Позаконазол (Posaconazole)

Механизм действия

Позаконазол ингибирует фермент ланостерол-14α-деметилазу (CYP51), который катализирует важный этап биосинтеза эргостерола - основного компонента цитоплазматической мембраны грибов. Нарушение синтеза эргостерола приводит к структурным и функциональным повреждениям мембраны гриба, что обусловливает фунгистатический или фунгицидный эффект в зависимости от вида возбудителя и концентрации препарата.

Спектр активности

В клинических исследованиях позаконазол продемонстрировал активность против следующих микроорганизмов:

Плесневые и дрожжевые грибы:

• Aspergillus spp.: A. fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus, A. ochraceus
• Candida spp.: C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis
• Cryptococcus neoformans
• Coccidioides immitis
• Fonsecaea pedrosoi
• Histoplasma capsulatum
• Pseudallescheria boydii
• Alternaria spp., Iophiala spp., Fusarium spp., Ramichloridium spp., Rhizomucor spp., Mucor spp., Rhizopus spp.

В экспериментах in vitro позаконазол также продемонстрировал активность против следующих дрожжевых и плесневых грибов: Candida spp. (C. dubliniensis, C. famata, C. guilliermondii, C. lusitaniae, C. kefyr, C. rugosa, C. tropicalis, C. zeylanoides, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Cryptococcus laurentii, Kluyveromyces marxianus, Saccharomyces cerevisiae, Yarrowia lipolytica, штаммы Pichia, Trichosporon, Aspergillus sydowii, Bjerkandera adusta, Blastomyces dermatitidis, Epidermophyton floccosum, Paracoccidioides brasiliensis, Scedosporium apiospermum, Sporothrix schenckii, Wangiella dermatitidis, а также штаммы Absidia, Apophysomyces, Bipolaris, Curvularia, Microsporum, Paecilomyces, Penicillium, Trichophyton.

Клиническое значение результатов in vitro в части этих последних микроорганизмов не установлено.

Резистентные штаммы

Позаконазол проявляет противогрибковую активность широкого спектра действия против дрожжевых и плесневых грибов, включая штаммы, которые обычно не реагируют на терапию азольными препаратами или устойчивы к другим противогрибковым средствам:

• Candida spp. (в т. ч. штаммы C. albicans, резистентные к флуконазолу, итраконазолу и вориконазолу);
• C. glabrata и C. krusei, резистентные или менее чувствительные к флуконазолу;
• C. lusitaniae, резистентные или менее чувствительные к амфотерицину B;
• Aspergillus spp. (в т. ч. изоляты Aspergillus spp., резистентные к флуконазолу, вориконазолу, итраконазолу и амфотерицину B);
• возбудители зигомикоза, невосприимчивые к другим азольным противогрибковым средствам (например, Absidia spp., Mucor spp., Rhizopus spp., Rhizomucor spp.).

Устойчивость

В лабораторных условиях не удалось получить штаммы C. albicans, устойчивые к позаконазолу. Спонтанно мутировавшие лабораторные штаммы Aspergillus fumigatus, показавшие снижение чувствительности к позаконазолу, встречались с частотой от 1×10⁻⁸ до 1×10⁻⁹. Клинические изоляты C. albicans и A. fumigatus со сниженной чувствительностью к позаконазолу встречаются редко. В этих редких случаях не установлено чёткой зависимости между сниженной чувствительностью к позаконазолу и его клинической неэффективностью.

Значения ECOFF для Aspergillus spp. (EUCAST):

• Aspergillus flavus: 0,5 мг/л
• Aspergillus fumigatus: 0,5 мг/л
• Aspergillus nidulans: 0,5 мг/л
• Aspergillus niger: 0,5 мг/л
• Aspergillus terreus: 0,25 мг/л

Пограничные значения МПК (EUCAST) для Candida spp.:

• Candida albicans: чувствительный (S) ≤0,06 мг/л, резистентный (R) >0,06 мг/л
• Candida tropicalis: S ≤0,06 мг/л, R >0,06 мг/л
• Candida parapsilosis: S ≤0,06 мг/л, R >0,06 мг/л
• Candida dubliniensis: S ≤0,06 мг/л, R >0,06 мг/л

Комбинации с другими противогрибковыми средствами

При исследовании комбинаций позаконазола с каспофунгином или амфотерицином B in vitro и in vivo не было или почти не было выявлено антагонизма противогрибковых препаратов, в некоторых случаях отмечали аддитивный эффект. Клиническое значение результатов этих исследований не определено.

