Прасугрел (Prasugrel)

Антиагрегантное средство прасугрел является антагонистом рецепторов класса P2Y12 к аденозиндифосфату (АДФ). Вследствие необратимого связывания активного метаболита с рецепторами P2Y12 прасугрел ингибирует активацию и агрегацию тромбоцитов. Так как тромбоциты участвуют в развитии осложнений атеросклероза, ингибирование функции тромбоцитов может привести к уменьшению частоты сердечно-сосудистых осложнений (таких как сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт) [1, 2]. Через 1 час после приема 60 мг нагрузочной дозы прасугрела примерно у 89–90% пациентов и здоровых добровольцев возникает по крайней мере 50%-ное ингибирование агрегации тромбоцитов; максимальное подавление агрегации тромбоцитов составляет около 80%. В среднем, после 3–5 дней приема поддерживающей дозы 10 мг в сутки (после предшествующей нагрузочной дозы), то есть в равновесном состоянии, подавление агрегации тромбоцитов составляет около 70% [1, 2]. Агрегация тромбоцитов после окончания терапии прасугрелом постепенно возвращается к базовым значениям: в течение 7–9 дней после однократного приема нагрузочной дозы 60 мг и в течение 5 дней после прекращения приема поддерживающей дозы в равновесном состоянии [1, 2]. Данные о переходе с одного препарата на другой. При переводе на прасугрел после лечения клопидогрелом в суточной дозе 75 мг в течение 10 дней наблюдается сходное или более высокое ингибирование агрегации тромбоцитов. Перевод с начальной нагрузочной дозы 600 мг клопидогрела (или плацебо), принимаемых перед коронарографией, на 60 мг нагрузочной дозы прасугрела, принимаемого во время ЧКВ, приводит к сходному повышению ингибирования агрегации тромбоцитов в течение 72 часов [2]. Эффективность и безопасность. В клиническом исследовании (TRITON-TIMI 38) с участием пациентов с ОКС (нестабильная стенокардия/ИМ без подъема сегмента ST и ИМ с подъемом сегмента ST), которым проводилось ЧКВ, сравнивались прасугрел и клопидогрел, принимаемые совместно с АСК. Прасугрел (60 мг нагрузочная доза, далее 10 мг/сут) продемонстрировал статистически значимое превосходство над клопидогрелом (300 мг нагрузочная доза, далее 75 мг/сут) по первичной комбинированной конечной точке (нефатальный ИМ, нефатальный инсульт, смерть от сердечно-сосудистой причины), а также по частоте тромбоза стента; преимущество наблюдалось с первых 3 дней терапии и сохранялось до конца исследования. Превосходящая эффективность сопровождалась увеличением частоты «больших» кровотечений. Эффективность прасугрела не зависела от возраста, пола, массы тела, географического региона и сопутствующей терапии (гепарин, бивалирудин, ингибиторы GPIIb/IIIa, гиполипидемические препараты, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, дозы АСК 75–325 мг/сут). Преимущества прасугрела менее выражены у пациентов 75 лет и старше по сравнению с пациентами моложе 75 лет, за исключением пациентов с диабетом, ИМ с подъемом сегмента ST, повышенным риском тромбоза стента или рецидивом заболевания. Применение прасугрела ассоциировалось с 50%-ным снижением частоты тромбоза стента в течение 15-месячного периода наблюдения (как для непокрытых, так и для стентов с лекарственным покрытием) [2].

Прасугрел является пролекарством и быстро метаболизируется in vivo до активных и неактивных метаболитов. Величина AUC характеризуется средней и низкой вариабельностью внутри популяции (27%) и у отдельного пациента (19%). Фармакокинетические параметры схожи у здоровых добровольцев, пациентов со стабильным течением атеросклеротического процесса и пациентов, перенесших ЧКВ [1, 2].

