Прамипексол (Pramipexole)

• 7.5 Дофаминомиметики
• 9.11 Противопаркинсонические средства

Механизм действия. Прамипексол - агонист дофаминовых рецепторов, с высокой селективностью и специфичностью связывается с дофаминовыми рецепторами подгруппы D2, из которых обладает наиболее выраженным сродством к D3 рецепторам. Уменьшает дефицит двигательной активности при паркинсонизме за счет стимулирования дофаминовых рецепторов в полосатом теле. Прамипексол ингибирует синтез, высвобождение и оборот дофамина. Прамипексол in vitro защищает дофаминовые нейроны от дегенерации, возникающей в ответ на ишемию или метамфетаминовую нейротоксичность. Прамипексол in vitro защищает нейроны от нейротоксичности леводопы. Дозозависимо снижает секрецию пролактина [1,2,3].

Точный механизм действия препарата при лечении синдрома «беспокойных ног» в настоящее время неизвестен. Несмотря на то, что патофизиология синдрома «беспокойных ног» до конца не изучена, имеются нейрофармакологические сведения о первичном вовлечении в процесс дофаминергической системы. Исследования, выполненные с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), показали, что в патогенез синдрома «беспокойных ног» может быть вовлечена умеренная пресинаптическая дофаминергическая дисфункция в полосатом теле [2,3].

Всасывание. Прамипексол после приёма внутрь всасывается быстро и полностью. Абсолютная биодоступность составляет более 90%; максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается в интервале 1–3 часа после приёма (для таблеток), через 6 часов (для таблеток с пролонгированным высвобождением). Как правило, приём пищи не влияет на биодоступность. Для таблеток с пролонгированным высвобождением после приёма жирной пищи наблюдается небольшое увеличение Cmax (приблизительно на 24% после однократной дозы и на 20% после многократных доз) и замедление времени достижения Cmax (приблизительно на 2 часа), не имеющие клинического значения; AUC не изменялась. Прамипексол обнаруживает линейную кинетику и относительно небольшую вариабельность уровней в плазме между пациентами независимо от лекарственной формы. Значения Cmin, Cmax и AUC эквивалентны при приёме пролонгированной формы один раз в сутки и таблеток немедленного высвобождения три раза в сутки в одинаковых суточных дозах. Приём пролонгированной формы один раз в сутки обеспечивает менее частые колебания концентрации прамипексола в плазме на протяжении суток по сравнению с таблетками немедленного высвобождения. В то время как масса тела не оказывает влияния на AUC, было обнаружено, что она влияет на объем распределения, а таким образом, и на максимальные концентрации Cmax. Снижение массы тела на 30 кг приводит к повышению Cmax на 45 %. Тем не менее, при проведении исследований III фазы в популяции пациентов с болезнью Паркинсона не было отмечено клинически значимого влияния массы тела на терапевтическое действие и переносимость препарата [1,2,3].

Распределение. Прамипексол связывается с белками плазмы крови в очень незначительной степени (менее 20%) и имеет большой объём распределения (400 л). В экспериментах на крысах наблюдались высокие концентрации в тканях головного мозга (приблизительно в 8 раз выше, чем в плазме крови) [1,2,3].

Биотрансформация. У человека прамипексол подвергается метаболизму лишь в незначительной степени [1,2,3].

Элиминация. Выведение почками неизменённого прамипексола является основным путём элиминации. Приблизительно 90% ¹⁴C-меченой дозы выводится почками, менее 2% обнаруживается в кале. Общий клиренс составляет приблизительно 500 мл/мин; почечный клиренс — приблизительно 400 мл/мин. Период полувыведения (T½) варьирует от 8 часов у лиц молодого возраста до 12 часов у пожилых пациентов [1,2,3].

Особые группы пациентов. Выведение прамипексола в значительной мере зависит от функции почек (прямо соотносится с клиренсом креатинина). У пациентов с печёночной недостаточностью снижения дозы не требуется, поскольку 90% препарата выводится почками [1,2,3].

• Гиперчувствительность к прамипексолу;
• Детский и подростковый возраст до 18 лет [1,2,3].

