Пропафенон (Propafenone)

## Механизм действия Пропафенон — антиаритмический препарат класса IC по классификации Vaughan Williams, обладающий мембраностабилизирующими свойствами. Основные механизмы действия: Блокада быстрых натриевых каналов. Пропафенон блокирует быстрые натриевые каналы, уменьшает быстрый входящий ток ионов натрия и тормозит фазу 0 потенциала действия (быструю деполяризацию). Это приводит к дозозависимому снижению скорости деполяризации и угнетению фазы 0 потенциала действия и его амплитуды в волокнах Пуркинье и сократительных волокнах желудочков, а также к угнетению автоматизма. Слабо выраженная бета-адреноблокирующая активность. Пропафенон обладает слабо выраженной бета-адреноблокирующей активностью (класс II по Vaughan Williams). Местноанестезирующее действие. Препарат обладает прямым мембраностабилизирующим действием на кардиомиоциты и местноанестезирующим действием, примерно равным эффекту прокаина. Блокада кальциевых каналов. Пропафенон в высоких концентрациях тормозит медленный входящий ток кальция; однако этот эффект является слабым (примерно 1/100 от эффекта верапамила) и не вносит существенного вклада в антиаритмическое действие препарата [2]. ## Электрофизиологические эффекты Пропафенон замедляет нарастание потенциала действия, вследствие чего снижается скорость проведения импульса (отрицательный дромотропный эффект) в предсердии, атриовентрикулярном узле и, в основном, в системе Гиса–Пуркинье. Замедляет проведение импульса по волокнам Пуркинье. Удлиняет время проведения по синоатриальному (SA) узлу и предсердиям. Пропафенон также замедляет фазу 4 потенциала действия, удлиняет рефрактерный период и угнетает спонтанный автоматизм миокарда, пучка Гиса и волокон Пуркинье. Рефрактерный период в предсердии, атриовентрикулярном узле и желудочках удлиняется. Повышается порог стимуляции желудочков. При применении пропафенона может происходить удлинение интервала PQ и расширение комплекса QRS, а также удлинение интервалов AH и HV. Пропафенон вызывает небольшое расширение волны P, удлинение интервалов PR и QRS на ЭКГ; при этом интервал QTc, как правило, остаётся неизменным [1][2]. Электрофизиологические эффекты более выражены в ишемизированном, чем в нормальном миокарде. Эффект при синдроме WPW. Пропафенон замедляет проведение импульса в дополнительных проводящих путях (например, при синдроме WPW) за счёт удлинения рефрактерного периода и блокады проведения как в антеградном, так и, преимущественно, в ретроградном направлении [2]. ## Гемодинамические эффекты Пропафенон оказывает отрицательное инотропное действие на миокард. После внутривенного введения у пациентов с умеренным нарушением сократительной функции левого желудочка отмечалось повышение давления заклинивания лёгочной артерии, увеличение системного и лёгочного сосудистого сопротивления с одновременным небольшим снижением сердечного выброса и сердечного индекса. У пациентов с исходной сниженной сократимостью миокарда применение препарата может приводить к клинически значимому снижению сократительной функции левого желудочка [2]. ## Активные метаболиты Метаболиты пропафенона обладают фармакологической активностью. Основной метаболит — 5-гидроксипропафенон — по сравнению с пропафеноном проявляет сопоставимую активность в отношении натриевых и кальциевых каналов, но имеет примерно в 10 раз меньшую бета-адреноблокирующую активность. N-депропилпропафенон (норпропафенон) проявляет более слабую активность в отношении натриевых каналов, но обладает сопоставимым сродством к бета-адренорецепторам [2].

## Раствор для внутривенного введения

Абсорбция и распределение. При внутривенном введении максимальная концентрация пропафенона в плазме крови достигается в течение первой минуты. Проницаемость через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры низкая.

