Пириметамин (Pyrimethamine)

Фармакологическое действие - противопротозойное.

Ингибирует дигидрофолатредуктазу, нарушает образование тетрагидрофолиевой кислоты и останавливает катализируемые процессы (перенос одноуглеродистых фрагментов).

Эффективен в отношении токсоплазм, лейшманий, малярийных плазмодий (P. falciparum, P. vivax, P. malariae). Влияет на бесполые эритроцитарные, тканевые преэритроцитарные формы и повреждает гамонты всех видов плазмодия, блокирует спорогонию в организме комара и препятствует циклическому распространению малярии; устойчивость плазмодий к пириметамину развивается быстро. Действует на лейшманий в жгутиковой стадии и нарушает их развитие в теле комара.

Хорошо абсорбируется из ЖКТ. Объем распределения 2,3-3,1 л/кг. После приема внутрь всасывается медленно, максимальная концентрация регистрируется через 2-7 ч. Длительно циркулирует в крови (в течение 1 недели после однократного применения). Распределяется в организме, преимущественно накапливаясь в клетках крови, почках, легких, печени, селезенке. Проникает в спинномозговую жидкость, где концентрация составляет 13-26 % таковой в плазме крови. Соотношение концентраций в клетках и плазме крови - 0,87. Проникает через плаценту и в грудное молоко (пик концентрации - через 6 ч). Связь с белками плазмы высокая (87 %). Биотрансформация происходит в печени. Период полувыведения у взрослых - 96 ч; при СПИДе укорачивается до 23 ч, что может свидетельствовать о генетических вариациях метаболизма при нарушении функции печени. Период полувыведения у детей первого года жизни в среднем 64 ч (52-87 ч). Время достижения максимальной концентрации 3 ч (2-6 ч). Максимальная концентрация у детей первого года жизни после приема в дозе 1 мг/кг в сутки - 1,3 мкг/мл; 0,7 мкг/мл - через 4 ч после приема по 1 мг/кг каждый понедельник, среду, пятницу. Максимальная концентрация у взрослых после приема в дозе 25 мг - 0,13-0,31 мкг/мл. Элиминация осуществляется почками (20-30 % в неизмененном виде; может сохраняться в крови в течение 30 суток и более). После перитонеального диализа концентрация пириметамина в плазме крови у одного пациента снизилась на 47 %.

Лечение и химиопрофилактика малярии, токсоплазмоз.

Первичная полицитемия (в случае неэффективности лучевой терапии).

Гиперчувствительность к пириметамину или любому компоненту лекарственной формы. Мегалобластная анемия (пириметамин противопоказан в связи с дефицитом фолатов), заболевания кроветворных органов и почек. I триместр беременности, кормление грудью, грудной возраст (до 2 месяцев).

С осторожностью применяют у пациентов с печеночной недостаточностью.

Рекомендации FDA категории С. Контролируемые исследования у человека не проводились. Следует использовать только в ситуациях, когда потенциальная польза лечения превышает ее риск. Необходим одновременный прием фолатов.

Высокие дозы пириметамина назначают для профилактики токсоплазмоза у плода и матери. При применении стандартных доз пириметамина не установлено повышение общего числа врожденных аномалий, но зарегистрированы отдельные случаи.

Проникает в грудное молоко. В случае однократного приема матерью в дозе 75 мг ребенок получает 3-4 мг препарата в течение 48 ч и более. Негативное влияние на детей не описано, но пириметамин может влиять на метаболизм фолата у ребенка (особенно при назначении в высоких дозах, необходимых для лечения токсоплазмоза). Ввиду возможности возникновения серьезных побочных реакций у ребенка (особенно при комбинировании с сульфонамидами при лечении токсоплазмоза) рекомендуют прекратить либо грудное кормление, либо лечение (в зависимости от его важности для матери).

Внутрь (после еды). Для химиопрофилактики малярии: 1 раз в неделю, взрослым и детям старше 10 лет - 25 мг, детям от 4 до 10 лет - 12,5 мг, новорожденным и детям до 4 лет - 6,25 мг (по возвращении в район, где отсутствует опасность заражения малярией, прием препарата продолжают 4 недели).

Лечение малярии (совместно с сульфаниламидами): в течение 2-4 дней, взрослым - 50 - 75 мг; детям от 10 до 14 лет - 50 мг; от 4 до 10 лет - 25 мг.

