Понатиниб (Ponatinib)

Механизм действия

Понатиниб является ингибитором кластерного региона точечного разрыва онкогена Абельсона (BCR-ABL) тирозинкиназы, обладающим высокой аффинностью к нативной BCR-ABL и мутантным формам киназы ABL. Понатиниб ингибирует активность тирозинкиназы ABL и мутантной формы T315I ABL со значениями концентрации полумаксимального ингибирования (IC50), равными 0,4 и 2,0 нмоль/л, соответственно. Понатиниб in vitro ингибирует активность других клинически значимых киназ при значениях IC50 < 20 нмоль/л, включая киназы семейств FGFR, PDGFR и VEGFR, а также киназы RET, FLT3, KIT. В доклинических исследованиях мутагенности концентрация понатиниба 40 нмоль/л была достаточной для ингибирования различных клеток, экспрессировавших все тестировавшиеся мутации BCR-ABL (в том числе T315I), на более чем 50% и подавления появления мутантных клонов. Понатиниб индуцировал уменьшение размеров опухоли и увеличивал выживаемость мышей, имевших опухоли, экспрессировавшие нативную форму BCR-ABL или мутантную форму T315I. В клеточных тестах применение понатиниба обеспечивало возможность преодоления резистентности к иматинибу, дазатинибу и нилотинибу, обусловленной мутациями киназного домена BCR-ABL. В клеточном тесте ускоренного мутагенеза не регистрировали мутаций BCR-ABL, которые характеризовались бы резистентностью к понатинибу в концентрации 40 нмоль/л. Фармакодинамика При оценке зависимости между применяемыми дозами понатиниба и наблюдаемым профилем безопасности в исследовании 2 фазы было показано, что частота нежелательных явлений > 3 степени (сердечной недостаточности, артериальных тромбозов, артериальной гипертензии, тромбоцитопении, панкреатита, нейтропении, кожных высыпаний, повышения активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышения активности аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышения активности липазы, миелосупрессии, артралгии) достоверно повышалась при увеличении дозы препарата с 15 мг до 45 мг 1 раз в сутки. Дополнительно к фактору дозы, такие факторы как возраст пациента и наличие в анамнезе ишемии, артериальной гипертензии, сахарного диабета или гиперхолестеринемии, способствовали более высокой частоте случаев окклюзий артерий. Влияние на функцию сердца Способность препарата Айклусиг® удлинять интервал QT оценивали у 39 больных лейкозами, получавших данный препарат в дозах 30 мг, 45 мг или 60 мг 1 раз в сутки. В исследовании не было зафиксировано случаев клинически значимого изменения средней длительности интервала QTc (т.е. > 20 мс) по сравнению с исходными значениями. Клиническая эффективность Безопасность и эффективность применения препарата Айклусиг® у 449 пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ) в хронической фазе (ХФ-ХМЛ, 267 пациентов), фазе акселерации (ФА-ХМЛ, 83 пациента) или при бластном кризе (БК-ХМЛ, 62 пациента), а также у пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме острым лимфобластным лейкозом (Ph+ ОЛЛ, 32 пациента), характеризующихся резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) (дазатинибом или нилотинибом) или с наличием мутации T315I, оценивались в рамках международного, многоцентрового, неконтролируемого, открытого исследования. В общей сложности 55% пациентов на момент включения в исследования имели одну или несколько мутаций киназного домена BCR-ABL. Пациенты с ХФ-ХМЛ, у которых в анамнезе была терапия меньшим количеством ИТК, достигали более выраженных цитогенетических, гематологических и молекулярных ответов. Из больных ХФ-ХМЛ, получавших ранее один, два, три или четыре ИТК, соответственно, 75% (12 из 16 пациентов), 68% (66 из 97 пациентов), 44% (63 из 142 пациентов) и 58% (7 из 12 пациентов) достигли большого цитогенетического ответа (MCyR) на фоне терапии препаратом Айклусиг®. Из больных ХФ-ХМЛ, у