Пропафенон быстро распределяется в организме. Объём распределения в равновесном состоянии составляет от 1,9 до 3,0 л/кг. Связь с белками плазмы крови и внутренних органов (печень, лёгкие) — 85–97 %. Степень связывания зависит от концентрации и снижается с 97,3 % при 0,25 нг/мл до 91,3 % при 100 нг/мл [1].

## Таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Абсорбция. Максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается в интервале от 2 до 3 часов после приёма внутрь. Пропафенон подвергается значительной и насыщаемой пресистемной биотрансформации с помощью изофермента CYP2D6 (эффект «первичного прохождения» через печень), в связи с чем абсолютная биодоступность зависит от дозы и лекарственной формы: от 3 % до 40 % при нормальной функции печени. Хотя приём пищи в исследовании однократной дозы вызывал увеличение биодоступности и Cmax, при многократном приёме значимых изменений биодоступности не отмечалось [2].

Распределение. Пропафенон быстро распределяется в организме. Объём распределения в равновесном состоянии — от 1,9 до 3,0 л/кг. Степень связывания с белками плазмы крови зависит от концентрации и снижается с 97,3 % при 0,25 мкг/мл до 81,3 % при 100 мкг/мл [2].

## Биотрансформация (общая для всех форм)

Пропафенон подвергается значительной пресистемной биотрансформации с помощью изофермента CYP2D6. Существует два генетически детерминированных пути метаболизма:

• «Быстрые метаболизаторы» (>90 % пациентов): пропафенон быстро и значительно метаболизируется, T½ составляет от 2 до 10 часов. Образуются два активных метаболита: 5-гидроксипропафенон (через CYP2D6) и N-депропилпропафенон (норпропафенон, через CYP3A4 и CYP1A2). Фармакокинетика нелинейная из-за насыщаемого гидроксилирования.
• «Медленные метаболизаторы» (<10 % пациентов): 5-гидроксипропафенон не образуется или образуется в незначительных количествах. T½ составляет от 10 до 32 часов. Фармакокинетика линейная.

Всего описано 11 метаболитов пропафенона [1].

Равновесное состояние фармакокинетических параметров достигается через 3–4 дня после начала применения у всех пациентов, независимо от скорости метаболизма [1][2].

## Элиминация

Клиренс пропафенона составляет от 0,67 до 0,81 л/ч/кг. Пропафенон выводится почками — 38 % в виде метаболитов (менее 1 % в неизменённом виде), через кишечник с жёлчью — 53 % (в виде глюкуронидов и сульфатов метаболитов и активного вещества). При печёночной недостаточности выведение снижается [1].

## Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. У пожилых пациентов с нормальной функцией почек содержание пропафенона сильно варьировало и существенно не отличалось от такового у молодых. Содержание 5-гидроксипропафенона было примерно сходным, однако содержание глюкуронидов пропафенона было в 2 раза выше [1][2].

Нарушение функции почек. Содержание пропафенона и 5-гидроксипропафенона сходное со здоровыми добровольцами, однако наблюдается кумуляция метаболитов глюкуронида [1][2].

Нарушение функции печени. При тяжёлых нарушениях биодоступность пропафенона увеличивается до 70 %. У 8 пациентов с умеренным или тяжёлым нарушением функции печени средний T½ составлял приблизительно 9 часов. Отмечается снижение системного клиренса и уменьшение связывания с белками плазмы. Необходима коррекция дозы [1][2].

• Купирование пароксизмов фибрилляции предсердий (Раствор для в/в введения)
• Купирование пароксизмов трепетания предсердий (Раствор для в/в введения)
• Купирование пароксизмов наджелудочковых тахикардий, в том числе при синдроме WPW (Раствор для в/в введения)
• Купирование пароксизмов желудочковых тахикардий при сохранённой сократительной функции левого желудочка (Раствор для в/в введения)
• Пароксизмальные наджелудочковые тахиаритмии, в том числе AV-узловая тахикардия, наджелудочковая тахикардия у пациентов с синдромом WPW и/или пароксизмальной фибрилляцией предсердий — профилактика и лечение (Таблетки)
• Тяжёлая пароксизмальная желудочковая тахиаритмия, угрожающая жизни — профилактика и лечение (Таблетки)