Всасывание. При приеме внутрь прасугрел быстро всасывается и метаболизируется. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) активного метаболита в сыворотке крови составляет приблизительно 0,5 часа после приема. AUC активного метаболита увеличивается прямо пропорционально терапевтической дозе. У здоровых добровольцев жирная и высококалорийная пища не влияет на AUC активного метаболита, но максимальная концентрация (Cmax) уменьшается на 49%, а Tmax увеличивается с 0,5 до 1,5 часа. Прием нагрузочной дозы натощак может обеспечивать более быстрое начало действия [1, 2].

Распределение. Связывание активного метаболита прасугрела с сывороточным альбумином человека составляет 98% [1, 2].

Биотрансформация. Прасугрел не определяется в плазме после приема внутрь. Прасугрел быстро гидролизуется в кишечнике в тиолактон, который затем превращается в активный метаболит в основном изоферментами CYP3A4 и CYP2B6, и в меньшей степени изоферментами CYP2C9 и CYP2C19 цитохрома Р450. Активный метаболит превращается в два неактивных метаболита путем S-метилирования или конъюгации с цистеином. Не выявлено влияние генетических вариаций изоферментов CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A5 на фармакокинетические параметры прасугрела или подавление агрегации тромбоцитов [1, 2].

Элиминация. Примерно 68% прасугрела выводится почками и около 27% — кишечником в виде неактивных метаболитов. Период полувыведения (T1/2) активного метаболита составляет около 7,4 часа (интервал от 2 до 15 часов) [1, 2].

Особые группы. Пожилые пациенты: фармакокинетика прасугрела не зависит от возраста в диапазоне 20–80 лет у здоровых добровольцев; AUC активного метаболита на 19% выше у пациентов 75 лет и старше по сравнению с пациентами моложе 75 лет. Масса тела: AUC активного метаболита примерно на 30–40% больше у лиц с массой тела менее 60 кг по сравнению с массой тела 60 кг и более. Пол: параметры фармакокинетики не отличаются у мужчин и женщин. Этническая принадлежность: AUC активного метаболита (с учетом массы тела) примерно на 19% выше у лиц китайской, японской и корейской национальности по сравнению с европеоидной расой; коррекции дозы по этническому признаку не требуется. Почечная недостаточность: у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (СКФ 30–49 мл/мин/1,73 м²) и у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, нуждающихся в гемодиализе, фармакокинетика и ингибирование агрегации тромбоцитов сопоставимы со здоровыми добровольцами, несмотря на снижение Cmax и AUC активного метаболита на 51% и 42% соответственно у пациентов с ТПН. Печеночная недостаточность: у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (класс А и В по Чайлд-Пью) фармакокинетика сопоставима со здоровыми добровольцами; у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С) фармакокинетика и фармакодинамика не изучались. Дети и подростки до 18 лет: фармакокинетика и фармакодинамика не изучались [1, 2].

• Предупреждение атеротромботических осложнений у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом, которым проводится чрескожное коронарное вмешательство: пациентам с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без подъема сегмента ST, которым проводится ЧКВ; пациентам с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, которым проводится первичная или отложенная ЧКВ (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [1,2])
• Предупреждение тромбоза стента при остром коронарном синдроме (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [1,2])

• Установленная повышенная чувствительность к прасугрелу или к любому компоненту, входящему в состав препарата
• Состояния с повышенным риском кровотечения (патологические кровотечения в активной фазе, например при пептической язве)
• Транзиторная ишемическая атака (ТИА) или инсульт в анамнезе
• Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью)
• Возраст до 18 лет
• Период грудного вскармливания [2]
• Планируемое срочное аортокоронарное шунтирование (АКШ) в связи с более высоким риском послеоперационного кровотечения; при плановом АКШ рекомендована отмена прасугрела за 7 дней до операции

