткам коррекция дозы не требуется.

Пациентки с печеночной недостаточностью: не рекомендуется назначать препарат, пока безопасность и эффективность его применения у данной категории больных остаются неизученными.

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень редко (<1/10 000)

Мигрень — Очень редко (<1/10 000)

Нарушения со стороны органа зрения

Тромбоз вен сетчатки — Менее 1 %

Нарушения со стороны сосудов

Тромбоэмболия — Менее 1 %

Тромбоз глубоких вен — Менее 1 %

Тромбоз поверхностных вен — Менее 1 %

Приливы (чаще наблюдаются в первые 6 месяцев приема препарата) — Частота не указана

Повышение артериального давления — Очень редко (<1/10 000)

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Эмболия легочных вен — Менее 1 %

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Очень редко (<1/10 000)

Рвота — Очень редко (<1/10 000)

Боль в животе — Очень редко (<1/10 000)

Диспептические расстройства — Очень редко (<1/10 000)

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности аспартатаминотрансферазы — Частота не указана

Повышение активности аланинаминотрансферазы — Частота не указана

Холелитиаз — Очень редко (<1/10 000)

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Очень редко (<1/10 000)

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Судороги мышц нижних конечностей — Частота не указана

Общие нарушения и реакции в месте введения

Периферические отёки — Частота не указана

Гриппоподобный синдром — Очень редко (<1/10 000)

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение количества тромбоцитов (незначительное, на 6–10 %) — Частота не указана

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным). В источнике для части НЛР частота приведена в процентах («менее чем в 1 % случаев»), для остальных — словами «крайне редко (< 1/10000)»; для НЛР без указания частоты в источнике она не приводится.

Симптомы. До настоящего времени передозировка препаратом не наблюдалась. При применении препарата в количестве 600 мг/сут в течение 2 месяцев клинического исследования не выявлено случаев передозировки. По данным постмаркетинговых наблюдений о случаях передозировки сообщалось редко (менее одного случая на 10 000 [<0,01 %] человек). Максимальная передозировка составила 1,5 г. Летальные исходы, связанные с передозировкой препарата, не описаны. У пациентов, принимавших более 120 мг ралоксифена однократно, описаны судороги мышц нижних конечностей и головокружение. В некоторых случаях передозировка не сопровождалась развитием нежелательных явлений. Описаны случаи приема 180 мг ралоксифена детьми младше 2 лет. Симптомы передозировки у детей включали атаксию, головокружение, тошноту, кожные высыпания, диарею, тремор, «приливы», а также повышение активности щелочной фосфатазы.

Лечение. Специфического антидота для ралоксифена гидрохлорида не существует.

Антациды

Совместное назначение с антацидами, содержащими карбонат кальция или алюминия и магния гидроксид, не оказывает влияния на системное действие ралоксифена.

Варфарин и другие производные кумарина

Совместное назначение ралоксифена с варфарином не влияет на фармакокинетику ни одного из препаратов. Однако наблюдалось незначительное сокращение протромбинового времени. В связи с этим при назначении ралоксифена в комбинации с варфарином или другими производными кумарина следует контролировать изменение протромбинового времени. Если пациентки, принимающие антикоагулянтные препараты — производные кумарина, начинают принимать препарат, то влияние на протромбиновое время может развиваться в течение нескольких недель.

Метилпреднизолон

Прием препарата не оказывает влияния на фармакокинетику однократно принятой дозы метилпреднизолона.

Дигоксин

Ралоксифен не влияет на равновесную концентрацию дигоксина. При приеме ралоксифена максимальная концентрация (Cmax) дигоксина увеличивается менее чем на 5 %.

Нестероидные противовоспалительные средства, антибиотики для перорального приема, Н1-антагонисты, Н2-антагонисты, бензодиазепины

Совместный прием препарата с нестероидными противовоспалительными средствами (парацетамол, ацетилсалициловая кислота, ибупрофен и напроксен), антибиотиками для перорального приема, Н1-антагонистами, Н2-антагонистами, а также бензодиазепинами не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию ралоксифена в плазме.

Эстрогенсодержащие препараты

Допускается совместное назначение с эстрогенсодержащими препаратами для вагинального применения при необходимости лечения атрофии слизистой влагалища. При этом частота использования эстрогенсодержащих препаратов не увеличивается. Так как опыт совместного применения ралоксифена и системных эстрогенов отсутствует, не рекомендуется назначать эти препараты одновременно.