• Гиперчувствительность к пропафенону или к любому из вспомогательных веществ.
• Синдром Бругада (в том числе бессимптомный).
• Инфаркт миокарда, перенесённый в течение последних 3 месяцев.
• Выраженные нарушения водно-электролитного баланса (например, нарушения метаболизма калия).
• Тяжёлая хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ) / тяжёлые обструктивные заболевания лёгких.
• Декомпенсированная/тяжёлая рефрактерная хроническая сердечная недостаточность с фракцией выброса левого желудочка менее 35 %.
• Кардиогенный шок (за исключением аритмического шока).
• Тяжёлая брадикардия (ЧСС менее 50 уд/мин).
• Выраженная артериальная гипотензия.
• Синдром слабости синусового узла, синоатриальная блокада, нарушение внутрипредсердной/внутрисердечной проводимости, АV-блокада II степени и выше, блокада ножек пучка Гиса или дистальная блокада (при отсутствии функционирующего электрокардиостимулятора).
• Миастения гравис.
• Одновременное применение ритонавира.
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
• Дефицит лактазы, непереносимость галактозы, синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы (для таблеток, содержащих лактозы моногидрат) [2].

• Нарушение функции печени и/или почек.
• Пароксизмальная фибрилляция предсердий.
• Применение у пациентов с электрокардиостимулятором/кардиовертером-дефибриллятором.
• Брадикардия, артериальная гипотензия.
• Пожилой возраст.
• Органические изменения миокарда.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Гипо- и гиперкалиемия.
• Обструктивные заболевания лёгких (бронхиальная астма, ХОБЛ нетяжёлой степени).
• Одновременное применение с другими антиаритмическими препаратами, препаратами, удлиняющими интервал QT, дигоксином, бета-адреноблокаторами.
• Одновременное применение с ингибиторами и индукторами изоферментов CYP2D6, CYP1A2 и CYP3A4.

Беременность. Соответствующих и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Препарат можно применять при беременности только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода [1][2].

Пропафенон проникает через плацентарный барьер. Концентрация пропафенона в пупочном канатике (пуповине) составляет около 30 % от его концентрации в крови матери [1][2].

Данные доклинических исследований: пропафенон обладает эмбриотоксичностью у кроликов и крыс при введении внутрь в дозах, токсичных для материнского организма (150 мг/кг/сут — ≈3× максимальной рекомендуемой дозы человека в пересчёте на мг/м²; и 600 мг/кг/сут — ≈6× у крыс). Дополнительно при 600 мг/кг/сут у крыс отмечалось снижение веса плода. У кроликов при дозе 30 мг/кг/сут (ниже МРДЧ) в отсутствие материнской токсичности наблюдались увеличение массы плаценты и задержка оссификации [1][2].

Лактация. Пропафенон выделяется в грудное молоко. В период кормления грудью препарат следует применять с осторожностью [1]. Для таблеток также имеются ограниченные данные о выделении с грудным молоком; применять с осторожностью [2].

Клиническая оценка сперматогенеза у здоровых добровольцев показала снижение объёма эякулята (на 28 %) после приёма пропафенона и снижение количества сперматозоидов (на 27 % на 72-й день наблюдения). Снижение ФСГ и тестостерона было незначительным; все показатели оставались в пределах нормального референтного диапазона. Снижение сперматогенеза также наблюдалось в экспериментах на животных. Клиническое значение этих результатов остаётся неопределённым [1][2].

## Раствор для внутривенного введения

Применяется только парентерально: внутривенно струйно или в виде инфузий. Рекомендуется начинать лечение в условиях стационара под контролем АД, ЧСС и ЭКГ.

