Протионамид (Protionamide)

Сердечно-сосудистая система. Протионамид может вызывать ортостатическую гипотензию и тахикардию (частота неизвестна). Специфического кардиотропного действия не описано.

Нервная система. Оказывает выраженное воздействие на центральную и периферическую нервную систему. Наблюдаются головокружение, сонливость, бессонница, возбуждение, депрессия, тревожность, головная боль, спутанность сознания, психоз, судороги, периферическая полинейропатия, неврит зрительного нерва, парестезия, атаксия, слабость. При одновременном применении с изониазидом, циклосерином и теризидоном суммируются побочные эффекты со стороны психики. Обладает свойствами антагониста никотиновой кислоты, что связывается с риском развития пеллагроподобного синдрома. Для профилактики нейротоксичности рекомендуется одновременный приём пиридоксина (витамин В₆).

Пищеварительная система. Частыми побочными эффектами являются тошнота, рвота, потеря аппетита, диарея или запор, метеоризм, боль в животе, стоматит, хейлит, глоссит, «металлический» привкус во рту. Указанные эффекты связаны с раздражающим действием на слизистую оболочку ЖКТ и антагонизмом с никотиновой кислотой.

Печень и желчевыводящие пути. Протионамид обладает гепатотоксическим потенциалом. Отмечаются повышение активности «печёночных» трансаминаз, гамма-глутамилтрансферазы и щёлочной фосфатазы, тяжёлый гепатит с желтухой, печёночная недостаточность. Риск гепатотоксичности повышен у пациентов с сахарным диабетом. При одновременном применении с изониазидом, рифампицином, пиразинамидом и гормональными контрацептивами гепатотоксичность усиливается.

Эндокринная система и обмен веществ. Протионамид может вызывать гипогликемию у пациентов с сахарным диабетом (требует снижения дозы инсулина или пероральных гипогликемических препаратов), а также гипотиреоз, гинекомастию, дисменорею, аменорею, снижение потенции. Антагонизм с никотиновой кислотой проявляется пеллагроподобным синдромом и анорексией.

Кроветворная система. Возможны анемия, метгемоглобинемия, гипопротромбинемия, гипофибриногенемия, тромбоцитопения (частота неизвестна).

Кожа и подкожные ткани. Наблюдаются фотодерматоз, акне, алопеция, трещины на коже. Поражение кожи и слизистых оболочек может быть первым признаком пеллагроподобного синдрома.

Опорно-двигательный аппарат. Описаны артралгия, артрит, миалгия, плечевой синдром с альгодистрофией, миастения.

Мочевыводящие пути. Возможен уролитиаз.

Орган зрения. Нечёткость зрительного восприятия, паралич глазных мышц и аккомодации, диплопия, нарушение зрения — обусловлены нейротоксическим действием на зрительный нерв.

Орган слуха. Снижение слуха, шум в ушах — ототоксический потенциал [2]; ОХЛП не упоминает ортостатическую гипотензию в разделе «Нарушения со стороны сердца» — она отнесена к [1] в раздел «Нарушения со стороны сосудов».

Дыхательная система. Возможно кровохарканье — включено в перечень состояний, при которых требуется осторожность.

Примечание: систематизация по органам и системам выполнена редакционно на основании сведений, содержащихся в инструкциях.

Всасывание. После перорального приёма протионамид быстро и практически полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте (90%). После однократного приёма 250 мг Cmax (максимальная концентрация в плазме крови) составляет 811,1 ± 380,6 мкг/мл и достигается в среднем за 0,75 часа. AUC₀-t после приёма 250 мг протионамида составляет 2182,2 ± 744,2 мкг·ч/мл. Приём пищи не оказывает влияния на биодоступность препарата.

Распределение. Проникает в здоровые и патологически изменённые ткани: лёгочную ткань, в том числе инкапсулированные каверны, серозный и гнойный плевральный выпот, мокроту, спинномозговую жидкость при менингите. Проникает через плацентарный барьер. Протионамид практически не связывается с белками плазмы крови; его активный метаболит — сульфоксид протионамида — лишь в незначительной степени связывается с белками плазмы крови.

Биотрансформация. Протионамид превращается в сульфоксид протионамида, обладающий антибактериальной активностью. Период полувыведения протионамида и его метаболита составляет около 2 часов. Вследствие конкуренции протионамид замедляет метаболизм других лекарственных препаратов, в частности изониазида и барбитуратов.

Элиминация. Протионамид и его метаболит выводятся главным образом почками. Практически не удаляются при гемодиализе.

Особые группы пациентов. У пациентов с нарушением функции почек (СКФ менее 30 мл/мин и находящихся на гемодиализе) требуется коррекция дозы (250–500 мг/сут). При одновременном применении с изониазидом отмечено повышение концентрации протионамида в плазме крови — в этом случае суточную дозу необходимо уменьшить в 2 раза (максимальная суточная доза — 500 мг).

