Пропилтиоурацил (Propylthiouracil)

Механизм действия. Тиоурацилы действуют как антитиреоидные средства, подавляющие систему интратиреоидной пероксидазы. Они снижают процесс йодирования тиреоглобулина и, соответственно, ингибируют образование тироксина. Кроме того, в молекулах тиреоглобулина нарушается образование парных связей между тирозильными остатками, уже связанными с йодом. Пропилтиоурацил способствует истощению запасов йода в щитовидной железе. Пропилтиоурацил замедляет трансформацию тироксина в трийодтиронин в периферических тканях.

Фармакодинамические эффекты. Все эти свойства позволяют проводить симптоматическую терапию гипертиреоза независимо от его этиологии. В настоящее время нельзя точно определить, влияет ли пропилтиоурацил на естественное течение заболевания при иммунологически индуцированной форме гипертиреоза (диффузный токсический зоб), т. е. подавляет ли лежащий в основе иммунопатогенетический процесс. Процесс высвобождения уже синтезированных тиреоидных гормонов не затрагивается. Это объясняет различную продолжительность латентного периода в отдельных случаях вплоть до нормализации сывороточных концентраций тироксина и трийодтиронина, и, следовательно, до улучшения клинического состояния. Высвобождение гормонов после разрушения клеток щитовидной железы, например, после радиойодтерапии или тиреоидита, также не влияет на течение гипертиреоза.

Всасывание. Пропилтиоурацил хорошо всасывается после приема внутрь, максимальные концентрации в сыворотке крови достигаются через 1–2 ч. Пропилтиоурацил не поддаётся измерению в сыворотке крови через 8 ч, но продолжительность действия большей разовой дозы составляет от 6 до 8 ч из-за сильного накопления в щитовидной железе. Биодоступность при приеме внутрь составляет около 80 %.

Распределение. Связь с белками плазмы крови составляет от 75 до 80 %. Пропилтиоурацил проникает через плацентарный барьер и в низких концентрациях обнаруживается в грудном молоке.

Биотрансформация. Метаболизм, вероятно, происходит в печени.

Элиминация. Период полувыведения пропилтиоурацила из плазмы крови составляет приблизительно 1–2 ч. Выведение осуществляется почками, при этом менее 2 % дозы выводится без изменений и более 50 % выводится в виде конъюгатов глюкуроновой кислоты.

Особые группы пациентов. Лица пожилого возраста: специальные данные о применении пропилтиоурацила в этой группе пациентов отсутствуют. Почечная недостаточность: при почечной недостаточности может наблюдаться замедление выведения пропилтиоурацила, поэтому в таких случаях следует назначать более низкую дозу препарата. Печёночная недостаточность: при печёночной недостаточности может наблюдаться замедление метаболизма и выведения пропилтиоурацила, поэтому в таких случаях следует назначать более низкую дозу препарата.

• Гиперфункция щитовидной железы (гипертиреоз) при диффузном токсическом зобе (болезни Грейвса) и функциональной автономии щитовидной железы (взрослые и дети от 0 до 18 лет) (Таблетки 50 мг)
• Подготовка к операции или радиойодтерапии у пациентов с гипертиреозом (взрослые и дети от 0 до 18 лет) (Таблетки 50 мг)

• Гиперчувствительность к пропилтиоурацилу.
• Серьёзные нежелательные реакции в анамнезе, связанные с применением пропилтиоурацила (агранулоцитоз, клинически выраженный васкулит, поражение печени).

• При изменениях в анализе крови, таких как повышение активности трансаминаз или ферментов печени, указывающих на холестаз, — только при тщательном медицинском контроле.