• Пациенты в возрасте 75 лет и старше
• Пациенты с массой тела менее 60 кг
• Пациенты с предрасположенностью к кровотечению (недавняя травма, недавняя хирургическая операция, недавнее или повторное желудочно-кишечное кровотечение, язва желудка или двенадцатиперстной кишки в фазе обострения)
• Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью или почечной недостаточностью (включая терминальную почечную недостаточность)
• Пациенты, одновременно принимающие препараты, повышающие риск кровотечения (непрямые антикоагулянты, антиагреганты, НПВП, фибринолитики)
• Пациенты, которым назначена плановая операция, если антиагрегантный эффект нежелателен (отмена не менее чем за 7 дней до операции)
• Пациенты с тромботической тромбоцитопенической пурпурой (ТТП) в анамнезе
• Пациенты с ангионевротическим отеком и/или другими реакциями гиперчувствительности к тиенопиридинам в анамнезе (только под медицинским наблюдением)
• Беременность (из-за отсутствия клинических данных)

Беременность. Клинические исследования с участием беременных женщин не проводились. Исследования на животных не выявили прямого негативного влияния на течение беременности, эмбриональное развитие или послеродовое развитие. Прасугрел может назначаться во время беременности только если потенциальная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода [1, 2].

Лактация. Неизвестно, выделяется ли прасугрел с грудным молоком у человека. Исследования на животных показали выведение прасугрела с грудным молоком. Применение в период грудного вскармливания не рекомендовано [1]; противопоказано [2].

Прасугрел не оказывает влияния на фертильность самцов и самок крыс при пероральном применении в дозировке, в 240 раз превышающей рекомендованную суточную поддерживающую дозу для человека (в пересчете на мг/м²) [1, 2].

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (взрослые, стандартный режим): принимаются внутрь, независимо от приема пищи. Недопустимо ломать или раздавливать таблетку перед приемом. Прием прасугрела начинают с однократной нагрузочной дозы 60 мг, далее принимают ежедневную поддерживающую дозу 10 мг. Пациенты с нестабильной стенокардией/ИМ без подъема сегмента ST, которым коронарная ангиография проводится в течение 48 часов после госпитализации, должны принимать нагрузочную дозу только во время ЧКВ. Пациенты, принимающие прасугрел, должны также ежедневно принимать АСК (75–325 мг). Рекомендуется лечение продолжительностью до 12 месяцев, если не возникнут показания для отмены препарата; преждевременное прекращение терапии любым антиагрегантом может повысить риск тромбоза, ИМ или смерти [1, 2].

Пациенты с массой тела менее 60 кг: прием начинают с однократной нагрузочной дозы 60 мг, далее ежедневная поддерживающая доза 5 мг. Поддерживающая доза 10 мг не рекомендуется в связи с повышенной экспозицией активного метаболита и повышенным риском кровотечения [2].

Пациенты в возрасте 75 лет и старше: применение, как правило, не рекомендуется [2]; если после тщательной индивидуальной оценки соотношения пользы и риска лечение считается необходимым, прием начинают с однократной нагрузочной дозы 60 мг, далее в качестве альтернативы ежедневной поддерживающей дозе 10 мг может рассматриваться (или назначается [2]) ежедневная поддерживающая доза 5 мг. Поддерживающая доза 10 мг не рекомендуется [2]. Пациенты этой группы имеют большую склонность к кровотечению и более высокую экспозицию активного метаболита.

Пациенты с почечной недостаточностью: включая терминальную почечную недостаточность, коррекция дозы не требуется; опыт применения ограничен [1, 2].

Пациенты с печеночной недостаточностью: при легкой и умеренной степени (класс А и В по Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется, опыт применения ограничен; при тяжелой степени (класс С) — противопоказано [1, 2].

Дети и подростки в возрасте до 18 лет: применение не рекомендуется (противопоказано [1]), так как данные об эффективности и безопасности недостаточны; доступны ограниченные данные по применению у детей с серповидно-клеточной анемией [2].