Внутривенные инъекции (струйно): доза из расчёта 1,5–2,0 мг/кг вводится медленно, в течение 10 минут. При отсутствии терапевтического эффекта дозу можно ввести повторно через 90–120 минут.

Показания к немедленному прекращению струйного введения:

• расширение комплекса QRS или удлинение интервала QT более чем на 20 % от исходного;
• удлинение интервала PQ более чем на 50 % от исходного.

Кратковременные внутривенные инфузии: 0,5–2,0 мг/кг со скоростью 0,5–1,0 мг/мин в течение 1–3 часов. При необходимости повторяют через 1–2 часа.

Продолжительные внутривенные инфузии: максимальная суточная доза — 560 мг (160 мл раствора 3,5 мг/мл). При тяжёлой аритмии продолжительные инфузии применяют в 5 % растворе глюкозы или фруктозы. Запрещается смешивать с 0,9 % раствором натрия хлорида (образование осадка).

Показания к немедленному прекращению инфузии:

• расширение комплекса QRS на 25 % и более;
• значительное изменение ЧСС;
• удлинение интервала QT более чем на 20 % от исходного;
• удлинение интервала PQ более чем на 50 % от исходного.

Пожилые пациенты: начинать с более низких доз, постепенно увеличивая их с интервалом не менее 5–8 дней.

Нарушение функции печени и/или почек: возможна кумуляция; применяются титрационные дозы под контролем ЭКГ и концентрации в плазме.

## Таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Принимают внутрь, не разжёвывая (горький вкус и местноанестезирующее действие), запивая жидкостью. Можно принимать одновременно с пищей.

Дозирование: индивидуальный подбор дозы под кардиологическим наблюдением (мониторинг ЭКГ и АД). Для пациентов с массой тела около 70 кг рекомендованная суточная доза в период подбора и для поддерживающей терапии — 450–600 мг/сутки пропафенона гидрохлорида, разделённых на 2 или 3 приёма. При необходимости суточная доза может быть увеличена до максимальной — 900 мг/сутки.

Начинать увеличение дозы не ранее чем через 3–4 дня применения предыдущей дозы (у пожилых — не ранее 5–8 дней).

Снижение дозы или прекращение приёма — при расширении QRS более чем на 20 % (>0,12 с) или удлинении PQ более чем на 20 % (>0,24 с).

Пожилые пациенты: необходимо тщательное наблюдение; интервалы между изменениями дозы — не менее 5–8 дней.

Нарушение функции почек и/или печени: подбор дозы под тщательным клиническим наблюдением и контролем ЭКГ.

Дети: безопасность и эффективность у пациентов до 18 лет не установлены. Применение противопоказано.

Пропуск дозы: принять пропущенную дозу как только вспомнили, если это не близко к времени следующей дозы. Дозу не удваивать.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения — Нечасто [1][2]

Агранулоцитоз, лейкопения, гранулоцитопения — Частота неизвестна [1][2]

Увеличение времени кровотечения, появление антинуклеарных антител — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (могут проявляться в виде холестаза, дискразии крови, кожной сыпи) / аллергические реакции — Частота неизвестна [1][2]

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Нечасто [1][2]

Психические нарушения

Тревога, нарушения сна — Часто [1][2]

Кошмарные сновидения — Нечасто [1][2]

Спутанность сознания — Частота неизвестна [1][2]

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение (за исключением вертиго) — Очень часто [1][2]

Головная боль, нарушения вкуса — Часто [1][2]

Обморок, атаксия/нарушение координации, парестезия — Нечасто [1][2]

Судороги, экстрапирамидные симптомы, беспокойство — Частота неизвестна [1][2]

Нарушения со стороны органа зрения

Нечёткость зрения — Часто [1][2]

Диплопия — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Вертиго — Нечасто [1][2]

Нарушения со стороны сердца

Нарушение сердечной проводимости (включая SA-блокаду, AV-блокаду, нарушения внутрижелудочковой проводимости и внутрижелудочковую блокаду), ощущение сердцебиения — Очень часто [1][2]