• Почечная недостаточность;
• Сердечно-сосудистые заболевания, артериальная гипотензия;
• Психотические нарушения,
• Одновременный прием антагонистов дофаминовых рецепторов, седативных препаратов, этанола.

Беременность. Влияние прамипексола на беременность и лактацию у человека не исследовано. В экспериментах на животных прамипексол не проявляет тератогенного действия на крысах и кроликах, однако в дозах, токсичных для беременных самок, оказывает эмбриотоксическое действие у крыс. Препарат следует назначать при беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода [1,2,3].

Лактация. Выведение прамипексола с грудным молоком у женщин не изучалось. Концентрация прамипексола в молоке крыс была выше, чем в плазме. Поскольку прамипексол ингибирует секрецию пролактина, можно предположить, что он также подавляет лактацию. Препарат не следует принимать в период кормления грудью [1,2,3].

Влияния на фертильность у человека не изучались. В исследованиях на животных прамипексол оказывал влияние на эстральный цикл и снижал фертильность у самок, что ожидаемо для агониста дофамина. Результаты исследований, проводившихся на животных, не указывают на наличие прямых или косвенных признаков неблагоприятных влияний на фертильность у самцов [1,2,3].

Таблетки немедленного высвобождения [1][2]

Способ применения. Таблетки принимают внутрь вне зависимости от приёма пищи, запивая водой. Суточную дозу равномерно делят на 3 приёма. Расчёт доз ведётся по прамипексола дигидрохлорида моногидрату.

Режим дозирования

1. Болезнь Паркинсона

Начальная терапия — повышение дозы каждые 5–7 дней:

При необходимости дальнейшего увеличения дозы добавляют 0,75 мг в неделю до максимальной дозы 4,5 мг/сут. При приёме доз свыше 1,5 мг/сут повышается частота развития сонливости.

Поддерживающая терапия. Индивидуальная доза в диапазоне от 0,375 мг до 4,5 мг/сут. Эффективность наблюдается начиная с суточной дозы 1,5 мг.

Прекращение терапии. Снижать дозу на 0,75 мг/сут до достижения 0,75 мг/сут, после чего снижать на 0,375 мг/сут.

Одновременная терапия леводопой. При увеличении дозы прамипексола рекомендуется снижать дозу леводопы во избежание чрезмерной дофаминергической стимуляции.

2. Синдром «беспокойных ног»

Рекомендованная начальная доза — 0,125 мг однократно за 2–3 часа до сна. При необходимости доза увеличивается каждые 4–7 дней до максимальной дозы 0,75 мг в день:

Поддерживающая терапия. Индивидуальная доза должна находиться в пределах от 0,125 мг до 0,75 мг в сутки.

Прекращение лечения. Лечение можно прекратить без постепенного снижения дозы.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Если во время поддерживающей терапии функция почек снижается, суточную дозу снижают на тот же процент, на который снижается КК.

Пациенты с нарушением функции печени. При нарушении функции печени снижение дозы не требуется (90% препарата выводится почками).

Дети. Безопасность и эффективность препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Таблетки с пролонгированным высвобождением [3]

Способ применения. Принимают внутрь один раз в день, приблизительно в одно и то же время суток. Таблетки глотают целиком, не разжёвывая и не разламывая, вне зависимости от приёма пищи.

Режим дозирования

Применяются только для лечения болезни Паркинсона.

Начальная терапия — повышение дозы каждые 5–7 дней:

Если необходимо дальнейшее увеличение дозы, дневную дозу повышают на 0,75 мг через недельные интервалы до максимальной дозы 4,5 мг в день.

Поддерживающее лечение. Индивидуальные дозы должны находиться в интервале от 0,375 мг до максимальной дозы 4,5 мг в день.

Пропуск дозы. Если пропущена доза препарата, то ее следует принять, если с момента обычного времени приема прошло не более 12 часов. Если прошло более 12 часов, то пропущенную дозу принимать не следует, очередная доза должна приниматься на следующий день в обычное время.

Перевод с таблеток немедленного высвобождения. Возможен за одну ночь в той же суточной дозе.

Прекращение терапии. При резком прекращении терапии дофаминергическими препаратами возможно развитие злокачественного нейролептического синдрома, поэтому доза препарата должна снижаться на 0,75 мг в сутки, до тех пор, пока суточная доза не достигнет 0,75 мг. После этого дозу следует снижать на 0,375 мг в сутки.