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — Часто

Тромбоцитопения (содержание тромбоцитов <50×10⁹/л) — Редко

Нарушения со стороны органа зрения

Кровоизлияние в глаз (внутриглазное кровоизлияние) — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Гематома — Часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Носовое кровотечение — Часто

Кровохарканье — Нечасто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Желудочно-кишечное кровотечение — Часто

Ректальное кровотечение, кровотечение из дёсен, кровянистый стул (гематохезия), забрюшинное кровотечение — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь — Часто

Экхимоз — Часто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Гематурия — Часто

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Гематома в месте пункции сосуда, кровотечение в месте пункции — Часто

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций

Ушиб — Часто

Подкожная гематома, кровотечение после проведения процедуры — Нечасто

Нежелательные реакции, выявленные методом сбора спонтанных сообщений

Реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек — Редко

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура — Очень редко

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1000); очень редко (<1/10 000).

Симптомы. В случае передозировки прасугрела возможно удлинение времени кровотечения и связанные с этим осложнения [1, 2].

Лечение. Информации об обратимости фармакологического эффекта прасугрела нет; при необходимости срочного снижения времени кровотечения может быть проведено переливание тромбоцитарной массы и/или других препаратов крови [1, 2].

Варфарин и другие производные кумарина

Совместное применение прасугрела с производными кумарина, иными чем варфарин, не изучалось. В связи с возможностью увеличения риска кровотечения, одновременное применение варфарина (или других производных кумарина) и прасугрела должно проводиться с особой осторожностью [1, 2]. Прасугрел не является ингибитором изофермента CYP2C9 и не влияет на фармакокинетику S-варфарина [2].

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

Одновременный прием прасугрела с НПВП (включая ингибиторы ЦОГ-2) на постоянной основе не исследовался. В связи с возможностью увеличения риска кровотечения, такое сочетание должно проводиться с особой осторожностью [1, 2].

Лекарственные средства, метаболизирующиеся изоферментом CYP2B6

Прасугрел — слабый ингибитор изофермента CYP2B6. У здоровых субъектов прасугрел на 23% снижал экспозицию гидроксибупропиона — метаболита бупропиона, образованного изоферментом CYP2B6. Такой эффект может быть клинически значимым только при совместном применении с препаратами, имеющими узкое терапевтическое окно и метаболизирующимися исключительно изоферментом CYP2B6 (например, циклофосфамид или эфавиренз) [1, 2].

Ацетилсалициловая кислота (АСК)

Прасугрел следует принимать совместно с АСК. Хотя при фармакодинамическом взаимодействии с АСК возможен повышенный риск кровотечения, эффективность и безопасность прасугрела продемонстрирована у пациентов, принимавших прасугрел совместно с АСК [1, 2].

Гепарин

Однократное внутривенное введение болюсной дозы нефракционированного гепарина (100 ЕД/кг) существенно не изменяет прасугрел-опосредованного ингибирования агрегации тромбоцитов; прасугрел существенно не изменяет влияние гепарина на коагуляцию. Оба лекарственных средства можно применять совместно, однако повышенный риск развития кровотечения возможен при их одновременном применении [1, 2].

Статины

Аторвастатин (80 мг в сутки) не изменяет фармакокинетику прасугрела и его ингибирование агрегации тромбоцитов. Предполагается, что статины, являющиеся субстратами CYP3A, не окажут влияния на фармакокинетику прасугрела или ингибирование агрегации тромбоцитов [2].

Лекарственные средства, повышающие pH желудочного сока

Ежедневное совместное применение ранитидина (блокатора Н2-рецепторов) или лансопразола (ингибитора протонной помпы) не изменяло AUC и Tmax активного метаболита прасугрела, но снижало Cmax на 14% и 29% соответственно. Назначение нагрузочной дозы 60 мг прасугрела без совместного использования ингибиторов протонной помпы может обеспечить наиболее быстрое начало действия препарата [2].

Ингибиторы цитохрома CYP3A

Кетоконазол (400 мг в сутки), избирательный и мощный ингибитор изоферментов CYP3A4 и CYP3A5, не влиял на прасугрел-опосредованное ингибирование агрегации тромбоцитов или AUC и Tmax активного метаболита, но снижал Cmax на 34–46%. Не ожидается значимого влияния ингибиторов CYP3A (фунгициды класса азолов, ингибиторы протеазы ВИЧ, кларитромицин, телитромицин, верапамил, дилтиазем, индинавир, ципрофлоксацин, сок грейпфрута) на фармакокинетику активного метаболита прасугрела [2].