Синусовая брадикардия, брадикардия, тахикардия, трепетание предсердий — Часто [1][2]

Желудочковая тахикардия, аритмия (проаритмические эффекты: тахикардия или фибрилляция желудочков; могут быть жизнеугрожающими) — Нечасто [1][2]

Фибрилляция желудочков, сердечная недостаточность/ухудшение течения ХСН, снижение ЧСС — Частота неизвестна [1][2]

Нарушения со стороны сосудов

Снижение артериального давления — Нечасто [1][2]

Ортостатическая гипотензия — Частота неизвестна [1][2]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка — Часто [1][2]

Бронхоспазм — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Желудочно-кишечные нарушения

Боль в животе, рвота, тошнота, диарея, запор, сухость слизистой оболочки полости рта — Часто [1][2]

Вздутие живота, метеоризм — Нечасто [1][2]

Позывы на рвоту, желудочно-кишечные расстройства, отрыжка, горечь во рту — Частота неизвестна [1][2]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нарушения функции печени (повышение АСТ, АЛТ, ГГТП, щелочной фосфатазы) — Часто [1][2]

Гепатоцеллюлярные нарушения, холестаз, гепатит, желтуха — Частота неизвестна [1][2]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Эритема, кожная сыпь, кожный зуд, крапивница — Нечасто [1][2]

Геморрагические высыпания, острый генерализованный экзантематозный пустулёз — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Волчаночноподобный синдром — Частота неизвестна [1][2]

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Эректильная дисфункция — Нечасто [1][2]

Обратимое снижение количества сперматозоидов (нормализуется после отмены препарата) — Частота неизвестна [1][2]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Боль в грудной клетке, слабость, повышенная утомляемость, лихорадка — Часто [1][2]

Повышенное потоотделение — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Клиническая картина. Интоксикация может возникнуть при одномоментном приёме дозы, в 2 раза превышающей суточную. Симптомы появляются через 1 ч (максимум — через несколько часов) [1].

Кардиальные проявления: нарушения генерации и проведения импульсов — удлинение интервала PQ, расширение комплекса QRS, подавление автоматизма синусового узла, АV-блокада, желудочковая тахикардия, фибрилляция и трепетание желудочков, остановка сердца. Снижение сократимости (отрицательный инотропный эффект) может привести к кардиогенному шоку.

Экстракардиальные симптомы: метаболический ацидоз, головная боль, головокружение, нечёткость зрения, парестезия, тремор, тошнота, запор, сухость слизистой оболочки полости рта, судороги. В тяжёлых случаях — клонико-тонические судороги, парестезия, сонливость, кома, остановка дыхания. Зафиксированы случаи летального исхода [1][2].

Лечение. Гемодиализ и гемоперфузия неэффективны ввиду большого объёма распределения и высокой степени связывания с белками плазмы (>95 %). Проведение общих неотложных мероприятий; мониторинг жизненно важных показателей в условиях интенсивной терапии. Для контроля сердечного ритма и АД — дефибрилляция, инфузии дофамина. При судорогах — внутривенное введение диазепама. При необходимости — искусственная вентиляция лёгких, непрямой массаж сердца, временный электрокардиостимулятор [1][2].

Препараты, удлиняющие интервал QT, и антиаритмические препараты Совместное применение пропафенона с другими антиаритмическими препаратами или препаратами, удлиняющими интервал QT (фенотиазины, цизаприд, бепридил, трициклические антидепрессанты, макролиды для приёма внутрь), может приводить к дополнительному удлинению интервала QT и повышению риска аритмий. Требуется тщательное наблюдение за пациентом; может потребоваться коррекция доз [1][2].

Амиодарон Одновременная терапия амиодароном и пропафеноном может вызывать нарушение проводимости и реполяризации с проаритмогенным эффектом. Может потребоваться коррекция дозы обоих препаратов [1][2].