Всасывание

Продолжительность всасывания позаконазола составляет, в среднем, от 3 до 5 часов. Позаконазол отличается линейной фармакокинетикой при однократном или многократном применении в дозах до 800 мг. При применении позаконазола в дозах более 800 мг в сутки увеличения фармакокинетических показателей не происходит. Изменение pH желудочного содержимого не влияет на абсорбцию позаконазола.

Разделение приёма суточной дозы позаконазола на два этапа (приём два раза в сутки по 400 мг) приводит к увеличению фармакокинетических показателей на 184% по сравнению с однократным приёмом 800 мг.

Влияние пищи на абсорбцию (у здоровых добровольцев)

По сравнению с приёмом натощак AUC (площадь под фармакокинетической кривой) позаконазола при приёме с нежирной пищей или пищевыми добавками (14 г жира) увеличивается примерно в 2,6 раза, а при приёме с жирной пищей (примерно 50 г жира) - в 4 раза.

Распределение

Позаконазол отличается большим объёмом распределения (1774 л), что свидетельствует о распространённом проникновении препарата в ткани. Более 98% препарата связывается с белками, преимущественно с альбумином плазмы крови.

Биотрансформация

Позаконазол не образует активных циркулирующих метаболитов и маловероятно, что его концентрация изменяется под действием ингибиторов изоферментов CYP450. Из числа циркулирующих метаболитов основную массу составляют глюкуронидные конъюгаты позаконазола и небольшая доля окисленных (через CYP450) метаболитов. Экскреция метаболитов через почки и через кишечник составляет примерно 17% от введённой дозы.

Выведение

Позаконазол медленно выводится из организма, средний период полувыведения (t_₁/₂) составляет 35 часов (от 20 до 66 часов), а общий клиренс - 32 л/ч. Препарат выводится преимущественно через кишечник (77%), при этом основная часть (66%) приходится на исходное вещество. Почечный клиренс составляет незначительную часть элиминации - примерно 14% (исходное вещество составляет менее 0,2%). Равновесное состояние достигается через 7-10 дней многократного применения препарата.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты. У пожилых людей отмечено увеличение C_max (максимальная концентрация в плазме крови) на 26% и AUC на 29% по сравнению с людьми в возрасте 18-45 лет. Однако в клинических исследованиях показатели безопасности позаконазола у людей молодого и пожилого возраста были сходными. Поэтому коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется.

Масса тела. Популяционная фармакокинетическая модель позаконазола в форме концентрата для приготовления раствора для инфузий и таблеток демонстрирует, что клиренс позаконазола связан с массой тела. У пациентов с массой тела более 120 кг Cav снизилась на 25%, а у пациентов с массой тела менее 50 кг Cav снизилась на 19%. Рекомендуется тщательно отслеживать возможное развитие грибковой инфекции у пациентов с массой свыше 120 кг.

Пол. Фармакокинетика позаконазола у мужчин и женщин не различается. Нет необходимости в изменении дозы препарата в зависимости от пола.

Расовая принадлежность. Отмечено небольшое (на 16%) снижение AUC и C_max позаконазола у лиц негроидной расы по сравнению с европеоидами. Коррекции дозы в зависимости от расовой принадлежности не требуется.

Нарушение функции почек. При однократном приёме позаконазола лёгкая и умеренная почечная недостаточность (n=18, КК ≥20 мл/мин/1,73 м²) не оказывала влияния на фармакокинетику препарата, поэтому коррекции дозы у этой категории пациентов не требуется. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (n=6, КК <20 мл/мин/1,73 м²) AUC позаконазола сильно варьировалась (коэффициент вариации 96%) по сравнению с другими пациентами с почечной недостаточностью (коэффициент вариации <40%). Однако, поскольку почечный клиренс позаконазола незначителен, маловероятно, что тяжёлая почечная недостаточность влияет на фармакокинетику препарата, поэтому коррекции дозы не требуется и в этом случае.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени отмечено увеличение периода полувыведения (27; 35,3 и ~43 часа для лёгкой, умеренной и тяжёлой степени нарушения функции печени по Чайлд-Пью соответственно) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (22,1 часа). Ввиду ограниченности фармакокинетических данных рекомендации по коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени не разработаны.

