Рацекадотрил (Racecadotril)

Рацекадотрил является пролекарством, которое гидролизуется до своего активного метаболита — тиорфана, являющегося ингибитором энкефалиназы, поверхностной пептидазы (расположенной на клеточной мембране), локализованной в различных тканях, в особенности в эпителии тонкого кишечника. Этот фермент отвечает одновременно за гидролиз экзогенных пептидов и за расщепление эндогенных пептидов, таких как энкефалины. В результате рацекадотрил защищает эндогенные энкефалины, которые проявляют физиологическую активность на уровне пищеварительного тракта, пролонгируя их антисекреторное действие. Рацекадотрил является кишечным антисекреторным веществом. Он уменьшает кишечную гиперсекрецию воды и электролитов, вызываемую энтеротоксином холеры или воспалением, и не влияет на базальную секрецию кишечника. Рацекадотрил оказывает быстрое противодиарейное действие, не изменяя время прохождения кишечного содержимого через кишечник. Рацекадотрил не вызывает вздутия живота. В клинических исследованиях частота возникновения вторичных запоров при приеме рацекадотрила была сравнима с плацебо.

Всасывание. После приема внутрь рацекадотрил быстро абсорбируется. Время до начала ингибирования энкефалиназы плазмы составляет 30 минут. Прием пищи не влияет на биодоступность рацекадотрила, но после приема пищи активность препарата проявляется с задержкой приблизительно на полтора часа. Возможно снижение биодоступности рацекадотрила у пациентов с длительной рвотой.

Распределение. В плазме крови, после применения рацекадотрила, меченного радиоактивным изотопом ¹⁴С, содержание радиоуглерода было во много раз выше, чем в клетках крови, и в 3 раза выше, чем в цельной крови. Таким образом, препарат незначительно связывается с клетками крови. Радиоуглерод умеренно распределяется в других тканях организма, о чем свидетельствует кажущийся объем его распределения в плазме в размере 66,4 кг. 90% активного метаболита рацекадотрила (тиорфана) ((RS)-N-(1-оксо-2-(меркаптометил)-3-фенилпропил)глицина) связывается с белками плазмы, преимущественно альбумином.

Продолжительность и эффективность действия рацекадотрила зависят от дозы препарата. У взрослых время до пикового ингибирования энкефалиназы плазмы составляет приблизительно 2 часа и соответствует 75%-ному ингибированию при приеме дозы 100 мг. Время ингибирования энкефалиназы плазмы составляет приблизительно 8 часов.

Биотрансформация. Биологический период полувыведения рацекадотрила, измеренный как время ингибирования энкефалиназы плазмы, составляет приблизительно 3 часа. Рацекадотрил быстро гидролизуется до тиорфана, активного метаболита, который, в свою очередь, трансформируется в неактивные метаболиты. Прием повторных доз рацекадотрила не приводит к его накапливанию в организме.

Данные, полученные в результате исследований in vitro, показывают, что рацекадотрил/тиорфан и четыре основных неактивных метаболита не ингибируют изоформы фермента CYP (3A4, 2D6, 2C9, 1A2 и 2C19) в степени, которая может быть клинически значимой. Также данные in vitro показывают, что рацекадотрил/тиорфан и четыре основных неактивных метаболита не индуцируют изоформы фермента CYP (3A, 2A6, 2B6, 2C9/2C19, 1A, 2E1) и конъюгирующие ферменты уридин глюкуронозилтрансферазы (UGTs) в степени, которая может быть клинически значимой. Рацекадотрил не влияет на белковое связывание таких активных веществ как толбутамид, варфарин, нифлумовая кислота, дигоксин или фенитоин. Фармакокинетические свойства рацекадотрила не изменяются в результате приема повторных доз, а также при назначении пациентам пожилого возраста. Cmax достигается спустя 2 часа 30 мин после применения. Не наблюдалось кумуляции при повторном приеме препарата каждые 8 ч в течение 7 дней.

Элиминация. Рацекадотрил выводится из организма в форме активных и неактивных метаболитов преимущественно через почки, и намного в меньшей степени — с калом. Выведение через легкие — незначительное.

Особые группы пациентов. У пациентов с печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью) кинетический профиль активного метаболита рацекадотрила продемонстрировал сходные показатели Tmax (время достижения максимальной концентрации в крови) и T½ (период полувыведения) и более низкие показатели Cmax (максимальная концентрация в крови) (−65%) и AUC (площадь под кривой «концентрация-время») (−29%) по сравнению с этими показателями у здоровых людей.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 11–39 мл/мин) кинетический профиль активного метаболита рацекадотрила продемонстрировал более низкий показатель Cmax (−49%) и более высокий показатель AUC (+16%) и T½ по сравнению со здоровыми добровольцами (клиренс креатинина >70 мл/мин).

Пациенты пожилого возраста: коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется; фармакокинетические свойства не изменяются.

• Симптоматическое лечение острой диареи у взрослых (Капсулы 100 мг [1, 2])
• В случае, если этиотропное лечение возможно, может применяться в качестве вспомогательной терапии (Капсулы 100 мг [1, 2])

• Повышенная чувствительность к рацекадотрилу или к какому-либо другому компоненту препарата.
• Ангионевротический отек в анамнезе, в том числе ангионевротический отек при применении ингибиторов АПФ.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.
• Детский возраст до 18 лет.
• Антибиотик-ассоциированная диарея.
• Хроническая диарея.