Индукторы цитохрома Р450

Рифампицин (600 мг в сутки), мощный индуктор CYP3A и CYP2B6, а также индуктор CYP2C9, CYP2C19 и CYP2C8, существенно не изменяет фармакокинетику прасугрела. Не ожидается существенного влияния известных индукторов CYP3A (рифампицин, карбамазепин и другие индукторы цитохрома Р450) на фармакокинетику активного метаболита прасугрела [2].

Морфин и другие опиоиды

Замедление и снижение экспозиции пероральных ингибиторов P2Y12, включая прасугрел и его активный метаболит, наблюдались у пациентов с ОКС, получавших морфин. Взаимодействие может быть связано со снижением моторики желудочно-кишечного тракта и применимо к другим опиоидам; клиническая значимость неизвестна, но имеющиеся данные указывают на возможность снижения эффективности прасугрела. У пациентов, которым необходимо введение морфина и для которых критично быстрое ингибирование P2Y12, можно рассмотреть применение парентерального ингибитора P2Y12 [2].

Дигоксин

Прасугрел не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику дигоксина [1, 2].

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП). ТТП может возникнуть менее чем через 2 недели после начала приема препарата. Сообщалось о развитии ТТП при применении прасугрела; ТТП — серьезное состояние, требующее срочного начала терапии (включая плазмаферез) [2].

Хирургические вмешательства. Пациентам следует сообщать врачам, в том числе стоматологам, о применении прасугрела при планировании хирургических вмешательств или назначении новых лекарственных препаратов. Если пациенту необходимо плановое хирургическое вмешательство и антиагрегантный эффект нежелателен, следует прекратить прием прасугрела за 7 дней до операции. У пациентов при проведении АКШ может наблюдаться увеличение частоты (в 3 раза) и тяжести кровотечений в течение 7 дней после отмены прасугрела. Пользу и риск прасугрела следует тщательно оценивать у пациентов, у которых не определена коронарная анатомия и возможно проведение неотложного АКШ [1, 2].

Риск кровотечения. У пациентов с ИМ без подъема сегмента ST, принимавших нагрузочную дозу прасугрела в среднем за 4 часа перед диагностической коронарной ангиографией, увеличивался риск больших и малых кровотечений по сравнению с пациентами, принимавшими нагрузочную дозу во время ЧКВ. Пациентам с нестабильной стенокардией/ИМ без подъема сегмента ST, которым коронарная ангиография выполняется в течение 48 часов после госпитализации, нагрузочная доза должна назначаться во время проведения ЧКВ [2]. Пациентов следует предупреждать о возможном увеличении времени кровотечения на фоне приема прасугрела (в комбинации с АСК) и о необходимости информировать врача о любых возникших кровотечениях. Для пациентов с активным кровотечением, которым требуется ингибирование фармакологического эффекта прасугрела, может быть проведено переливание тромбоцитарной массы. У пациентов с почечной недостаточностью, включая хроническую, а также у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью повышен риск развития кровотечения — применять препарат следует с осторожностью [2].

Гиперчувствительность, включая ангионевротический отек. Сообщалось о случаях гиперчувствительности, включая ангионевротический отек, у пациентов, принимавших прасугрел, в том числе у пациентов с реакцией гиперчувствительности к другим тиенопиридинам (клопидогрелу) в анамнезе. Рекомендуется контролировать симптомы гиперчувствительности у пациентов с ранее выявленной аллергией на тиенопиридины [2].

Морфин и другие опиоиды. У пациентов, одновременно принимавших прасугрел и морфин, наблюдалось снижение эффективности прасугрела [2].

Влияние прасугрела на способность управлять транспортными средствами и механизмами не установлено [1, 2].