Беременность. Гипертиреоз у матери во время беременности связан с повышенной частотой выкидышей, мертворождений и врождённых дефектов. Гипертиреоз у матери также увеличивает частоту выкидышей. Гипертиреоз у беременных женщин следует лечить надлежащим образом, чтобы предотвратить серьёзные осложнения как у матери, так и у плода. Пропилтиоурацил может проникать через плацентарный барьер человека. Данных результатов экспериментов на животных недостаточно для оценки репродуктивной токсичности препарата. Эпидемиологические исследования дают противоречивые результаты относительно риска врождённых пороков развития. Перед началом терапии пропилтиоурацилом во время беременности необходимо провести индивидуальную оценку соотношения «польза—риск». Во время беременности пропилтиоурацил следует назначать в наименьшей эффективной дозе без дополнительного введения тиреоидных гормонов. При применении пропилтиоурацила во время беременности необходим тщательный мониторинг за матерью, плодом и новорождённым.

Лактация. В период грудного вскармливания пропилтиоурацил является препаратом выбора, так как его концентрация в материнском молоке составляет не более 0,1 %. Однако требуется тщательный мониторинг состояния ребёнка, так как описаны единичные случаи развития гипотиреоза у младенцев.

В источнике данные о влиянии пропилтиоурацила на фертильность не представлены. Женщины с детородным потенциалом должны быть проинформированы о потенциальных рисках приёма пропилтиоурацила во время беременности.

Пропилтиоурацил принимают внутрь каждые 6–8 ч. Перед началом терапии рекомендуется провести надлежащие исследования для оценки функции почек и печени.

Таблетки 50 мг (взрослые, низкая клиническая выраженность гипертиреоза): начальная доза составляет 100–300 мг пропилтиоурацила в сутки, что соответствует 2–3 разовым дозам по 50–100 мг (1–2 таблетки).

Таблетки 50 мг (взрослые, тяжёлые случаи и после предшествующей нагрузки йодом): начальную суточную дозу увеличивают до 300–600 мг пропилтиоурацила (6–12 таблеток) в сутки, распределённых на 4–6 разовых доз.

Таблетки 50 мг (взрослые, поддерживающая доза): 50–150 мг пропилтиоурацила (1–3 таблетки) в сутки.

Таблетки 50 мг (лица пожилого возраста): рекомендуется более низкая суточная доза.

Таблетки 50 мг (пациенты с почечной недостаточностью): дозу следует уменьшить на 25 % при почечной недостаточности лёгкой и умеренной степеней тяжести и на 50 % при тяжёлой почечной недостаточности.

Таблетки 50 мг (пациенты с печёночной недостаточностью): при нарушении функции печени следует рассмотреть возможность снижения дозы.

Таблетки 50 мг (подростки и дети старше 10 лет): режим дозирования не отличается от режима дозирования для взрослых.

Таблетки 50 мг (дети от 6 до 10 лет): начальная доза составляет 50–150 мг пропилтиоурацила (1–3 таблетки) в сутки, поддерживающая доза — около 25–50 мг пропилтиоурацила (½–1 таблетка) в сутки.

Таблетки 50 мг (новорождённые дети): при гипертиреозе у новорождённых пропилтиоурацил назначают в суточной дозе от 5 до 10 мг, разделённой на три приёма. При отсутствии ответа на лечение дозу увеличивают на 50–100 %. Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 3–4 мг/кг массы тела в сутки. В зависимости от периода полувыведения материнского иммуноглобулина через 2–3 месяца можно ожидать спонтанное восстановление функций щитовидной железы.

Способ применения. Внутрь. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжёвывая и запивая достаточным количеством жидкости. Таблетку можно разделить на равные дозы.

Нежелательная реакция — Частота

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения (не имеющая клинической значимости) — Часто

Агранулоцитоз (около 0,3–0,6 % случаев; может развиться через недели или месяцы после начала терапии и потребовать отмены препарата) — Нечасто

Тромбоцитопения — Очень редко

Панцитопения — Очень редко

Нарушение эритропоэза — Очень редко

Гемолиз — Очень редко

Положительная реакция Кумбса — Очень редко

Лимфаденопатия — Очень редко

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности — Часто

Аллергические реакции со стороны кожи (кожный зуд, экзантема, крапивница); протекают обычно легко и разрешаются при продолжении терапии — Часто