Одновременная терапия леводопой. При одновременной терапии с леводопой рекомендуется по мере увеличения дозы, а также во время поддерживающей терапии прамипексолом снижать дозу леводопы для предотвращения чрезмерной дофаминергической стимуляции.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Пациенты с нарушением функции печени. При нарушении функции печени снижения дозы не требуется.

Дети. Безопасность и эффективность препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Классификация частот: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, <1/10; нечасто — ≥1/1000, <1/100; редко — ≥1/10 000, <1/1000; очень редко — <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

¹ Данный побочный эффект зафиксирован в пострегистрационных наблюдениях. С вероятностью 95% категория частоты не превышает «нечасто», но может быть ниже.

Симптомы. Предполагаемые симптомы, свойственные фармакодинамическому профилю агонистов дофаминовых рецепторов: тошнота, рвота, гиперкинезия, галлюцинации, возбуждение (ажитация), снижение АД [1,2,3].

Лечение. Установленного антидота не существует. При передозировке рекомендуется промывание желудка, приём активированного угля, симптоматическая терапия, внутривенное введение жидкости, контроль ЭКГ. Эффективность гемодиализа не установлена. При признаках возбуждения ЦНС возможно назначение нейролептиков [1,2,3].

Ингибиторы/конкуренты активного канальцевого пути выведения

Циметидин снижает почечный клиренс прамипексола приблизительно на 34%, вероятно, путём угнетения катионной секреторной транспортной системы почечных канальцев. Лекарственные средства, ингибирующие активный канальцевый путь выведения или выводящиеся этим путём (циметидин, амантадин, мексилетин, зидовудин, цисплатин, хинин, прокаинамид), могут взаимодействовать с прамипексолом, что выражается в снижении клиренса одного или обоих препаратов и увеличении концентрации прамипексола в плазме. Следует контролировать признаки избыточной дофаминергической стимуляции (дискинезия, возбуждение, галлюцинации) и при необходимости снизить дозу прамипексола [1,2,3].

Антихолинергические лекарственные средства

Взаимодействие с антихолинергическими лекарственными средствами не изучалось. Поскольку антихолинергические препараты выводятся преимущественно путём биотрансформации, фармакокинетическое взаимодействие маловероятно [1,2,3].

Леводопа и другие противопаркинсонические средства

Фармакокинетического взаимодействия прамипексола с леводопой нет. Прамипексол повышает Cmax леводопы на 40% и сокращает время достижения Cmax с 2,5 до 0,5 ч. При комбинировании с леводопой и увеличении дозы прамипексола рекомендуется снижать дозу леводопы при сохранении постоянной дозы других противопаркинсонических средств. Селегилин и леводопа не влияют на фармакокинетику прамипексола; прамипексол не влияет на общую величину абсорбции или элиминации леводопы [1,2,3].

Антипсихотические лекарственные средства

Одновременный приём антипсихотических средств и прамипексола не рекомендуется ввиду возможного антагонистического взаимодействия (дофамин-антагонистический эффект) [1,2,3].

Седативные препараты и снотворные средства

Необходимо с осторожностью применять другие седативные препараты или алкоголь в комбинации с прамипексолом ввиду возможного аддитивного седативного эффекта [1,2,3].

Почечная недостаточность. Выведение прамипексола в значительной мере зависит от функции почек. При наличии почечной недостаточности необходимо снижение дозы [1,2.3].

Галлюцинации и спутанность сознания. Галлюцинации и спутанность сознания — известные нежелательные реакции при лечении агонистами дофамина и леводопой. Галлюцинации (преимущественно зрительные) чаще наблюдаются при лечении прамипексолом в комбинации с леводопой у пациентов с развёрнутой стадией болезни Паркинсона. Пациентов следует предупреждать, что галлюцинации могут влиять на способность к вождению [1,2,3].

Расстройства контроля над побуждениями. В связи с лечением дофаминергическими средствами возможно развитие симптомов импульсивных и компульсивных расстройств: патологической тяги к азартным играм, гиперсексуальности, навязчивого желания тратить деньги или делать покупки, компульсивного переедания. В таких случаях следует рассмотреть снижение дозы или прекращение лечения. Возможные независимые факторы риска: более высокие дозы дофаминергической терапии, молодой возраст (< 65 лет), непребывание в браке, наличие в семье случаев патологического влечения к азартным играм [1,2,3].