Дети. После приёма позаконазола в суточной дозе 800 мг, разделённой на несколько приёмов, концентрация препарата в плазме у пациентов в возрасте 8-17 лет была сравнима с этим показателем у пациентов в возрасте 18-64 лет (в среднем, 776 нг/мл и 817 нг/мл соответственно). Фармакокинетических данных для детей младше 8 лет не имеется.

• Лечение инвазивных грибковых инфекций: инвазивный кандидоз или кандидоз пищевода, рефрактерный к амфотерицину B, итраконазолу или флуконазолу, либо при непереносимости этих лекарственных средств
• Инвазивный аспергиллёз, рефрактерный к амфотерицину B или итраконазолу, либо при непереносимости этих лекарственных средств
• Зигомикоз (мукормикоз), рефрактерный к другим противогрибковым лекарственным средствам, либо при их непереносимости
• Фузариоз, рефрактерный к амфотерицину B, либо при его непереносимости
• Хромомикоз и мицетома, рефрактерные к итраконазолу, либо при его непереносимости
• Кокцидиоидомикоз, рефрактерный к амфотерицину B, итраконазолу или флуконазолу, либо при непереносимости этих лекарственных средств
• Лечение орофарингеального кандидоза: первая линия у пациентов с заболеванием тяжёлой степени или со сниженным иммунитетом, у которых не ожидается существенного эффекта от применения препаратов местного действия
• Профилактика инвазивных грибковых инфекций - группы высокого риска, при снижении иммунитета и повышенном риске развития таких инфекций, например у гематологических больных с длительной нейтропенией вследствие химиотерапии, а также у реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток, получающих высокие дозы иммуносупрессоров

• Гиперчувствительность к позаконазолу или к любому из вспомогательных веществ
• Одновременное применение с субстратами изофермента CYP3A4: терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, галофантрином или хинидином, поскольку повышенные концентрации этих лекарственных средств в плазме крови могут привести к удлинению интервала QTc и, в редких случаях, возникновению желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes).
• Одновременное применение с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (симвастатином, ловастатином и аторвастатином), в связи с риском повышения концентрации данных препаратов в крови и развития рабдомиолиза.
• Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамином, дигидроэрготамином), являющимися субстратами изофермента CYP3A4, поскольку повышенная концентрация этих лекарственных средств в плазме крови может привести к отравлению - эрготизму.

• Гиперчувствительность к другим азолам (возможна перекрёстная чувствительность между позаконазолом и другими азольными противогрибковыми соединениями; при наличии гиперчувствительности к другим азолам назначение позаконазола требует осторожности).
• Нарушение функции печени (ограниченный клинический опыт применения; возможно повышение концентрации позаконазола в плазме крови у таких пациентов; тщательный мониторинг функции печени).
• Нарушения со стороны сердца: врождённое или приобретённое удлинение интервала QTc; кардиомиопатия, особенно в сочетании с сердечной недостаточностью; синусовая брадикардия; диагностированная симптоматическая аритмия; применение препаратов, удлиняющих интервал QT (иных, чем указанных в разделе противопоказаний).
• Нарушение электролитного баланса (необходимо контролировать содержание калия, магния и кальция, при необходимости проводить коррекцию перед началом и во время терапии позаконазолом).
• Одновременное применение с препаратами, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 и вводимыми внутривенно (требует снижения дозы субстратов CYP3A4).
• Применение у пациентов с дисфункцией желудочно-кишечного тракта, которая может привести к снижению концентрации препарата в крови (например, при выраженной диарее или рвоте; таких пациентов следует тщательно наблюдать для своевременного выявления возможной активации грибковой инфекции).
• Одновременное применение с венетоклаксом (возможно увеличение токсичности венетоклакса, включая риск синдрома лизиса опухоли и нейтропении).
• Применение с виндристином и алкалоидами спорыньи: применение азольных противогрибковых препаратов, включая позаконазол, у пациентов, принимающих алкалоиды барвинка, включая виндристин, возможно только при отсутствии альтернативной противогрибковой терапии.
• Пациенты с массой тела более 120 кг (снижение AUC, риск недостаточной экспозиции, тщательный мониторинг).
• Редко встречающаяся глюкозо-галактозная мальабсорбция (не следует принимать данный препарат).