• Пациенты с печеночной недостаточностью.
• Пациенты с почечной недостаточностью.
• Одновременное применение с ингибиторами АПФ.

Беременность. Достаточные данные о применении рацекадотрила беременными отсутствуют. В ходе исследований на животных не выявлено прямых или косвенных неблагоприятных эффектов в отношении беременности, эмбрионального развития, родов или послеродового развития. Однако в связи с отсутствием специальных клинических исследований применение рацекадотрила во время беременности противопоказано.

Лактация. В связи с отсутствием информации об экскреции рацекадотрила в грудное молоко применение рацекадотрила в период грудного вскармливания противопоказано.

Данные о влиянии рацекадотрила на фертильность у человека в источниках не указаны.

Капсулы 100 мг (взрослые) [1, 2]:

Только для взрослых. Для приема внутрь. Первую капсулу в начале лечения принимают независимо от времени суток. Далее — одну капсулу три раза в день перед едой. Лечение необходимо продолжать до нормализации стула (появления нормального кала до двух раз), но не более 7 дней. Если после 3 дней лечения не наблюдается улучшения, следует обратиться к врачу. Не рекомендуется применять рацекадотрил длительное время.

Пациенты пожилого возраста [1, 2]: коррекция дозы не требуется.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью: применять с осторожностью; специальных рекомендаций по коррекции дозы в инструкциях не приведено.

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто (>1/100, <1/10)

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь — Нечасто (>1/1000, <1/100)

Эритема — Нечасто (>1/1000, <1/100)

Полиморфная эритема — Частота неизвестна

Отек языка — Частота неизвестна

Отек лица — Частота неизвестна

Отек губ — Частота неизвестна

Отек век — Частота неизвестна

Ангионевротический отек — Частота неизвестна

Крапивница — Частота неизвестна

Узловатая эритема — Частота неизвестна

Папулезная сыпь — Частота неизвестна

Пруриго — Частота неизвестна

Кожный зуд — Частота неизвестна

Токсикодермия — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. В настоящее время известны единичные случаи передозировки без побочных эффектов. У взрослых прием однократной дозы препарата более 2 г, эквивалентной 20-кратной терапевтической дозе, неблагоприятных эффектов не вызывал.

Лечение. Специфического антидота нет. При передозировке рекомендуется проведение общих поддерживающих мероприятий.

Ингибиторы АПФ

Применение ингибиторов АПФ при совместном применении с рацекадотрилом может повысить риск развития ангионевротического синдрома.

Лоперамид

Лоперамид не влияет на кинетику рацекадотрила при совместном применении.

Нифуроксазид

Нифуроксазид не влияет на кинетику рацекадотрила при совместном применении.

Необходимость регидратации. Применение рацекадотрила не освобождает от необходимости проведения регидратации, в том числе пероральной, в тех случаях, когда она необходима. Объем необходимой регидратации должен быть выбран в зависимости от возраста, веса, а также тяжести состояния пациента, особенно в случае серьезной или продолжительной диареи, сопровождающейся частой рвотой или отсутствием аппетита. В случае серьезной или продолжительной диареи, сопровождающейся рвотой, или отсутствием/снижением аппетита следует рассмотреть вопрос о проведении внутривенной регидратации.

Инвазивная бактериальная инфекция. Наличие кровянистых или гнойных выделений в стуле и высокая температура могут служить симптомами инвазивной бактериальной инфекции, ставшей причиной диареи, или другого серьезного заболевания, что является основанием для этиотропной терапии (например, с применением антибиотиков) или дальнейшего исследования. Монотерапия рацекадотрилом при данных состояниях противопоказана. В качестве дополнительной терапии острой бактериальной диареи рацекадотрил может применяться совместно с антибиотиками.

Антибиотик-ассоциированная и хроническая диарея. В связи с недостаточностью данных применение рацекадотрила при антибиотик-ассоциированной диарее и хронической диарее противопоказано.

Почечная и печеночная недостаточность. В связи с недостаточностью данных рацекадотрил следует применять с осторожностью пациентам с почечной и печеночной недостаточностью.

Снижение биодоступности. Возможно снижение биодоступности рацекадотрила у пациентов с длительной рвотой.

Кожные реакции. При применении рацекадотрила сообщалось о случаях развития кожных реакций. В большинстве случаев кожные симптомы имеют легкую степень тяжести и не требуют лечения, однако в некоторых случаях могут быть тяжелыми и представлять угрозу для жизни. Причинно-следственная связь с применением рацекадотрила не может быть полностью исключена. При развитии тяжелых кожных реакций применение препарата следует немедленно прекратить. Серьезные нежелательные реакции со стороны кожи (включая ангионевротический отек) отмечались у пациентов, применявших рацекадотрил; при их появлении необходимо прекратить лечение рацекадотрилом и назначить соответствующую альтернативную терапию. Пациенты должны быть информированы о том, что им не следует снова принимать рацекадотрил.

Ангионевротический отек и гиперчувствительность. Сообщалось о случаях развития гиперчувствительности/ангионевротического отека у пациентов на фоне применения рацекадотрила, которые могут возникнуть в любой момент в течение терапии. У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с применением рацекадотрила, может быть повышен риск развития ангионевротического отека.

Краситель солнечный закат желтый [2]. Препарат Диасек® содержит краситель солнечный закат желтый, который может вызвать аллергические реакции.

Применение рацекадотрила не влияет или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.