Лекарственная лихорадка — Редко

Узелковый периартериит — Очень редко

Эндокринные нарушения

Зоб (образование зоба у новорождённого) — Очень редко

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — Редко

Нервно-мышечные расстройства — Редко

Нарушение вкуса и запаха (дисгевзия, агевзия); могут прогрессировать после прекращения приёма препарата — Нечасто

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Потеря слуха (временная, в отдельных случаях) — Очень редко

Нарушения со стороны сосудов

Васкулит, в том числе ассоциированный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (ANCA): антитела чаще направлены против миелопероксидазы (p-ANCA), реже — против протеиназы 3 (c-ANCA); васкулит может поражать кожу, суставы, почки, лёгкие и другие органы — Очень редко

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кровохарканье — Очень редко

Интерстициальная пневмония — Очень редко

Альвеолярное кровотечение — Очень редко

Бронхиальная астма — Очень редко

Желудочно-кишечные нарушения

Диспепсия (диспептические расстройства) — Часто

Тошнота — Часто

Рвота — Часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Временное повышение активности «печёночных» трансаминаз в сыворотке крови — Очень часто

Повреждение печени, особенно при высоких дозах (гепатоцеллюлярный некроз, транзиторный холестаз); обычно симптомы разрешаются после отмены препарата — Редко

Гепатит — Частота неизвестна

Печёночная недостаточность — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Экзантема (зудящая) — Часто

Крапивница — Часто

Алопеция — Очень редко

Пурпура — Очень редко

Лейкоцитокластический васкулит — Очень редко

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия (без объективных признаков воспаления суставов) — Очень редко

Волчаночноподобный синдром — Очень редко

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нарушение функции почек — Очень редко

Гломерулонефрит — Очень редко

Острая почечная недостаточность (в отдельных случаях) — Очень редко

Общие нарушения и реакции в месте введения

Периферические отёки — Очень редко

Классификация частот: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, но <1/10; нечасто — ≥1/1000, но <1/100; редко — ≥1/10 000, но <1/1000; очень редко — <1/10 000; частота неизвестна — на основании имеющихся данных оценить невозможно.

Симптомы. Случаи острой интоксикации при применении пропилтиоурацила не известны. Хроническая передозировка приводит к развитию зоба и гипотиреоза с симптомами, зависимыми от тяжести гипотиреоза, обусловленного специфическим действием антитиреоидного средства.

Лечение. Специальные меры в случае передозировки не известны. Эффективность промывания желудка и эндоскопического удаления остатков таблеток весьма сомнительна из-за быстрого всасывания действующего вещества. При развитии зоба и гипотиреоза, сопровождающегося симптомами, коррелирующимися с тяжестью гипотиреоза, и обусловленного хронической передозировкой, лечение препаратом прекращают. Заместительную терапию левотироксином натрия проводят в том случае, если это оправдывается степенью тяжести гипотиреоза или развития зоба. Как правило, после отмены препарата ожидается спонтанное восстановление функции щитовидной железы.

Левотироксин натрия

Введение левотироксина натрия снижает всасывание пропилтиоурацила щитовидной железой и, кроме того, требует более сильного подавления собственного синтеза гормонов, поэтому для сопоставимого тиреостатического эффекта требуется более высокая доза пропилтиоурацила.

Пропранолол

В связи со способностью пропилтиоурацила воздействовать на эффект свободных активных фракций пропранолола может потребоваться дополнительная коррекция дозы пропранолола.

Производные кумарина

В связи со способностью пропилтиоурацила воздействовать на эффект свободных активных фракций производных кумарина может потребоваться дополнительная коррекция дозы этих лекарственных средств.

Агранулоцитоз. Агранулоцитоз может развиться в любое время в течение нескольких часов. Поскольку в большинстве случаев развитие агранулоцитоза нельзя предсказать даже при постоянном наблюдении за морфологической картиной крови, пациент должен быть информирован о клинических симптомах агранулоцитоза (лихорадка, недомогание, тонзиллярная ангина, стоматит) и о необходимости немедленного исследования картины крови. Перед началом лечения необходимо провести общий анализ крови. При появлении признаков агранулоцитоза необходимо немедленно прекратить приём препарата и провести дифференциальный анализ крови. Кроме того, следует проконсультироваться с гематологом о необходимости применения Г-КСФ.