Беременность

Информации о применении позаконазола у беременных женщин недостаточно. В исследованиях на животных выявлено токсическое действие препарата на плод. Потенциальный риск для человека неизвестен. Применение позаконазола во время беременности не рекомендуется, если преимущества лечения для женщины значительно не превышают потенциальный риск для плода.

Лактация

Позаконазол экскретируется с молоком у лактирующих крыс. Экскреция позаконазола с молоком у людей не изучена. При назначении позаконазола лактацию следует прекратить.

Данных о влиянии позаконазола на фертильность у человека не имеется. Женщинам, способным к деторождению, рекомендуется применять эффективную контрацепцию во время лечения позаконазолом.

Препарат применяется внутрь. Принимать во время еды. Пациентам, которые не могут совмещать приём препарата с обычной пищей, для улучшения абсорбции позаконазола необходимо принимать препарат одновременно с приёмом жидких нутриентивных добавок. Перед употреблением суспензию необходимо тщательно взболтать.

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт лечения системных грибковых инфекций. До начала лечения необходимо получить у пациента материал для проведения микробиологического и других лабораторных исследований с целью выявления возбудителя заболевания. Лечение можно начинать, не дожидаясь получения результатов этих исследований, однако, после их получения следует произвести коррекцию противогрибковой терапии, если необходимо.

Суспензия для приёма внутрь (взрослые)

Профилактика инвазивных грибковых инфекций

По 200 мг (5 мл) 3 раза в день. Продолжительность профилактического лечения зависит от длительности нейтропении у гематологических больных или выраженности иммуносупрессии у реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток.

Пациентам с острым миелоидным лейкозом или миелодиспластическим синдромом профилактическое лечение позаконазолом следует начинать за несколько дней до ожидаемого начала развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после увеличения числа нейтрофилов до уровня более 500/мм³.

Лечение инвазивных грибковых инфекций, рефрактерных к другим противогрибковым лекарственным средствам, либо при непереносимости других противогрибковых лекарственных средств

По 400 мг (10 мл) 2 раза в день. Пациентам, которые не могут принимать препарат с едой или пищевыми добавками, рекомендуется принимать позаконазол по 200 мг (5 мл) 4 раза в день. Длительность терапии зависит от тяжести основного заболевания пациента, выраженности иммунодефицита и эффективности проводимого лечения.

Увеличение дозы позаконазола свыше 800 мг в день не приводит к повышению эффективности лечения.

Лечение орофарингеального кандидоза

200 мг (5 мл) 1 раз в день - в первый день лечения (вводная доза), затем по 100 мг (2,5 мл) 1 раз в день в течение последующих 13 дней.

Лечение орофарингеального кандидоза, рефрактерного к итраконазолу и/или флуконазолу

По 400 мг (10 мл) 2 раза в день. Длительность терапии зависит от тяжести основного заболевания пациента и эффективности проводимого лечения.

Рефрактерность считается прогрессирование инфекции или отсутствие улучшения состояния пациента после лечения в течение 7 дней (при кандидемии - в течение 3 дней, при кандидозе пищевода - в течение 14 дней, при других формах инвазивного кандидоза - 7 дней).

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек. Нарушение функции почек не приводит к изменению фармакокинетических показателей, поэтому коррекции дозы при нарушении функции почек не требуется.

Нарушение функции печени. Соответствующие фармакокинетические данные ограничены, поэтому рекомендации по коррекции дозы у данной группы пациентов не разработаны. У небольшого числа пациентов со сниженной функцией печени наблюдалось увеличение времени полувыведения позаконазола.

Дети. Эффективность и безопасность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Приведены все связанные с лечением нежелательные явления, зарегистрированные в ходе исследований позаконазола. Следует отметить, что среди пациентов, участвовавших в исследованиях позаконазола, были пациенты, которые принимали препарат не менее 6 или не менее 12 месяцев.

Самыми частыми нежелательными явлениями были тошнота (6%) и головная боль (6%).

Серьёзные нежелательные явления, зарегистрированные (с частотой 1% каждое) у пациентов с инвазивными микозами, включали изменение концентрации других лекарственных средств, повышение активности ферментов печени, тошноту, сыпь и рвоту.

Серьёзные нежелательные явления, зарегистрированные (с частотой 1% каждое) у пациентов, получавших позаконазол с целью профилактики инвазивных микозов, включали гипербилирубинемию, повышение активности ферментов печени, повреждение гепатоцитов, тошноту и рвоту.