которых не отмечали мутацию на момент включения в исследование, 49% (66 из 136 пациентов) достигли MCyR. У пациентов ХФ-ХМЛ, достигших MCyR, медиана времени до развития ответа составила 2,8 мес (диапазон: 1,6–11,3 мес), а у пациентов, достигших большого молекулярного ответа (MMR), медиана времени до развития ответа составила 5,5 мес (диапазон: 1,8–55,5 мес). У 82% пациентов с ХФ-ХМЛ (медиана длительности терапии — 32,2 мес), достигших MCyR, сохранялся ответ в течение 48 мес; 61% больных ХФ-ХМЛ, достигших MMR, сохраняли данный ответ в течение 36 мес. При минимальной длительности наблюдения 64 мес 3,4% (9 из 267 пациентов) больных ХФ-ХМЛ продемонстрировали трансформацию заболевания в ФА-ХМЛ или БК-ХМЛ. У больных ХФ-ХМЛ, достигших ответов MCyR или MMR в течение первого года терапии, отмечали статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS) и общей выживаемости (OS) по сравнению с пациентами, которые не достигли конечных точек эффективности лечения. Медиана времени до развития большого гематологического ответа (MaHR) у пациентов с ФА-ХМЛ, БК-ХМЛ и Ph+ ОЛЛ составила 0,7 мес (диапазон 0,4–5,8 мес), 1,0 мес (диапазон 0,4–3,7 мес) и 0,7 мес (диапазон 0,4–5,5 мес), соответственно. Медиана длительности MaHR для ФА-ХМЛ составляла 12,9 мес (диапазон 1,2–68,4 мес), для БК-ХМЛ составляла 6 мес (диапазон 1,8–59,6 мес) и для Ph+ ОЛЛ составляла 3,2 мес (диапазон 1,8–12,8 мес) при минимальной длительности периода наблюдения 64 мес за всеми пациентами, продолжавшими лечение. Безопасность и эффективность препарата Айклусиг® у 282 пациентов с ХФ-ХМЛ, характеризующейся резистентностью как минимум к 2 предыдущим ингибиторам киназы или с мутацией T315I, оценивались в международном, многоцентровом, рандомизированном, открытом исследовании. Пациенты получали одну из трех начальных доз: 45 мг, 30 мг или 15 мг внутрь один раз в сутки. Пациентам, применявшим начальную дозу 45 мг или 30 мг, обязательно снижали дозу до 15 мг один раз в сутки после достижения < 1% BCR-ABL1IS. 94 пациента в указанном исследовании применяли начальную дозу 45 мг; 44% из них на момент включения в исследование имели одну или несколько мутаций домена киназы BCR-ABL, наиболее частой была T315I (27%). Среди пациентов с ХФ-ХМЛ, применявших препарат Айклусиг® в начальной дозе 45 мг, показателя < 1% BCR-ABL1IS (98,3% ДИ) достигли 44% (41 из 93 пациентов) (32; 57) через 12 месяцев. Соотношение пациентов с показателем < 1% BCR-ABL1IS через 12 месяцев было схожим (44%) у пациентов, которые имели мутацию T315I на момент начала исследования, по сравнению с теми, кто не имел. 48% (44 из 91 пациента) достигли большого цитогенетического ответа (MCyR). Среди пациентов с ХФ-ХМЛ, достигших MCyR, 52% (13 из 25 пациентов) имели мутацию T315I на момент включения в исследование и 46% (30 из 65 пациентов) не имели мутации T315I. Среди пациентов с ХФ-ХМЛ через 12 месяцев 34% (31/91) и 17% (16/93) пациентов достигли полного цитогенетического ответа (CCyR) и большого молекулярного ответа (MMR), соответственно. Через 24 месяца 24% (18/75) пациентов достигли MMR. Медиана продолжительности терапии понатинибом составляла 21 месяц. Среди 45 пациентов, у которых произошло снижение дозы после достижения показателя < 1% BCR-ABL1IS, 28 пациентов (62%) поддерживали ответ при приеме сниженной дозы в течение как минимум 90 дней; из них 18 пациентов (64%) поддерживали ответ в течение как минимум одного года. Вероятность поддержания молекулярного ответа (MR2) через 12 месяцев и через 24 месяца составляла 79,13% и 73,17%, соответственно. Показатели молекулярного ответа (измеренные по достижении < 1% BCR-ABL1IS) через 12 месяцев были ниже среди пациентов, получавших терапию с < 2 предшествующих ИТК, по сравнению с пациентами, получавшими ≥ 3 предшествующих ИТК (40% и 48%, соответственно).

