Протеин C человеческий (Protein C)

Протеин С — витамин К-зависимый антикоагулянтный гликопротеин, который синтезируется в печени. После активации комплексом тромбин/тромбомодулин на поверхности эндотелия сосудов протеин С превращается в активированный протеин С (activated protein C — APC). APC — сериновая протеаза, обладающая мощным антикоагулянтным действием, особенно в присутствии ее кофактора протеина S. Действие APC связано с инактивацией активированных форм V и VIII факторов свертывания, что приводит к уменьшению образования тромбина. APC обладает также профибринолитическим действием. Внутривенное введение препарата Сепротин вызывает быстрое, но временное повышение уровня протеина С в плазме крови. Заместительная терапия у пациентов с недостаточностью протеина С предназначена контролировать тромботические осложнения или предотвращать их при использовании препарата с целью профилактики. Проведено одно проспективное многоцентровое открытое нерандомизированное исследование из 3 частей 2/3 фазы с участием пациентов с тяжелой врожденной недостаточностью протеина С (основное исследование 400101). В исследовании приняли участие 18 пациентов с тяжелой врожденной недостаточностью протеина С (концентрация протеина С < 20 %), с медианой возраста 5,8 лет (от 0 до 26 лет); в группе долгосрочного профилактического лечения медиана возраста составила 2,8 лет (от 0 до 22 лет). У 11 пациентов было зарегистрировано всего 24 эпизода молниеносной пурпуры, кумарин-индуцированного некроза кожи и прочих сосудистых тромбоэмболических осложнений. Было проанализировано семь курсов краткосрочной профилактики перед хирургическим вмешательством или началом антикоагулянтной терапии, а также 8 курсов долгосрочной профилактики. Результаты исследования продемонстрировали эффективность препарата при лечении острых тромбоэмболических эпизодов, а также подтвердили необходимость его применения для краткосрочного и долгосрочного профилактического лечения тромботических осложнений. Отчеты о клинических случаях и отчет рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования (IMAG 112) по подбору дозы при приобретенной недостаточности протеина С, возникшей в связи с менингококковым сепсисом у 69 детей, свидетельствуют о том, что препарат хорошо переносится детьми и новорожденными.

Фармакокинетическое исследование было проведено у 21 пациента с бессимптомной гомозиготной или двойной гетерозиготной формой недостаточности протеина С; активность протеина С в плазме крови измеряли методом хромогенного субстрата.

Всасывание. Препарат вводится внутривенно, поэтому этап всасывания отсутствует; после внутривенного введения наблюдается быстрое, но временное повышение уровня протеина С в плазме крови.

Распределение. Данные об объеме распределения в источниках отдельно не приведены; индивидуальное постепенное восстановление (incremental recovery) варьировало от 0,50 до 1,76 [(МЕ/дЛ)/(МЕ/кг)]. Пациенты значительно различались по возрасту, массе тела и объему плазмы крови.

Биотрансформация. Как эндогенный белок плазмы крови, протеин С метаболизируется физиологическими путями катаболизма белков; данные о биотрансформации ферментными системами (в том числе цитохромами) в источниках отсутствуют.

Элиминация. Отдельные периоды полувыведения варьировали от 4,4 до 15,8 ч (с использованием камерной модели) и от 4,9 до 14,7 ч (без использования камерной модели).

Особые группы. У пациентов с острым тромбозом показатель прироста восстановления активности протеина С и период полувыведения могут иметь существенно меньшие значения; период полувыведения протеина С может значительно уменьшаться в определенных клинических состояниях, включая острый тромбоз с молниеносной пурпурой и некрозом кожи.

• Профилактика и лечение молниеносной пурпуры, кумарин-индуцированного некроза кожи и венозных тромботических осложнений у взрослых и детей в возрасте от 0 до 18 лет (включая новорожденных) с тяжелой врожденной недостаточностью протеина С (Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения)
• Кратковременная профилактика у пациентов с тяжелой врожденной недостаточностью протеина С: при неизбежности хирургического или инвазивного вмешательства; в начале курса лечения производными кумарина; при недостаточной эффективности терапии только производными кумарина; при невозможности проведения курса лечения производными кумарина (Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения)

• Гиперчувствительность к протеину С человеческому
• Гиперчувствительность к мышиным белкам
• Гиперчувствительность к гепарину — за исключением случаев, когда необходимо лечение угрожающих жизни тромботических осложнений

