Кветиапин (Quetiapine)

Центральная нервная система. Кветиапин является атипичным антипсихотическим препаратом. Кветиапин и его активный метаболит N-дезалкилкветиапин (норкветиапин) взаимодействуют с широким спектром нейротрансмиттерных рецепторов головного мозга. Кветиапин и N-дезалкилкветиапин проявляют высокое сродство к серотониновым 5HT₂-рецепторам и дофаминовым D₁- и D₂-рецепторам. Антагонизм к данным рецепторам в сочетании с более высокой селективностью к 5HT₂-рецепторам по сравнению с D₂-рецепторами обусловливает клинические антипсихотические свойства и низкую частоту экстрапирамидных нежелательных реакций. Кветиапин вызывает селективное уменьшение активности мезолимбических А10-дофаминергических нейронов в сравнении с А9-нигростриатными нейронами, вовлечёнными в моторную функцию. Кветиапин проявляет слабую каталепсию в дозах, эффективно блокирующих D₂-рецепторы. Воздействие кветиапина на 5HT₂- и D₂-рецепторы продолжается до 12 часов после приёма [3].

Антидепрессивный механизм. N-дезалкилкветиапин (норкветиапин) проявляет высокое сродство к серотониновым 5HT₁A-рецепторам (частичный агонизм) и ингибирует переносчик норадреналина. Эти свойства метаболита могут обусловливать антидепрессивное действие кветиапина. Кветиапин не обладает сродством к переносчику норадреналина и обладает низким сродством к 5HT₁A-рецепторам; N-дезалкилкветиапин - высоким сродством к обоим [1][2][3].

Гистаминергическая и адренергическая системы. Кветиапин и N-дезалкилкветиапин обладают высоким сродством к гистаминовым рецепторам (Н₁) и α₁-адренорецепторам, умеренным - к α₂-адренорецепторам. Блокада гистаминовых рецепторов обусловливает седативный эффект. Блокада α₁-адренорецепторов объясняет ортостатическую гипотензию.

Мускариновая система. Кветиапин не обладает или обладает низким сродством к мускариновым рецепторам; N-дезалкилкветиапин проявляет умеренное или высокое сродство к нескольким подтипам мускариновых рецепторов, с чем связаны антихолинергические (мускариноподобные) эффекты [1][2][3].

Сердечно-сосудистая система. Блокада α₁-адренорецепторов приводит к расширению периферических сосудов, снижению АД и ортостатической гипотензии. Кветиапин может вызывать рефлекторную тахикардию, а также удлинение интервала QT (в основном нечасто). Сообщалось о случаях кардиомиопатии и миокардита при пострегистрационном применении, причинная связь не установлена [1].

Эндокринная система. На фоне приёма кветиапина возможно повышение концентрации пролактина. Также отмечено изменение функции щитовидной железы (снижение концентрации T₃, T₄, повышение ТТГ). На фоне терапии возможно развитие гипергликемии, нарушение липидного обмена (повышение триглицеридов, общего холестерина, снижение ЛПВП) [1][2][3].

Примечание: систематизация по органам и системам выполнена редакционно на основании сведений, содержащихся в инструкциях.

Всасывание. Кветиапин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Для таблеток обычного действия [3]: прием пищи существенно не влияет на биодоступность кветиапина. Для таблеток пролонгированного действия [1]: максимальная концентрация кветиапина и N-дезалкилкветиапина в плазме крови достигается приблизительно через 6 часов после приёма. Прием пищи с высоким содержанием жиров приводит к статистически значимому увеличению Cmax на ~50 % и AUC на ~20 %; пища с низким содержанием жиров не оказывает значимого влияния. Рекомендуется принимать таблетки пролонгированного действия натощак.

Распределение. Приблизительно 83 % кветиапина связывается с белками плазмы крови. Равновесная молярная концентрация активного метаболита N-дезалкилкветиапина составляет 35 % от таковой кветиапина. Фармакокинетика кветиапина и N-дезалкилкветиапина линейная и носит дозозависимый характер (при приёме до 800 мг один раз в сутки) [1].

Биотрансформация. Установлено, что CYP3A4 является ключевым изоферментом метаболизма кветиапина через систему цитохрома P450. N-дезалкилкветиапин образуется с участием CYP3A4. Кветиапин и некоторые его метаболиты (включая N-дезалкилкветиапин) обладают слабой ингибирующей активностью в отношении изоферментов CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4, но только при концентрации, в 5–50 раз превышающей концентрации, наблюдаемые при обычной эффективной дозе 300–800 мг/сут. Клинически значимое ингибирование метаболизма других препаратов через CYP450 не ожидается [1][2][3].