Примечание: в источниках не указаны данные о метаболизме на цитохромах P450. По справочнику ЛСМЦ сведения о принадлежности протионамида к субстратам, ингибиторам или индукторам цитохромов CYP отсутствуют.

Примечание [1]: показание распространяется на взрослых и детей в возрасте от 3 до 18 лет.

Примечание [2]: источник не ограничивает возраст применения у взрослых конкретными рамками; у детей — старше 3 лет.

• Гиперчувствительность к протионамиду. [1][2]
• Острый гастрит. [1][2]
• Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки. [1][2]
• Эрозивно-язвенный колит. [1][2]
• Острый гепатит. [1][2]
• Цирроз печени и другие заболевания печени в фазе обострения. [1][2]
• Эпилепсия. [1][2]
• Психоз. [1][2]
• Хронический алкоголизм. [1][2]
• Беременность. [1][2]
• Период грудного вскармливания. [1][2]
• Детский возраст до 3 лет. [1][2]

• Сахарный диабет.
• Тяжёлая печёночная недостаточность.
• Депрессия.
• Заболевания центральной нервной системы (ЦНС).
• Кровохарканье.
• Коагулопатия.

Беременность. Применение протионамида при беременности противопоказано. Протионамид проникает через плацентарный барьер. Данных по применению протионамида в период беременности недостаточно. В исследованиях на животных показано наличие эмбриотоксических эффектов при применении протионамида.

Лактация. Противопоказано применение протионамида в период грудного вскармливания. Протионамид проникает в грудное молоко. На время лечения протионамидом грудное вскармливание следует прекратить.

В анализируемых источниках [1] и [2] сведения о влиянии протионамида на фертильность у мужчин и женщин в самостоятельном разделе не представлены. Косвенно о влиянии на репродуктивную систему свидетельствуют данные в разделе «Нежелательные реакции»: гинекомастия, дисменорея, аменорея, снижение потенции. Данные эффекты могут косвенно указывать на нарушение гормонального фона.

Принимают внутрь, во время еды или незадолго до сна для того, чтобы смягчить побочные эффекты препарата. Применяют исключительно в составе комбинированной терапии совместно с другими препаратами, активными в отношении микобактерий, при доказанной чувствительности возбудителя к протионамиду. Выбор режима терапии зависит от результатов теста чувствительности конкретного клинического штамма.

Продолжительность лечения зависит от выбранного режима терапии и может составлять от 9 месяцев до 2 лет.

Суточная доза делится на 2–3 приёма в зависимости от индивидуальной переносимости; при амбулаторном лечении предпочтительным является однократный приём всей суточной дозы.

Взрослые:

Протионамид применяют в дозе 15–20 мг/кг массы тела в сутки. Максимальная суточная доза не должна превышать 1000 мг.

Дети старше 3 лет:

Суточная доза 10–20 мг/кг массы тела. Максимальная суточная доза не должна превышать 500 мг протионамида.

Пациенты с нарушением функции почек:

У пациентов с нарушением функции почек (СКФ менее 30 мл/мин и находящимся на гемодиализе) протионамид применяют в дозе от 250 до 500 мг в сутки в зависимости от массы тела. При тяжёлых нарушениях функции почек необходимо мониторировать концентрацию протионамида в крови и при необходимости корректировать дозу.

Коррекция при одновременном применении с изониазидом:

В случае совместного применения протионамида и изониазида концентрация протионамида в плазме крови повышается — суточную дозу необходимо уменьшить в 2 раза (максимальная суточная доза не должна превышать 500 мг).

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100, <1/10; нечасто ≥1/1000, <1/100; редко ≥1/10 000, <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — невозможно оценить по имеющимся данным.

Примечание: источник [2] относит ортостатическую гипотензию к разделу «Нарушения со стороны сердца». Источник [1] выделяет её в раздел «Нарушения со стороны сосудов». В настоящей ИДВ ортостатическая гипотензия отнесена к SOC «Нарушения со стороны сосудов» в соответствии с MedDRA-классификацией.

Симптомы. До настоящего времени случаев передозировки протионамидом не зарегистрировано. В случае передозировки возможно усиление дозозависимых побочных эффектов. Наиболее часто наблюдались диспепсические явления [1].

Лечение. Симптоматическое. Дробное назначение данного препарата и приём его после пищи, а также назначение противорвотных препаратов. Гемодиализ не эффективен [2] (протионамид и его метаболит практически не удаляются при гемодиализе).

Изониазид: повышение концентрации протионамида в плазме крови при одновременном применении; усиление побочных эффектов со стороны ЦНС (психические нарушения), риск полинейропатии; усиление гепатотоксичности. Механизм: фармакокинетический (конкурентное замедление метаболизма) + фармакодинамический (суммирование нейротоксических эффектов + гепатотоксичность). Клиническая значимость: умеренная–существенная. Допустимо; максимальная суточная доза протионамида при одновременном применении с изониазидом — 500 мг; мониторинг полинейропатии и функции печени [1][2].