• Нарушение функции почек и/или печени (безопасность и эффективность применения у таких пациентов не установлена, рекомендован более тщательный мониторинг)
• Пациенты с резистентностью к активированному протеину С (АРС) — клинические данные об эффективности и безопасности у пациентов с комбинированной тяжелой врожденной недостаточностью протеина С и резистентностью к АРС ограничены

Беременность. Несмотря на то, что препарат с успехом использовали для лечения беременных женщин с недостаточностью протеина С, безопасность его применения у данной категории пациентов не изучена в контролируемых клинических исследованиях. Польза от применения препарата в период беременности должна быть сопоставлена с риском для матери и плода; назначение возможно только в случае явной необходимости. Инфицирование парвовирусом B19 (передаваемым с препаратами плазмы крови) опасно для беременных женщин (риск инфицирования плода).

Лактация. Отсутствует информация о выделении протеина С в грудное молоко. Польза от применения препарата в период лактации должна быть сопоставлена с риском для младенца; назначение возможно только в случае явной необходимости.

Данные о влиянии протеина С человеческого на фертильность в источниках отсутствуют.

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения (взрослые и дети от 0 до 18 лет, включая новорожденных): препарат вводят внутривенно после восстановления лиофилизата стерильной водой для инъекций, идущей в комплекте. Доза, частота введения и длительность терапии зависят от степени выраженности недостаточности протеина С, возраста пациента, его клинического состояния и активности протеина С в плазме крови; дозу рекомендуется подбирать индивидуально на основе фармакокинетических и лабораторных данных.

Лечение острых эпизодов и краткосрочная профилактика (включая инвазивные процедуры): изначально должна достигаться 100 % активность протеина С (1 МЕ/мл), в течение лечения активность должна поддерживаться на уровне, превышающем 25 %. Рекомендуемая начальная доза составляет от 60 до 80 МЕ/кг. Активность протеина С в плазме крови рекомендовано измерять методом хромогенного субстрата до и во время лечения. В случае развития острого тромбоза лабораторные измерения активности протеина С выполняются каждые 6 ч до стабилизации состояния пациента, затем два раза в день и непосредственно перед следующей инъекцией. При удовлетворительном ответе частоту введения можно постепенно уменьшить до одного раза каждые 12 ч при условии сохранения активности протеина С > 25 % (> 0,25 МЕ/мл).

Долгосрочное профилактическое лечение: рекомендованная доза составляет от 45 до 60 МЕ/кг каждые 12 ч; следует регулярно измерять активность протеина С, чтобы сохранялись остаточные уровни от 25 % и выше, при необходимости проводится коррекция дозы или частоты инфузий. В редких и исключительных случаях подкожная инфузия в дозе 250–350 МЕ/кг могла обеспечивать терапевтические уровни протеина С в плазме крови пациентов без венозного доступа.

Комбинированная терапия с антагонистами витамина К: при переводе пациента на постоянную терапию пероральными антикоагулянтами отмену терапии протеином С следует проводить только при достижении стабильного антикоагулянтного состояния; начинать терапию пероральным антикоагулянтом рекомендуется не со стандартной нагрузочной, а с низкой дозы с последующим постепенным повышением. Перед началом антикоагулянтной терапии следует поддерживать стабильные уровни активности протеина С выше 0,25 МЕ/мл (хромогенные); рекомендуется тщательный мониторинг МНО. При комбинации концентрата протеина С и антикоагулянтов рекомендуется поддерживать остаточный уровень активности протеина С приблизительно 10 % или выше.

Дети: дозы, применяемые у взрослых пациентов, могут назначаться детям и новорожденным согласно данным педиатрического клинического опыта (в целом охватывающего 83 пациента).

Способ введения: максимальная скорость введения восстановленного раствора составляет 2 мл/мин, за исключением детей с массой тела менее 10 кг, у которых скорость введения не должна превышать 0,2 мл/кг/мин.

Нарушения со стороны иммунной системы

Кожная сыпь (гиперчувствительность) — Редко

Кожный зуд (гиперчувствительность) — Редко

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — Редко

Психические нарушения

Возбуждение — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Гипергидроз — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Реакция в месте введения — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Какие-либо сообщения о симптомах передозировки препаратом отсутствуют.

Лечение. Данные в источниках отсутствуют.

На сегодняшний день о взаимодействии препарата с другими лекарственными средствами, помимо нижеуказанной группы, неизвестно.