Элиминация. Период полувыведения кветиапина и N-дезалкилкветиапина составляет около 7 и 12 часов соответственно. Приблизительно 73 % кветиапина выводится с мочой и 21 % с фекалиями. Менее 5 % кветиапина не подвергается метаболизму и выводится в неизменённом виде [1][2][3].

Особые группы пациентов

Пол. Различий фармакокинетических показателей у мужчин и женщин не наблюдается [1].

Пожилые пациенты. Средний клиренс кветиапина у пациентов пожилого возраста на 30–50 % меньше, чем у пациентов в возрасте 18–65 лет [1][2][3].

Почечная недостаточность. Средний плазменный клиренс кветиапина снижается приблизительно на 25 % у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (КК < 30 мл/мин), однако индивидуальные показатели клиренса находятся в пределах значений, выявленных у здоровых добровольцев. Коррекции дозы не требуется [1][2][3].

Печёночная недостаточность. У пациентов с печёночной недостаточностью (компенсированный алкогольный цирроз) средний плазменный клиренс кветиапина снижен приблизительно на 25 %. Поскольку кветиапин интенсивно метаболизируется в печени, у данных пациентов возможно повышение плазменной концентрации кветиапина, что требует коррекции дозы [1][2][3].

Примечание по источнику [3]: препарат не показан для профилактики маниакальных и депрессивных эпизодов. Таблетки пролонгированного действия [1][2] имеют более широкий спектр показаний, включая профилактические.

– Гиперчувствительность к кветиапину или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в составе [1][2][3].

– Одновременное применение с ингибиторами цитохрома P450 CYP3A4: противогрибковые препараты группы азолов (кетоконазол и др.), эритромицин, кларитромицин, нефазодон, ингибиторы протеаз ВИЧ [1][2][3].

– Редко встречающаяся наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция [2] (препараты, содержащие лактозу).

– Сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания или другие состояния, предрасполагающие к артериальной гипотензии.

– Пациенты пожилого возраста.

– Печёночная недостаточность.

– Судорожные припадки в анамнезе.

– Риск развития инсульта и аспирационной пневмонии [1].

– Риск суицида (суицидальные мысли или суицидальное поведение в анамнезе).

– Удлинение интервала QT в анамнезе.

– Одновременное применение с препаратами, вызывающими нарушение электролитного баланса (гипокалиемия, гипомагниемия).

– Одновременное применение с другими нейролептиками.

– Одновременное применение с препаратами, оказывающими воздействие на ЦНС.

– Одновременное применение с препаратами, обладающими антихолинергическими эффектами.

– Злоупотребление алкоголем или лекарственными препаратами в анамнезе.

– Сахарный диабет или факторы риска его развития.

– Индукторы микросомальных ферментов печени (карбамазепин, фенитоин) в анамнезе или в сопутствующей терапии.

– Синдром врождённого удлинения интервала QT, хроническая сердечная недостаточность, гипертрофия миокарда [2].

– Хроническая сердечная недостаточность.

Беременность. При анализе небольшого объёма опубликованных данных о случаях беременностей у женщин, получавших кветиапин (от 300 до 1000 исходов беременности), включая описания отдельных случаев и наблюдательные исследования, не было выявлено повышенного риска пороков развития, связанных с терапией. Однако на основании всех имеющихся данных нельзя сделать однозначный вывод. В исследованиях на животных были продемонстрированы признаки репродуктивной токсичности. Безопасность и эффективность кветиапина у беременных женщин не установлены. Поэтому во время беременности кветиапин можно применять только в случае, если ожидаемая польза для женщины оправдывает потенциальный риск для плода [1][3]. [2]: «только если ожидаемая польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода».

При применении антипсихотических препаратов, в том числе кветиапина, в третьем триместре беременности у новорождённых появляется риск развития нежелательных реакций различной степени выраженности и длительности, включая экстрапирамидные симптомы (ЭПС) и/или синдром отмены. Сообщалось о возбуждении, гипертонусе, гипотонусе, треморе, сонливости, респираторном дистресс-синдроме или нарушениях кормления. Следует тщательно наблюдать за состоянием новорождённых [1][2][3].