Связывание с белками плазмы (варфарин, фенитоин, тамоксифен)

In vitro ралоксифен не оказывал влияния на связывание варфарина, фенитоина и тамоксифена с белками плазмы.

Колестирамин и другие анионообменные смолы

Не следует назначать ралоксифен совместно с колестирамином и другими анионообменными смолами, которые значительно уменьшают всасывание и кишечно-печеночную рециркуляцию ралоксифена.

Ампициллин

Максимальная концентрация ралоксифена снижается при совместном приеме препарата с ампициллином. Однако в связи с тем, что ампициллин не влияет на всасывание и скорость выведения ралоксифена, препараты могут приниматься совместно.

Инсульт и сердечно-сосудистые заболевания. Необходимо тщательное соотношение пользы и риска применения ралоксифена у женщин в постменопаузе с инсультом в анамнезе или при наличии факторов риска развития инсульта (таких как преходящие ишемические нарушения мозгового кровообращения или фибрилляция предсердий). По данным клинических исследований, частота инсультов, инфарктов миокарда, количество госпитализаций по поводу острых коронарных нарушений, а также общая смертность и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе с подтвержденным диагнозом болезни коронарных сосудов или с повышенным риском развития ишемической болезни сердца были сходными в группах, получавших ралоксифен и плацебо. Однако на фоне терапии ралоксифеном отмечено повышение смертности от инсультов — 2,2 летальных исхода на 1000 женщин в год по сравнению с 1,5 летальных исхода на 1000 женщин в год при приеме плацебо.

Тромбоз вен. Применение ралоксифена связано с повышенным риском развития тромбоза вен, таким же как и при применении современных гормонозамещающих препаратов. Прием препарата следует прекратить при заболеваниях или состояниях, сопровождающихся длительной неподвижностью пациентки. При возникновении заболевания следует прекратить прием препарата так скоро, как только возможно, или за 3 дня до иммобилизации. Не следует возобновлять прием препарата до тех пор, пока причина, обусловившая его прекращение, не будет устранена и двигательная активность пациентки не будет полностью восстановлена.

Эндометрий и маточные кровотечения. Ралоксифен не вызывает пролиферацию эндометрия. Прием препарата не должен сопровождаться развитием маточных кровотечений. При возникновении в период приема препарата любых маточных кровотечений необходима консультация специалиста для установления причины кровотечения. Наиболее частыми причинами развития маточных кровотечений в период приема ралоксифена являются атрофия эндометрия и доброкачественные полипы эндометрия.

Нарушение функции печени. Метаболизм ралоксифена происходит главным образом в печени. При однократном приеме ралоксифена пациентками, страдающими циррозом и легкой печеночной недостаточностью, концентрация препарата в плазме была примерно в 2,5 раза выше, чем у пациенток контрольной группы. Увеличение концентрации ралоксифена коррелировало с концентрацией общего билирубина. До тех пор, пока безопасность и эффективность применения препарата остаются неизученными у пациенток, страдающих печеночной недостаточностью, не рекомендуется назначать препарат данной категории больных. Следует тщательно контролировать изменение концентрации общего билирубина, гамма-глутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы, АЛТ и АСТ, если в ходе лечения наблюдалось повышение перечисленных показателей.

Гипертриглицеридемия. У пациенток, имеющих в анамнезе гипертриглицеридемию (> 5,6 ммоль/л), обусловленную приемом пероральных эстрогенных препаратов, прием ралоксифена может приводить к дальнейшему повышению концентрации триглицеридов. У пациенток с подобным анамнезом в период лечения ралоксифеном следует контролировать концентрацию триглицеридов.

Рак молочной железы. Безопасность приема препарата пациентками, страдающими раком молочной железы, изучена недостаточно. Данные о совместном назначении препарата и препаратов, применяющихся для лечения рака молочной железы на ранних или развернутых стадиях, отсутствуют. В связи с этим препарат должен назначаться для профилактики или лечения остеопороза только после завершения лечения (включая адъювантную терапию) рака молочной железы.

Одновременное применение с системными эстрогенами. Так как опыт совместного применения ралоксифена и системных эстрогенов отсутствует, не рекомендуется назначать эти препараты одновременно.

Применение у мужчин. Показания для приема ралоксифена мужчинами отсутствуют.

Симптомы постменопаузы. Препарат не эффективен в отношении «приливов» и других симптомов постменопаузы, обусловленных дефицитом эстрогенов.

Нет указаний на то, что ралоксифен оказывает влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.