При остром и хроническом токсоплазмозе: циклами по 5 дней с перерывом в 7-10 дней, взрослым и детям старше 6 лет (совместно с сульфаниламидами) - 50 мг, затем - 25 мг в день, детям от 2 до 6 лет - 2 мг/кг (максимально 50 мг), затем - 1 мг/кг (максимально - 25 мг), детям до 2 лет - 1 мг/кг в сутки.

Для профилактики токсоплазмоза: за 3-5 дней до наступления опасности заражения, затем 1 раз в неделю в течение всего эпидемиологически неблагоприятного периода и 4-6 недель после исчезновения опасности заражения.

Для профилактики врожденного токсоплазмоза женщинам с острым и подострым токсоплазмозом: проводят 2 цикла лечения с перерывом в 10 дней, начиная с 16 недели беременности (не ранее II триместра). При необходимости 3-й цикл можно провести через 1 месяц.

Тошнота, рвота, анорексия, спастические боли в животе, сухость в полости рта и горле, диарея (на ранних стадиях лечения), недомогание, головная боль, слабость, головокружение, бессонница, депрессия, судороги, лихорадка, тромбоцитопения, легочная эозинофилия, дерматит, сыпь, нарушение пигментации кожи.

При дозе 75 мг и выше - нарушения сердечного ритма, гематурия, в более высоких дозах - циркуляторный коллапс, изъязвления в полости рта, мегалобластная анемия, лейкопения, атрофический глоссит.

У новорожденных с врожденным токсоплазмозом - гиперфенилаланинемия, при длительном лечении токсоплазмоза - риск развития опухолей.

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, судороги.

Лечение: промывание желудка, при судорогах - внутривенное введение седуксена или барбитуратов.

Хингамин, сульфаниламидные препараты и другие противомалярийные средства повышают (взаимно) активность. Хинидин и варфарин увеличивают токсичность. Антифолиевые препараты и цитостатики (сульфаниламиды, триметоприм, метотрексат, даунорубицин и др.) потенцируют миелосупрессию, даунорубицин и цитозина арабинозид - риск аплазии костного мозга. Препятствует связыванию варфарина с белками. У детей с лейкемией и поражением ЦНС сочетание с метотрексатом повышает риск возникновения судорог.

Описаны случаи невыраженной гепатотоксичности при комбинировании лоразепама с пириметамином.

С осторожностью применяют у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью, при дефиците в организме фолиевой кислоты.

В период лечения следует употреблять большое количество жидкости, дополнительно назначать препараты фолиевой кислоты и витамин B12, 1 раз в неделю следует проводить мониторинг показателей периферической крови, количества тромбоцитов (еженедельно при высокодозной терапии, например, при токсоплазмозе, и в течение 2 недель после ее окончания), концентрации фенилаланина (возможно ее повышение при комбинировании пириметамина с сульфонамидом).

Не рекомендуют применять пириметамин в монотерапии для лечения острых приступов малярии у неиммунных пациентов (предпочтительны быстродействующие шизонтоцидные средства, например, 4-аминохинолоны, хинин).

Приготовление лекарственной формы. При невозможности проглатывать таблетки можно измельчить и растворить в 0,9 % растворе натрия хлорида с получением 1 % раствора. Последний стабилен в течение 24 ч при комнатной температуре. В качестве растворителей можно использовать растворы сахарозы (немедленно после приготовления).

При приеме в высоких дозах пириметамин может вызывать раздражение ЖКТ и рвоту. Для минимизации этих эффектов рекомендуют принимать препарат во время еды или снизить дозу.

Необходимо прекратить лечение пириметамином при развитии недостаточности фолиевой кислоты. Для ее профилактики возможен одновременный прием кальция фолината, который не влияет на антипротозойную активность пириметамина: взрослым - по 5-15 мг внутрь, внутримышечно или внутривенно 1 раз в 3 дня или по 9 мг 2-3 раза в неделю (у больных со СПИДом повышают дозу до 50 мг в сутки); детям в возрасте до 7 лет - по 1 мг в сутки. Поскольку малярийные плазмодии не могут утилизировать фолиевую кислоту, последняя также не должна влиять на антималярийную активность пириметамина, но она может изменять его активность в отношении Toxoplasma gondii, поэтому одновременно принимать фолиевую кислоту при лечении токсоплазмоза не рекомендуют.