Лактация. Данные об экскреции кветиапина с грудным молоком при приёме в терапевтических дозах, основанные на очень ограниченных сведениях из опубликованных сообщений, противоречивы [1][3]. Ввиду отсутствия надёжных данных следует принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо о прекращении терапии кветиапином, с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы терапии для женщины [1][3]. [2]: «Женщинам необходимо рекомендовать избегать грудного кормления во время приёма кветиапина».

Влияние кветиапина на фертильность у человека не оценивалось. Эффекты, связанные с повышенным уровнем пролактина, наблюдались у крыс, однако они не имеют прямого отношения к человеку [1]. В источниках [2][3] раздел фертильности отдельно не выделен.

Таблетки пролонгированного действия [1][2]

Принимать один раз в сутки, целиком, не разламывая и не разжёвывая.

Шизофрения (включая профилактику рецидивов) и маниакальные эпизоды биполярного расстройства:

Принимать не менее чем за 1 ч до приёма пищи. Суточная доза: 1-е сут. — 300 мг, 2-е сут. — 600 мг. Рекомендованная суточная доза — 600 мг; при необходимости может быть увеличена до 800 мг/сут. Диапазон: 400–800 мг/сут [1][2].

Эпизоды депрессии в структуре биполярного расстройства:

Принимать перед сном. Суточная доза: 1-е сут. — 50 мг, 2-е сут. — 100 мг, 3-и сут. — 200 мг, 4-е сут. — 300 мг. Рекомендованная суточная доза — 300 мг. Диапазон возможного увеличения: до 600 мг/сут при отдельных показаниях (по клинической необходимости у части пациентов) [1][2].

Профилактика рецидивов биполярного расстройства:

Продолжать терапию в дозе, эффективной при остром эпизоде. Принимать перед сном. Диапазон: 300–800 мг/сут [1].

Депрессивный эпизод (дополнительная терапия при субоптимальном ответе на антидепрессант):

Принимать перед сном. 1-е и 2-е сут. — 50 мг, 3-и и 4-е сут. — 150 мг. Антидепрессивный эффект наблюдался при дозах 150 и 300 мг/сут [1].

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой [3]

Принимать внутрь 2 раза в сутки, независимо от приёма пищи.

Шизофрения:

1-е сут. — 50 мг, 2-е — 100 мг, 3-и — 200 мг, 4-е — 300 мг; с 4-х суток — титрование до эффективной дозы 300–450 мг/сут. Диапазон: 150–750 мг/сут. Максимальная суточная доза — 750 мг [3].

Маниакальные эпизоды биполярного расстройства:

1-е сут. — 100 мг, 2-е — 200 мг, 3-и — 300 мг, 4-е — 400 мг; к 6-му дню — до 800 мг. Обычная эффективная доза 400–800 мг/сут. Максимальная суточная доза — 800 мг [3].

Депрессивные эпизоды биполярного расстройства:

1 раз в сутки на ночь; 1-е сут. — 50 мг, 2-е — 100 мг, 3-и — 200 мг, 4-е — 300 мг. Рекомендуемая доза — 300 мг/сут. Максимальная суточная доза — 600 мг [3].

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты. Как и другие антипсихотические средства, препарат следует применять с осторожностью у пожилых, особенно в начале терапии.

– Таблетки пролонгированного действия [1]: начальная доза 50 мг/сут, увеличение на 50 мг/сут. При депрессивном эпизоде у пожилых: 50 мг — 1–3-е сут., 100 мг — 4-е сут., 150 мг — 8-е сут.; максимальная доза — 300 мг/сут (не ранее 22-го дня).

– Таблетки обычные [3]: начальная доза 25 мг/сут, увеличение на 25–50 мг/сут.

Почечная недостаточность. Коррекции дозы не требуется [1][2][3].

Печёночная недостаточность. Рекомендуется начинать с минимальной дозы (50 мг/сут для пролонгированной формы [1], 25 мг/сут для обычной формы [3]) и увеличивать на 50 мг/сут (пролонг.) или 25–50 мг/сут (обычные) в зависимости от клинического ответа [1][2][3].

Дети и подростки до 18 лет. Безопасность и эффективность не установлены. Рекомендации по режиму дозирования дать невозможно. Препарат Сероквель Пролонг не показан для применения у детей и подростков до 18 лет [1][2][3].

Таблица. Нежелательные лекарственные реакции кветиапина

Классификация частот: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, <1/10; нечасто — ≥1/1000, <1/100; редко — ≥1/10 000, <1/1000; очень редко — <1/10 000; частота неизвестна — невозможно оценить по имеющимся данным.