Мания и делирий. Следует проводить регулярное наблюдение за пациентами на предмет развития мании и делирия. При появлении подобных симптомов необходимо решить вопрос о снижении дозы или отмене препарата [1,2,3].

Пациенты с психотическими нарушениями. У пациентов с психотическими расстройствами назначение дофаминовых агонистов возможно только после предварительной оценки соотношения «польза–риск». Одновременный приём антипсихотических средств не рекомендуется [1,2,3].

Офтальмологический мониторинг. Рекомендуется проверять зрение через определённые интервалы времени или сразу после назначения препарата при наличии нарушений зрения [1,2,3].

Тяжёлые сердечно-сосудистые заболевания. Необходимо проявлять осторожность. В связи с риском ортостатической гипотензии рекомендуется контролировать АД, особенно в начале лечения [1,2,3].

Дискинезия. При применении прамипексола в комбинации с леводопой на поздних стадиях болезни Паркинсона при начальном подборе дозы могут развиваться дискинезии. При их появлении необходимо уменьшить дозу леводопы [1,2,3].

Дистония. У пациентов с болезнью Паркинсона может наблюдаться аксиальная дистония в виде антеколлиса, камптокормии или плевротонуса (синдрома «Пизанской башни»). Получены единичные сообщения о развитии дистонии после начала лечения агонистами дофаминовых рецепторов, однако причинно-следственная связь не установлена. При развитии дистонии следует пересмотреть режим дофаминергической терапии и при необходимости скорректировать его [1,2,3].

Сонливость и внезапное засыпание. Случаи засыпания во время повседневной деятельности (иногда без предшествующих признаков) отмечались нечасто. При появлении повышенной сонливости или внезапного засыпания пациентам нельзя управлять транспортными средствами или заниматься потенциально опасными видами деятельности; следует рассмотреть уменьшение дозы или прекращение терапии [1,2,3].

Синдром отмены. Зарегистрированы случаи синдрома отмены при прекращении приёма агонистов дофаминовых рецепторов. Симптомы (апатия, тревожность, депрессия, утомляемость, потливость, боль) не отвечают на применение леводопы. Пациентов следует предупреждать о возможности синдрома отмены. При тяжёлых симптомах можно рассмотреть временное возобновление терапии в минимальной эффективной дозе [1,2,3].

Меланома. У пациентов с болезнью Паркинсона риск развития меланомы выше, чем в общей популяции (от 2 до приблизительно 6 раз). Причинно-следственная связь с болезнью Паркинсона или с принимаемыми при ней препаратами не установлена. Пациентов следует информировать о необходимости внимательного наблюдения за возможным развитием меланомы в период применения прамипексола или других дофаминергических препаратов [1,2,3].

Злокачественный нейролептический синдром. При внезапном прекращении терапии дофаминергическими препаратами могут наблюдаться симптомы злокачественного нейролептического синдрома. Дозу необходимо снижать постепенно [1,2,3].

Усиление синдрома «беспокойных ног» (СБН). Лечение дофаминергическими препаратами может привести к усилению СБН: более раннее начало симптомов (вечером или во второй половине дня), их усиление и распространение на другие конечности. Следует проводить регулярный мониторинг. При усугублении симптомов следует рассмотреть коррекцию дозы или прекращение терапии [1,2].

Остатки в стуле. Некоторые пациенты сообщали об обнаружении в кале остатков, напоминающих целые таблетки (пролонгированная форма). При сообщении об этом явлении необходимо повторно оценить ответ на лечение [3].

Прамипексол может оказывать значительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Могут возникать галлюцинации или сонливость. Пациенты, у которых развивается сонливость и/или внезапные приступы сна, должны быть информированы о необходимости воздержаться от управления транспортными средствами или занятий деятельностью, при которой из-за ослабленной бдительности они могут подвергать себя или других опасности получения серьёзной травмы или смерти (например, при работе с механизмами), до исчезновения указанных симптомов [1,2,3].