Тяжёлое поражение печени. В отдельных случаях сообщалось о тяжёлых повреждениях печени, как у взрослых, так и у детей, в связи с приёмом пропилтиоурацила, включая случаи со смертельным исходом или необходимость трансплантации печени. Время до появления симптомов было разным, чаще всего повреждение печени происходило в течение первых 6 месяцев лечения. Если во время лечения пропилтиоурацилом происходят существенные изменения активности ферментов печени, препарат следует немедленно отменить.

Васкулит, ассоциированный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (ANCA). Может наблюдаться тяжёлое течение васкулитов, ассоциированных с ANCA, вызванных пропилтиоурацилом. В случае появления симптомов васкулита следует провести иммунологическое лечение и, при необходимости, прекратить приём препарата. Как правило, после прекращения терапии симптомы васкулита обратимы, но в отдельных случаях сообщалось о летальных исходах. Необходимо обратиться к врачу при первых признаках васкулита, чтобы уточнить, необходимо ли немедленное прекращение и дальнейшее обследование.

Контроль лабораторных показателей. При применении пропилтиоурацила рекомендуется регулярный контроль показателей общего анализа крови, активности «печёночных» трансаминаз и ферментов, указывающих на холестаз. Во время лечения необходим контроль функционального состояния щитовидной железы.

Масса тела. Во время лечения может наблюдаться (обычно желательное) увеличение массы тела за счёт снижения патологически повышенного потребления энергии при гипертиреозе. Пациентов следует информировать о том, что потребление энергии нормализуется по мере улучшения клинической картины.

Передозировка, зоб и гипотиреоз. Во избежание передозировки во время антитиреоидной терапии необходим повторный контроль функции щитовидной железы (измерение периферических тиреоидных гормонов и, при необходимости, ТТГ) через соответствующие промежутки времени. Если доза препарата слишком высокая, антитиреоидная терапия приводит к развитию зоба или увеличению существующего зоба. Это особенно важно в случаях внутригрудного зоба с риском возникновения объёмного образования в средостении. При введении слишком высокой дозы существует также риск развития субклинического или клинического гипотиреоза. Дозу следует уменьшить после достижения эутиреоидного метаболического состояния и/или дополнительно назначить левотироксин натрия. Полностью прекращать приём препарата и продолжать лечение гормонами щитовидной железы считается нецелесообразным. Рост зоба на фоне терапии при подавлении выработки ТТГ следует расценивать как следствие основного заболевания, которое нельзя предотвратить дополнительной терапией тиреоидными гормонами.

Эндокринная офтальмопатия и поздний гипотиреоз. Возникновение или ухудшение эндокринной офтальмопатии в значительной степени не зависит от течения заболевания щитовидной железы. Такое осложнение само по себе не является основанием для изменения программы лечения (антитиреоидные препараты, хирургическое вмешательство, радиойодтерапия) и не может рассматриваться в качестве нежелательной реакции корректно проведённой терапии. В небольшом проценте случаев поздняя стадия гипотиреоза возникает даже при монотерапии антитиреоидными препаратами. Вероятно, это явление не относится к нежелательным реакциям препарата, а скорее представляет собой воспалительно-деструктивный процесс в паренхиме щитовидной железы, протекающий в рамках основного заболевания.

Дети. Пропилтиоурацил следует применять у детей только в том случае, если все другие варианты терапии невозможны.

Пропилтиоурацил не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исходя из фармакологических свойств, пропилтиоурацил не влияет на такие виды деятельности. Однако при оценке способности пациента управлять транспортными средствами или работать с механизмами следует учитывать клиническое состояние пациента и профиль нежелательных реакций, возникших при применении пропилтиоурацила.