Были отмечены редкие случаи развития пируэтной желудочковой тахикардии у пациентов, принимающих позаконазол. Редкие случаи развития гемолитико-уремического синдрома и тромботической тромбоцитопенической пурпуры были отмечены, главным образом, у пациентов, которые дополнительно к лечению основного заболевания получали циклоспорин или такролимус с целью профилактики отторжения трансплантата.

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна - не может быть установлена по имеющимся данным.

Нежелательное явление, выявленное в пострегистрационном периоде применения препарата:

• Эндокринные нарушения: псевдоальдостеронизм.

Симптомы

У пациентов, получавших позаконазол в дозах до 1600 мг/день, не выявлялись дополнительные нежелательные явления по сравнению с теми, кто получал более низкие дозы. Случайная передозировка была зарегистрирована у одного пациента, который принимал препарат по 1200 мг 2 раза в день в течение 3 дней. Нежелательных явлений, связанных с передозировкой, у данного пациента отмечено не было.

Лечение

Позаконазол не выводится при помощи гемодиализа. Специфического антидота нет. В случае передозировки показаны поддерживающие мероприятия.

Циметидин снижает концентрацию препарата в крови.

Не применять одновременно с эфавирензом, эверолимусом, пимозидом, галофантрином.

Препарат замедляет выведение других лекарственных средств, которые метаболизируются за счет фермента CYP3A47 (повышает их максимальную концентрацию в плазме): атазанавир, аторвастатин (риск развития рабдомиолиза), босутиниб, вемурафениб, винбластин (может вызвать нейротоксические реакции), винкристин (может вызвать нейротоксические реакции), висмодегиб, дигидроэрготамин (риск развития эрготизма), дигоксин, дилтиазем, лахинимод, ловастатин (риск развития рабдомиолиза), мидазолам, нифедипин, ранолазин, рилпивирин, симвастатин (риск развития рабдомиолиза), сиролимус, такролимус, эрготамин (риск развития эрготизма), этравирин.

Совместное применение астемизола, хинидина, цизаприда или терфенадина (субстратов изофермента CYP3A4) с позаконазолом противопоказано, так как может привести к повышению концентрации астемизола, хинидина, цизаприда или терфенадина в плазме с последующим удлинением интервала QT и в редких случаях развитием пируэтной желудочковой тахикардии.

Позаконазол метаболизируется путем глюкуронирования уридин-5`-дифосфата (ферментативная реакция II фазы) и является субстратом для выведения P-гликопротеином in vitro. Таким образом, верапамил, циклоспорин (ингибиторы P-гликопротеина) могут повышать концентрацию позаконазола в плазме.

У некоторых здоровых добровольцев при совместном применении глипизида и позаконазола отмечено снижение концентрации глюкозы. Рекомендуется контролировать концентрацию глюкозы в крови у больных сахарным диабетом, получающих глипизид и позаконазол.

Следует избегать совместного применения позаконазола и карбамазепина - индуктора P450, если преимущества совместного применения не превышают его риск для конкретного пациента.

Позаконазол метаболизируется путем глюкуронирования уридин-5´-дифосфата (ферментативная реакция II фазы) и является субстратом для выведения P-гликопротеином in vitro. Таким образом, кларитромицин , эритромицин - ингибитор P-гликопротеина - могут повышать концентрацию позаконазола в плазме.

Следует избегать совместного применения позаконазола и примидона - индуктора P450, если преимущества совместного применения не превышают его риск для конкретного пациента.

Позаконазол метаболизируется путем глюкуронирования уридин-5´-дифосфата (ферментативная реакция II фазы) и является субстратом для выведения P-гликопротеином in vitro. Таким образом, рифабутин - индуктор P-гликопротеина - может снижать концентрацию позаконазола в плазме. Рифабутин (300 мг 1 раз в день) снижает C_max и AUC позаконазола на 57 и 51% соответственно. Позаконазол повышает C_max и AUC рифабутина на 31 и 72% соответственно. Следует избегать совместного применения позаконазола и рифабутина, если преимущества комбинированной терапии не превышают ее риск для данного пациента. При совместном применении этих препаратов рекомендуется тщательно контролировать клеточный состав крови и наличие побочных эффектов, связанных с повышенной концентрацией рифабутина (например, увеита).