Лидокаин Существенного влияния на фармакокинетику пропафенона и лидокаина не наблюдалось. Однако при совместном применении сообщалось о повышенном риске развития НЛР лидокаина со стороны ЦНС [1][2].

Местные анестетики и препараты, снижающие ЧСС/сократимость миокарда Усиление побочного действия пропафенона при совместном применении с местными анестетиками (например, при имплантации ЭКС, хирургических вмешательствах, стоматологических процедурах), а также бета-адреноблокаторами и трициклическими антидепрессантами [1][2].

Ингибиторы CYP2D6, CYP1A2, CYP3A4 Кетоконазол, циметидин, хинидин, эритромицин и грейпфрутовый сок повышают концентрацию пропафенона в плазме крови (примерно на 20 %); необходима коррекция дозы. Ритонавир: одновременное применение противопоказано из-за риска значительного повышения концентрации пропафенона [1][2].

Хинидин Хинидин в небольших дозах полностью ингибирует гидроксилирование пропафенона (CYP2D6). Одновременный приём хинидина 50 мг 3 раза/сут снижал клиренс пропафенона на 60 % у «быстрых метаболизаторов» (эквивалент «медленных»), более чем вдвое повышая равновесную концентрацию. Одновременного применения следует избегать [1][2].

Индукторы CYP2D6 и CYP3A4 (рифампицин) Одновременное применение рифампицина может снижать концентрацию пропафенона в плазме крови (у «быстрых метаболизаторов» — на 67 %; у пожилых — AUC снижается на 84 %) и ослаблять антиаритмическую активность [1][2].

Фенобарбитал Является индуктором CYP3A4; при присоединении пропафенона к длительной терапии фенобарбиталом следует контролировать терапевтический ответ [1][2].

Субстраты CYP2D6, CYP1A2, CYP3A4 Пропафенон может повышать концентрацию препаратов, метаболизирующихся CYP2D6 (венлафаксин, дезипрамин), CYP1A2 (теофиллин) и CYP3A4 (циклоспорин) [1][2].

Бета-адреноблокаторы Одновременный приём пропафенона и пропранолола/метопролола приводит к существенному (на 113 %) увеличению равновесной концентрации и T½ бета-адреноблокаторов. Пропафенон ингибирует гидроксилирование этих препаратов (CYP2D6). Повышение концентрации метопролола может привести к утрате кардиоселективности [1][2].

Флуоксетин и пароксетин (СИОЗС) Совместное применение с флуоксетином у «быстрых метаболизаторов» повышает Cmax и AUC S-пропафенона на 39 % и 50 %, R-пропафенона — на 71 % и 50 % соответственно. При применении флувоксамина у «медленных метаболизаторов» может потребоваться снижение дозы пропафенона [1][2].

Дигоксин Пропафенон вызывает дозозависимое повышение концентрации дигоксина в плазме крови: от 35 % (при дозе пропафенона 450 мг/сут) до 85 % (при 900 мг/сут) — без влияния на почечный клиренс дигоксина. Необходим контроль концентрации дигоксина и коррекция его дозы [1][2].

Антикоагулянты непрямого действия (варфарин, фенпрокумон) Средняя равновесная концентрация варфарина в плазме увеличивается на 39 % с удлинением протромбинового времени на 25 %. Необходим контроль МНО/протромбинового времени и коррекция дозы антикоагулянтов [1][2].

Препараты, угнетающие костномозговое кроветворение Повышение риска миелосупрессии при совместном применении [1].

Проаритмогенное действие. Пропафенон может вызывать новые или ухудшать существующие нарушения сердечного ритма — от учащения преждевременных желудочковых сокращений до жизнеугрожающих желудочковой тахикардии (включая полиморфную тахикардию типа «пируэт») и фибрилляции желудочков. Лечение должен осуществлять кардиолог с опытом лечения аритмий. При лечении пароксизмальных желудочковых тахиаритмий требуется специализированное отделение с дефибриллятором. Необходим ЭКГ-мониторинг и клиническое обследование для раннего выявления побочных эффектов. Показания к прекращению терапии: расширение QRS или удлинение QT >25 % от исходного; удлинение PQ >50 % от исходного; удлинение QT >500 мсек; увеличение частоты или тяжести аритмий [1][2].

