Радия хлорид [223 Ra] (Radium chloride [223 Ra])

Механизм действия. Терапевтическое действие препарата обусловлено эмиссией α-частиц. Действующее вещество — изотоп радия (радия хлорид (223Ra)) — имитирует кальций и образует комплексное соединение с минералом костной ткани гидроксиапатитом. Благодаря этому изотоп радия избирательно воздействует на костную ткань, в частности на костные метастатические очаги рака предстательной железы.

Высокое линейное значение энергии переноса α-частиц (80 кэВ/мкм) приводит к высокой частоте разрыва двухцепочечной молекулы ДНК и вызывает сильный цитотоксический эффект. На моделях in vivo было показано дополнительное воздействие препарата на микроокружение опухоли, включая остеокласты и остеобласты, что способствовало его дополнительной эффективности. Диапазон действия α-частиц радия хлорида (223Ra) — менее 100 мкм (менее десяти диаметров клетки), что минимизирует повреждение здоровых окружающих тканей.

Всасывание. При внутривенном введении биодоступность препарата составляет 100 %.

Распределение. После внутривенного введения изотоп радия (радий-223) быстро выводится из системного кровотока и накапливается в первую очередь в костях и костных метастазах или выделяется непосредственно в кишечник. Около 20 % введённой дозы оставалось в системном кровотоке через 15 минут после введения, около 4 % — через 4 часа, снижаясь до менее 1 % через 24 часа. Объём распределения превышал объём циркулирующей крови, что свидетельствует о распределении в периферических полостях. Через 4 часа после введения средние значения радиоактивной дозы в костях и кишечнике составляли около 61 % и 49 % соответственно. Значительного накопления изотопа радия в сердце, печени, почках, мочевом пузыре и селезёнке через 4 часа после инъекции не отмечалось.

Биотрансформация. Изотоп радия (радий-223) подвергается радиоактивному распаду и не метаболизируется.

Элиминация. Изотоп радия в основном выводится из организма через кишечник; около 5 % выводится почками. Данные о гепатобилиарной экскреции отсутствуют. Через 7 дней после введения (с учётом фактора распада) 76 % введённой дозы выводятся из организма. На скорость выведения радия-223 из желудочно-кишечного тракта влияет высокая вариабельность скорости прохождения содержимого через кишечник (нормальный диапазон частоты опорожнения кишечника — от 1 раза в день до 1 раза в неделю). В исследованном диапазоне активности (51–276 кБк/кг) фармакокинетические показатели были линейными.

Особые группы. Поскольку изотоп радия-223 не подвергается метаболизму в печени и не выводится с желчью, нарушение функции печени не влияет на фармакокинетические показатели. Поскольку экскреция радия-223 через почки минимальна, нарушение функции почек также не влияет на фармакокинетические показатели. Безопасность и эффективность у детей и подростков до 18 лет не изучались.

• Лечение кастрационно-резистентного рака предстательной железы с костными метастазами и отсутствием висцеральных метастазов у взрослых мужчин (Раствор для внутривенного введения)

• Гиперчувствительность к радия хлориду (223Ra).
• Применение в комбинации с абиратерона ацетатом и преднизоном/преднизолоном.

• Пациенты со снижением функции костного мозга (например, после предшествующей цитотоксической химиотерапии и/или наружной дистанционной лучевой терапии), а также пациенты с прогрессирующей диффузной инфильтрацией костей.
• Пациенты с болезнью Крона и язвенным колитом (острое воспалительное заболевание кишечника).
• Пациенты с нелеченой угрожающей или выявленной компрессией спинного мозга.
• Пациенты с переломами костей.
• Пациенты, получающие терапию бисфосфонатами (повышенный риск остеонекроза челюсти).
• Пациенты, находящиеся на диете с ограничением поступления натрия.

Беременность. Препарат не применяется у женщин.

Лактация. Препарат не применяется у женщин.

Вследствие возможного влияния на сперматогенез, связанного с радиоактивным воздействием, следует рекомендовать мужчинам применять надёжные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после терапии.

Данные о влиянии препарата на фертильность человека отсутствуют. Данные исследований на животных показали возможность риска негативного влияния на фертильность. Мужчинам следует проконсультироваться относительно консервации спермы перед началом терапии.

Раствор для внутривенного введения (взрослые мужчины):

Препарат должен назначаться только врачом, имеющим опыт применения радиофармацевтических препаратов, и применяться только в специализированных лечебных учреждениях персоналом, имеющим разрешение на обращение с радиофармацевтическими препаратами.

Активная доза составляет 55 кБк/кг. Назначается 6 инъекций препарата с интервалами в 4 недели. Безопасность и эффективность при получении пациентом более 6 инъекций не изучались.