Позаконазол метаболизируется путем глюкуронирования уридин-5´-дифосфата (ферментативная реакция II фазы) и является субстратом для выведения P-гликопротеином in vitro. Таким образом, рифампицин - индуктор P-гликопротеина - может снижать концентрацию позаконазола в плазме.

Фенитоин (200 мг 1 раз в день) снижает C_max и AUC позаконазола на 41 и 50% соответственно. Следует избегать совместного применения позаконазола и фенитоина - индуктора P450, если преимущества совместного применения не превышают его риск для конкретного пациента.

Следует избегать совместного применения позаконазола и фенобарбитала - индуктора P450, если преимущества совместного применения не превышают его риск для конкретного пациента.

Совместное применение фосампренавира и позаконазола может привести к снижению концентрации позаконазола в плазме крови. Если необходимо совместное применение, рекомендуется тщательно отслеживать возможное развитие грибковой инфекции. Повторное применение фосампренавира (700 мг 2 раза в день × 10 дней) снижает С_mах и AUC позаконазола.

В случае применения позаконазола совместно с циметидином (400 мг 2 раза в день), C_max и AUC позаконазола может снижаться на 39%. Эффект связан с уменьшением абсорбции, вероятно, вторичной к снижению кислотности желудочного сока. Следует избегать совместного применения позаконазола и циметидина, если преимущества совместного применения не превышают его риск для конкретного пациента.

Эфавиренз (400 мг 1 раз в день) снижает C_max и AUC позаконазола на 45 и 50% соответственно. Следует избегать совместного применения позаконазола и эфавиренза, если преимущества такого применения не превышают его риск для конкретного пациента.

Мониторинг функции печени. При лечении позаконазолом были зарегистрированы сообщения об изменении функции печени (например, от слабого до умеренного повышения активности АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы и общего билирубина в сыворотке крови и/или клинических признаков гепатита). Повышение показателей функциональных печёночных тестов было обратимым и завершалось после прекращения терапии, а в некоторых случаях нормализация функциональных показателей наблюдалась до прекращения терапии. В редких случаях развивались более тяжёлые реакции со стороны печени с летальным исходом. Необходимо соблюдать осторожность при применении позаконазола у пациентов с нарушениями функции печени, в связи с ограниченным опытом клинического применения и возможным повышением концентрации позаконазола в плазме крови у таких пациентов. Следует контролировать показатели функции печени в начале и во время терапии позаконазолом. Пациенты, у которых на фоне терапии отмечено нарушение функции печени по данным лабораторного исследования, должны находиться под клиническим наблюдением для предотвращения развития более серьёзного повреждения печени. Наблюдение должно включать лабораторный контроль функции печени (в частности, биохимические показатели функции печени и билирубин). Если клинические признаки и симптомы соответствуют развитию заболевания печени, следует рассмотреть возможность прекращения применения позаконазола.

Удлинение интервала QT. Некоторые азольные соединения вызывают удлинение интервала QT. Не следует применять позаконазол одновременно с препаратами, являющимися субстратом для CYP3A4 и удлиняющими интервал QT. Следует соблюдать осторожность при назначении позаконазола пациентам с высоким риском нарушения сердечного ритма, например: при врождённом или приобретённом удлинении интервала QT; при наличии кардиомиопатии, особенно в сочетании с сердечной недостаточностью; при синусовой брадикардии; при диагностированной симптоматической аритмии; при применении препаратов, удлиняющих интервал QT. Следует контролировать электролитный баланс, особенно содержание калия, магния и кальция, и, при необходимости, производить коррекцию перед началом и во время терапии позаконазолом.

Пациенты с дисфункцией желудочно-кишечного тракта. Данные по фармакокинетике препарата у пациентов с выраженной дисфункцией желудочно-кишечного тракта, которая может привести к снижению концентрации препарата в крови (например, при выраженной диарее или рвоте), ограничены. Таких пациентов следует тщательно наблюдать для своевременного выявления возможной активации грибковой инфекции.

Глюкоза. Пациентам с редко встречающейся глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Дети. Эффективность и безопасность у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Поскольку при применении позаконазола возможны некоторые нежелательные явления (такие как головокружение, сонливость и другие), которые могут влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, при выполнении вышеупомянутых действий следует соблюдать осторожность.