Симптомы. Сообщалось о летальном исходе при приёме 13,6 г и 6 г кветиапина. Описан случай приёма более 30 г без летального исхода. Симптомы в основном являются следствием усиления известных фармакологических эффектов: сонливость и седация, тахикардия, снижение артериального давления, антихолинергические эффекты. При тяжёлой передозировке возможно удлинение интервала QT, судороги, эпилептический статус, рабдомиолиз, угнетение дыхания, задержка мочи, спутанность сознания, делирий, возбуждение, кома и смерть. У пациентов с тяжёлыми сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе риск нежелательных реакций при передозировке может увеличиваться [1].

Лечение. Специфических антидотов нет. При тяжёлой интоксикации необходимо исключить передозировку нескольких лекарственных препаратов. Рекомендуется проведение интенсивной терапии, направленной на поддержание функции дыхания и сердечно-сосудистой системы. Промывание желудка в течение 1 часа после передозировки (после интубации при необходимости) и применение активированного угля и слабительных может способствовать выведению неабсорбированного кветиапина. Сообщалось о разрешении делирия и антихолинергического синдрома после внутривенного введения физостигмина (1–2 мг), однако данный подход не рекомендован как стандартное лечение ввиду потенциального отрицательного влияния на внутрисердечную проводимость. Физостигмин нельзя применять при аритмиях, блокадах любой степени или расширении комплекса QRS [1].

Ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, флуконазол, эритромицин, кларитромицин, нефазодон, ингибиторы протеаз ВИЧ)

Совместное применение кветиапина (25 мг) с кетоконазолом (ингибитором CYP3A4) приводило к увеличению AUC кветиапина в 5–8 раз. Совместное применение кветиапина и ингибиторов CYP3A4 противопоказано [1][2][3].

Индукторы CYP3A4 (карбамазепин, фенитоин)

Применение кветиапина одновременно с карбамазепином приводило к повышению клиренса кветиапина и уменьшению AUC в среднем на 13 %. Совместное применение с фенитоином сопровождалось ещё более выраженным (~450 %) повышением клиренса кветиапина. Применение возможно, только если ожидаемая польза превосходит риск, связанный с отменой индуктора. При необходимости можно заменить на препараты вальпроевой кислоты [1][2][3].

Препараты ЦНС

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с другими препаратами, воздействующими на ЦНС. Применение с лоразепамом (2 мг однократно) снижало клиренс лоразепама примерно на 20 % [1][2][3].

Препараты с антихолинергическими эффектами

Следует соблюдать осторожность при совместном применении с препаратами, обладающими антихолинергическими (мускариноподобными) эффектами [1][2][3].

Препараты лития

Фармакокинетика препаратов лития не изменяется при одновременном применении кветиапина. В рандомизированном исследовании при добавлении препарата лития к кветиапину отмечена более высокая частота ЭПС (тремор), сонливости и увеличения массы тела по сравнению с группой кветиапин + плацебо [1][2].

Вальпроат натрия

Не отмечено клинически значимых изменений фармакокинетики вальпроата и кветиапина при совместном применении. В ретроспективном исследовании у детей отмечена более высокая частота нейтропении и лейкопении при комбинированной терапии по сравнению с монотерапией [1].

Тиоридазин

Одновременный приём кветиапина и тиоридазина приводил к повышению клиренса кветиапина примерно на 70 % [1][2][3].

Рисперидон, галоперидол

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении [1][2][3].

Флуоксетин, имипрамин

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменялась при одновременном применении с флуоксетином или имипрамином [1][2][3].

Циметидин

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется [1][2][3].

Препараты, удлиняющие интервал QT

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с препаратами, вызывающими нарушение электролитного баланса и удлинение интервала QTc [1][2].

Грейпфрутовый сок

При терапии кветиапином не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок (ингибирует CYP3A4) [1][2][3].

Суицид/суицидальные мысли. Депрессия и другие психические расстройства связаны с повышенным риском суицидальных мыслей, самоповреждения и суицида. Данный риск сохраняется до наступления выраженной ремиссии. Пациенты должны находиться под пристальным медицинским наблюдением до наступления улучшения. Пациенты с суицидальными событиями в анамнезе относятся к группе повышенного риска и должны тщательно наблюдаться [1].