Препарат предназначен для внутривенного введения. Препарат следует вводить медленно (как правило, до 1 минуты). Иглу от инфузионной системы или катетер до и после введения следует промыть изотоническим раствором натрия хлорида 0,9 %. Препарат является готовым к применению; разводить или смешивать его с другими растворами нельзя.

Суммарный объём вводимого раствора рассчитывается по формуле: объём = масса тела пациента (кг) × активная доза (55 кБк/кг) / (коэффициент радиоактивного распада × 1100 кБк/мл).

Особые группы пациентов: пациентам с нарушением функции печени, нарушением функции почек и пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется. Безопасность и эффективность у детей и подростков до 18 лет не изучались.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения — Очень часто

Нейтропения — Часто

Панцитопения — Часто

Лейкопения — Часто

Лимфопения — Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Очень часто

Рвота — Очень часто

Тошнота — Очень часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Реакции в месте введения (эритема, боль, отёк) — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100).

Симптомы. О случаях непреднамеренной передозировки препарата в клинических исследованиях не сообщалось. В клиническом исследовании I фазы оценивалась разовая активная доза 276 кБк/кг; ограничивающая дозу токсичность не наблюдалась.

Лечение. Специфический антидот отсутствует. В случае непреднамеренной передозировки следует принять стандартные поддерживающие меры, включая контроль токсического действия на систему крови и желудочно-кишечный тракт.

Клинические исследования взаимодействия препарата с другими препаратами не проводились.

Препараты кальция, фосфаты и витамин D

Существует вероятность взаимодействия препарата с кальцием и фосфатами. Следует прекратить приём препаратов, содержащих данные вещества и/или витамин D, за несколько дней до начала терапии.

Цитотоксическая химиотерапия

Сочетанное проведение химиотерапии и терапии препаратом может оказывать аддитивное действие на подавление функции костного мозга. Безопасность и эффективность сочетанной химиотерапии и терапии препаратом не установлены.

Абиратерона ацетат и преднизон/преднизолон

Применение препарата в комбинации с абиратерона ацетатом и преднизоном/преднизолоном противопоказано. По данным исследования III фазы (ERA-223), такая комбинация увеличивает частоту переломов и летальных исходов. Терапию препаратом не рекомендуется начинать в течение как минимум 5 дней после последнего применения абиратерона ацетата в комбинации с преднизоном/преднизолоном; системную противоопухолевую терапию не следует начинать в течение как минимум 30 дней после последнего применения препарата.

Комбинированное применение с абиратероном и преднизоном/преднизолоном. Противопоказано в связи с увеличением частоты переломов и летальных исходов по данным исследования ERA-223. Сопутствующее введение бисфосфонатов и деносумаба снижало частоту переломов.

Подавление функции костного мозга. Сообщалось о случаях тромбоцитопении, нейтропении, лейкопении и панцитопении. Перед каждой инъекцией следует проводить общий анализ крови. Перед первым введением абсолютное число нейтрофилов (АЧН) должно быть ≥ 1,5 × 10⁹/л, тромбоциты ≥ 100 × 10⁹/л, гемоглобин ≥ 10,0 г/дл; перед последующими введениями АЧН ≥ 1,0 × 10⁹/л, тромбоциты ≥ 50 × 10⁹/л. Если показатели не нормализуются в течение 6 недель, дальнейшую терапию продолжают только после тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Болезнь Крона и язвенный колит. Поскольку препарат выводится через кишечник, радиоактивное излучение может привести к обострению острого воспалительного заболевания кишечника.

Компрессия спинного мозга и переломы костей. До начала или возобновления терапии следует завершить стандартную поддерживающую терапию при компрессии спинного мозга и выполнить ортопедическую стабилизацию переломов.

Остеонекроз челюсти. У пациентов, получавших терапию бисфосфонатами и препаратом, не может исключаться повышенный риск остеонекроза челюсти.

Вторичные злокачественные опухоли. Длительное накопление радиационного воздействия может быть связано с повышенным риском развития рака и наследственных пороков развития, в частности остеосаркомы, миелодиспластического синдрома и лейкозов.

Токсическое поражение желудочно-кишечного тракта. Терапия увеличивает частоту диареи, тошноты и рвоты, что может стать причиной дегидратации. Необходимо контролировать водный баланс.

Контрацепция у мужчин. Вследствие возможного влияния на сперматогенез следует рекомендовать мужчинам применять надёжные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после терапии.

Радиационная безопасность. Работа с препаратом, его хранение и утилизация должны осуществляться в соответствии с НРБ-99/2009 и ОСПОРБ-99/2010 в специализированном лечебном учреждении, имеющем лицензию на деятельность в области использования атомной энергии.

Данные о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами отсутствуют.