Синдром Бругада. Применение пропафенона может выявить бессимптомное течение синдрома Бругада и вызвать бругадоподобные изменения на ЭКГ. После начала терапии следует провести ЭКГ-обследование. У пациентов с верифицированным синдромом Бругада применение противопоказано [1][2].

Нарушения проводимости. Пропафенон замедляет сердечную проводимость, приводя к дозозависимому удлинению PQ, расширению QRS, АV-блокаде и нарушениям внутрижелудочкового проведения. При появлении таких нарушений необходимо снизить дозу или прекратить приём (за исключением случаев адекватного контроля ЧСС ЭКС) [1][2].

Сердечная недостаточность. Из-за отрицательного инотропного действия и бета-адреноблокирующей активности препарат может вызвать декомпенсацию сердечной недостаточности. У пациентов со значительными органическими изменениями миокарда возможны серьёзные НЛР [1][2].

Влияние на порог кардиостимуляции. Препарат может повышать пороги кардиостимуляции и детекции ЭКС/ИКД. Необходима регулярная проверка параметров устройств в ходе терапии и после её прекращения [1][2].

Наджелудочковые нарушения ритма. Риск конверсии пароксизмальной фибрилляции предсердий в трепетание с AV-проведением 2:1 или 1:1. Применение у пациентов с синдромом слабости синусового узла противопоказано (за исключением пациентов с функционирующим ЭКС) [1][2].

Желудочковые нарушения ритма. Применение при нежизнеугрожающих желудочковых аритмиях не рекомендуется из-за риска проаритмогенного действия. Влияние на смертность не установлено [1][2].

Нарушения функции печени. Пропафенон активно метаболизируется в печени. При тяжёлых нарушениях биодоступность возрастает до 70 %. Необходима коррекция дозы. Зарегистрированы случаи гепатоцеллюлярных поражений, холестаза, гепатита в пострегистрационном периоде [1][2].

Агранулоцитоз. Описаны случаи агранулоцитоза в течение первых 2 месяцев терапии. Нормализация числа лейкоцитов — в течение 14 дней после отмены. Необъяснимая лихорадка или снижение числа лейкоцитов в первые 3 месяца требуют тщательного обследования. При подозрении — немедленно прекратить приём [1][2].

Антинуклеарные антитела. У части пациентов зафиксированы положительные титры; как правило, без клинических симптомов. Описан единственный случай медикаментозной красной волчанки. При повышении или стойком сохранении титров — рассмотреть отмену препарата [1][2].

Нарушение функции почек. Применять с осторожностью из-за возможной кумуляции метаболитов [1][2].

Нарушение сперматогенеза. Клиническое значение выявленного снижения числа сперматозоидов остаётся неопределённым [1][2].

Вспомогательные вещества. Таблетки содержат лактозы моногидрат: противопоказаны пациентам с лактазной недостаточностью, галактоземией, синдромом мальабсорбции глюкозы/галактозы. Содержат натрий в количестве менее 1 ммоль (23 мг) на таблетку — по сути «не содержат натрия» [2].

Интервал между препаратами. До назначения пропафенона предшествующая антиаритмическая терапия должна быть прекращена; интервал — не менее 5 периодов полувыведения предыдущего антиаритмика [1][2].

Нечёткость зрения, головокружение, повышенная утомляемость и постуральная/ортостатическая артериальная гипотензия, возникающие на фоне применения пропафенона, могут нарушать скорость реакций и способность управлять транспортными средствами, а также работать с механизмами. В период лечения следует воздерживаться от указанных видов деятельности и занятий, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций [1][2].