Антагонисты витамина K

У пациентов, начинающих лечение пероральными антикоагулянтами из группы антагонистов витамина К (например, варфарином), до наступления антикоагулянтного эффекта возможно преходящее состояние гиперкоагуляции. Этот временный эффект объясняется тем, что протеин С, представляя собой витамин К-зависимый белок плазмы крови, имеет более короткий период полувыведения, чем большинство других витамин К-зависимых протеинов плазмы крови (например, факторы II, IX и X); вследствие этого в начальной фазе лечения активность протеина С инактивируется быстрее, чем активность прокоагулянтных факторов. По этой причине при переводе пациента на прием пероральных антикоагулянтов заместительную терапию протеином С следует продолжать до наступления стабильного антикоагулянтного эффекта. В начальной стадии терапии пероральными антикоагулянтами варфарин-индуцированный некроз кожи может развиться у любого пациента, однако у лиц с врожденной недостаточностью протеина С риск возникновения этого осложнения более высокий.

Контроль применения. С целью улучшения контроля применения биологических лекарственных препаратов необходимо четко фиксировать название и номер серии введенного препарата.

Гиперчувствительность. Так как риск реакции гиперчувствительности аллергического типа не может быть исключен, пациентов необходимо информировать о ранних признаках реакции гиперчувствительности, включая сыпь, генерализованную крапивницу, тяжесть в груди, свистящее дыхание, гипотонию и анафилаксию. При появлении таких симптомов пациенты должны сообщить об этом лечащему врачу. Рекомендуется немедленная отмена препарата. В случае шока следует соблюдать современные клинические рекомендации лечения шока.

Нарушение функции почек и/или печени. Опыт лечения пациентов с нарушением функции почек и/или печени отсутствует, поэтому таких пациентов рекомендуется контролировать более тщательно.

Ингибиторы. Если препарат используется у пациентов с тяжелой врожденной недостаточностью протеина С, могут появиться ингибирующие протеин С антитела.

Передаваемые возбудители инфекций. Стандартные меры предупреждения развития вирусных инфекций, обусловленных применением лекарственных препаратов, полученных из крови или плазмы крови человека, предусматривают отбор доноров, скрининг индивидуальных донаций и пулов плазмы на специфические маркеры инфекций и включение в процесс производства эффективных стадий инактивации и (или) элиминации вирусов. Несмотря на это, при введении таких лекарственных препаратов нельзя полностью исключить возможность передачи возбудителей вирусных инфекций, особенно в отношении неизвестных и новых вирусов, а также других патогенов. Принятые меры считаются эффективными в отношении таких оболочечных вирусов, как ВИЧ, вирус гепатита В и гепатита С, а также в отношении безоболочечного вируса гепатита А. Принятые меры не считаются достаточно эффективными в отношении таких безоболочечных вирусов, как парвовирус В19; инфицирование парвовирусом В19 опасно для беременных женщин (инфицирование плода) и лиц с иммунодефицитом или повышенным эритропоэзом (например, при гемолитической анемии). Следует рассмотреть целесообразность соответствующей вакцинации (против гепатитов А и В) у пациентов, регулярно/повторно получающих лекарственные препараты протеина С, произведенные из человеческой плазмы крови.

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ). Препарат может содержать следовые количества гепарина. Могут наблюдаться вызванные гепарином аллергические реакции, которые могут ассоциироваться с быстрым сокращением числа тромбоцитов (ГИТ). У пациентов с ГИТ могут проявляться такие симптомы, как артериальный и венозный тромбоз, диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС), пурпура, петехии и желудочно-кишечное кровотечение (мелена). При подозрении на ГИТ следует немедленно установить уровень тромбоцитов и, при необходимости, прекратить терапию препаратом. Распознавание ГИТ осложняется тем, что такие симптомы уже могут присутствовать у пациентов в острой фазе с тяжелой врожденной недостаточностью протеина С. Пациентам с ГИТ следует избегать использования гепарин-содержащих препаратов в будущем.

Сопутствующий прием антикоагулянтов. В контексте клинического опыта отмечалось несколько эпизодов кровотечения. Сопутствующий прием антикоагулянтов (таких как гепарин) может быть причиной этих эпизодов кровотечения; нельзя полностью исключить, что введение препарата дополнительно способствовало таким явлениям кровотечения.

Препарат не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.