Экстрапирамидные симптомы (ЭПС). Отмечено увеличение частоты ЭПС при приёме кветиапина у взрослых пациентов с большим депрессивным расстройством или депрессивным эпизодом в структуре биполярного расстройства по сравнению с плацебо. При терапии шизофрении и мании увеличения частоты ЭПС не выявлено [1].

Поздняя дискинезия. При приёме нейролептиков, в т.ч. кветиапина, может возникать поздняя дискинезия (насильственные непроизвольные движения, может носить необратимый характер). При развитии рекомендуется снизить дозу или постепенно отменить препарат [1][2].

Акатизия. Характеризуется неприятным чувством двигательного беспокойства. При возникновении не следует увеличивать дозу [1][2].

Сонливость и головокружение. Могут развиваться в первые 2 недели; в основном слабовыраженные или умеренные. При выраженной сонливости требуется более частый медицинский контроль [1][2].

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС). Проявляется гипертермией, изменённым ментальным статусом, мышечной ригидностью, лабильностью вегетативной нервной системы, повышением КФК. При подозрении — немедленная отмена кветиапина и соответствующее лечение [1].

Тяжёлая нейтропения и агранулоцитоз. В клинических исследованиях — нечасто; при пострегистрационном применении — редко (в т.ч. с летальным исходом). Большинство случаев — через несколько месяцев после начала терапии. При количестве нейтрофилов < 1,0 × 10⁹/л — прекратить приём кветиапина; наблюдать до восстановления уровня нейтрофилов ≥ 1,5 × 10⁹/л [1].

Гипергликемия и сахарный диабет. Рекомендуется регулярный контроль массы тела и уровня глюкозы крови. Пациентам с сахарным диабетом и факторами риска его развития — усиленный мониторинг [1][2].

Концентрация липидов. Возможно повышение триглицеридов, общего холестерина, ЛПНП и снижение ЛПВП. Рекомендуется клиническое наблюдение согласно принятым стандартам [1][2].

Масса тела. Отмечается увеличение массы тела (особенно в первые недели терапии). Рекомендуется регулярный контроль [1][2].

Удлинение интервала QT. Следует соблюдать осторожность у пациентов с QT-удлинением в анамнезе, хронической сердечной недостаточностью, гипертрофией миокарда, гипокалиемией, гипомагниемией или при сопутствующей терапии препаратами, удлиняющими QT [2].

Кардиомиопатия и миокардит. Отмечены случаи при пострегистрационном применении; причинная связь не установлена. Следует оценить целесообразность терапии при подозрении на данные состояния [1].

Тяжёлые кожные нежелательные реакции. При приёме кветиапина сообщалось о синдроме Стивенса–Джонсона, ТЭН, DRESS-синдроме. При их возникновении — немедленная отмена [1].

Острые реакции, связанные с отменой. При резкой отмене кветиапина — тошнота, рвота, бессонница, головная боль, головокружение, раздражительность. Отмену рекомендуется проводить постепенно (не менее 1–2 недель) [2].

Неправильное применение и злоупотребление. Отмечены случаи неправильного применения и злоупотребления кветиапином. Осторожность — у пациентов с анамнезом злоупотребления алкоголем или препаратами [2].

Антихолинергические эффекты. Норкветиапин обладает сродством к мускариновым рецепторам, что обусловливает антихолинергические эффекты при рекомендованных дозах [2].

Лактоза. Препараты, содержащие лактозу, не следует применять при наследственной непереносимости лактозы, дефиците лактазы и глюкозо-галактозной непереносимости [1][2].

Натрий. Сероквель Пролонг 300 мг и 400 мг содержат 27 мг натрия на таблетку — учитывать у пациентов на диете с ограничением натрия [1].

Дети и подростки. Препарат Сероквель Пролонг не показан у лиц до 18 лет. Результаты клинических исследований выявили более высокую частоту повышения аппетита, пролактина, ЭПС и артериального давления по сравнению со взрослыми [1].

Влияние на результаты лабораторных тестов. У пациентов, принимавших кветиапин, были отмечены ложноположительные результаты скрининг-тестов на метадон и трициклические антидепрессанты методом иммуноферментного анализа; для подтверждения рекомендуется хроматографическое исследование [1].

Вследствие преимущественного воздействия на центральную нервную систему кветиапин может вызывать сонливость и влиять на скорость психомоторных реакций. Поэтому в период лечения пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами и работать с механизмами до установления индивидуальной переносимости терапии [1][2][3].