Рифампицин: усиление гепатотоксичности. Механизм: фармакодинамический — суммирование гепатотоксических эффектов. Допустимо под строгим мониторингом функции печени (АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ, билирубин) [1][2].

Пиразинамид: усиление гепатотоксичности. Механизм: фармакодинамический. Мониторинг функции печени обязателен [1][2].

Гормональные контрацептивы: увеличение гепатотоксического действия при одновременном приёме. Механизм: фармакодинамический. Мониторинг функции печени [1][2].

Циклосерин: усиление побочных эффектов со стороны ЦНС (психические нарушения, нейротоксичность). Механизм: фармакодинамический — суммирование нейротоксических эффектов. Рекомендуется особое внимание к психическому состоянию пациента; для профилактики нейротоксических эффектов — одновременное применение пиридоксина [1][2].

Теризидон: аналогично циклосерину — усиление нейротоксических и психических побочных эффектов. Механизм: фармакодинамический. Требуется особое внимание к психическому состоянию пациента; рекомендуется пиридоксин [1][2].

Барбитураты: протионамид замедляет метаболизм барбитуратов вследствие конкуренции за ферменты метаболизма. Механизм: фармакокинетический — конкурентное ингибирование метаболизма. Допустимо с мониторингом [1][2].

Инсулин и пероральные гипогликемические препараты: в определённых случаях при приёме протионамида необходимо снижение дозы инсулина или пероральных гипогликемических препаратов (риск гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом). Механизм: фармакодинамический — усиление гипогликемического эффекта или изменение чувствительности к инсулину. Ежемесячный контроль глюкозы крови; коррекция дозы при необходимости [1][2].

Пиридоксин (витамин В₆): для уменьшения риска нейротоксических эффектов рекомендуется одновременный приём пиридоксина. Механизм: фармакодинамический — профилактика нейропатии, связанной с антагонизмом протионамида к никотиновой кислоте. Одновременное применение рекомендовано [1][2].

Этанол: в период лечения протионамидом нельзя употреблять этанол. Одновременный приём усиливает токсический эффект алкоголя на ЦНС (опасность возбуждения ЦНС); суммирует нейротоксические побочные эффекты аналогично изониазиду, циклосерину или теризидону. Механизм: фармакодинамический — суммирование нейротоксических эффектов, усиление токсического действия этанола на ЦНС. Совместное применение противопоказано [1][2].

При проведении монотерапии резистентность к протионамиду развивается быстро. Протионамид применяется исключительно в составе комбинированной терапии и только при доказанной чувствительности к нему Mycobacterium tuberculosis.

Мониторинг функции печени. Перед началом лечения необходимо провести оценку функционального состояния печени, а затем необходим регулярный контроль активности «печёночных» трансаминаз, гамма-глутамилтрансферазы и щёлочной фосфатазы (каждые 2–4 недели во время приёма протионамида). Если активность трансаминаз превышает верхнюю границу нормы в пять раз с или без симптомов поражения печени, или в три раза с желтухой и/или симптомами гепатита, то приём протионамида и других потенциально гепатотоксических препаратов должен быть приостановлен до восстановления лабораторных показателей в пределах нормы. Повышенный риск гепатотоксичности описан у пациентов с сахарным диабетом.

Нейротоксичность. При комбинированном применении протионамида с изониазидом, теризидоном и циклосерином следует обратить особое внимание на возможность появления побочных симптомов со стороны психики. Для профилактики развития нейротоксических эффектов рекомендуется одновременное применение пиридоксина.

Алкоголь. Следует избегать совместного применения протионамида и алкоголя из-за опасности возникновения состояний возбуждения ЦНС (связанных с усилением токсического эффекта алкоголя). В период лечения нельзя употреблять этанол.

Сахарный диабет. У пациентов с сахарным диабетом необходим контроль концентрации глюкозы в плазме крови не реже 1 раза в месяц.

Щитовидная железа. Во время лечения протионамидом рекомендуется периодически мониторировать функцию щитовидной железы.

Орган зрения. Так как протионамид может вызывать нарушение со стороны органов зрения, перед началом терапии и в процессе лечения необходим периодический осмотр офтальмолога.

Аллергические реакции. При развитии тяжёлой аллергической реакции применение протионамида необходимо прекратить.

Пеллагроподобный синдром. Появление побочных эффектов со стороны кожи и слизистых оболочек может свидетельствовать о первых признаках пеллагроподобного синдрома. В этом случае приём препарата необходимо прекратить.

Резистентность. Протионамид является структурным аналогом этионамида и имеет, предположительно, одинаковый с этионамидом механизм развития резистентности. При монотерапии резистентность развивается быстро и через 1–3 месяца достигает 80–100%. Отмечается полная перекрёстная резистентность с этионамидом.

Учитывая профиль побочных эффектов (головокружение, сонливость, рвота и другие), рекомендуется во время лечения воздерживаться от управления автомобилем, занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.