Всасывание. После приема внутрь понатиниб достигал максимальной концентрации в крови примерно через 4 часа. В диапазоне клинически значимых доз (15–60 мг) понатиниб характеризовался пропорциональным дозе повышением значений Cmax и AUC. Средние геометрические (CV%) значения Cmax и AUC(0-t), достигавшиеся при приеме понатиниба в дозе 45 мг/сутки в равновесном состоянии, составляли 77 нг/мл (50%) и 1296 нг·ч/мл (48%), соответственно. После приема препарата совместно с пищей, содержавшей большое и малое количество жиров, значения экспозиции понатиниба в плазме крови (Cmax и AUC) не отличались от таковых при приеме препарата натощак. Препарат Айклусиг® можно принимать вне зависимости от приема пищи. Одновременное применение препарата Айклусиг® с мощными ингибиторами секреции кислоты в желудке приводило к незначительному снижению значений Cmax понатиниба и не сопровождалось снижением значений AUC0-∞.

Распределение. Понатиниб в значительной степени (> 99%) связывается с белками плазмы крови in vitro. Соотношение концентраций понатиниба в цельной крови/плазме крови составляет 0,96. При одновременном приеме с другими препаратами с высокой степенью связывания белков плазмы (ибупрофеном, нифедипином, пропранололом, салициловой кислотой, варфарином) вытеснения связывания понатиниба in vitro не происходит. При приеме в суточной дозе 45 мг среднее геометрическое (CV%) равновесного объема распределения составляет 1101 л (94%), что свидетельствует об интенсивном распределении понатиниба во внесосудистом пространстве.

Биотрансформация. Понатиниб метаболизируется эстеразами и/или амидазами до неактивной карбоновой кислоты; он также метаболизируется CYP3A4 с образованием N-деметилированного метаболита, активность которого в 4 раза меньше активности понатиниба. Карбоновая кислота и N-деметилированный метаболит составляют, соответственно, 58% и 2% циркулирующего количества понатиниба.

Элиминация. После однократного и многократного приема препарата Айклусиг® в дозе 45 мг терминальный период полувыведения понатиниба составлял 22 часа, а равновесное состояние обычно достигалось в течение недели непрерывной терапии. Понатиниб преимущественно выводится через кишечник. После однократного приема внутрь [14С]-меченого понатиниба приблизительно 87% введенной радиоактивной дозы регистрировалось в кале и приблизительно 5% — в моче. Доля неизмененного понатиниба в кале и моче составляла, соответственно, 24% и < 1%; остальная часть дозы приходилась на его метаболиты.

Особые группы. Согласно популяционному анализу фармакокинетики, пол, раса, возраст и масса тела не оказывают клинически значимого влияния на параметры фармакокинетики понатиниба.

Препарат Айклусиг® не изучали у пациентов с тяжелым нарушением функции почек. Хотя почечная экскреция не является основным путем элиминации понатиниба, возможное влияние почечной недостаточности тяжелой степени тяжести на печеночную элиминацию препарата не оценивали. Клинически значимых различий в фармакокинетике понатиниба в зависимости от наличия у пациентов почечной недостаточности легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–89 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта) не выявлено.

Применение препарата Айклусиг® в дозах выше 30 мг у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалось. Понатиниб в дозе 30 мг однократно назначали пациентам с печеночной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени тяжести (классы А, В и С по классификации Чайлд-Пью), а также здоровым добровольцам с нормальной функцией печени. Не было обнаружено клинически значимых различий параметров фармакокинетики Cmax и AUC0-∞ понатиниба у пациентов, страдавших печеночной недостаточностью различной степени тяжести, по сравнению со здоровыми добровольцами с нормальной функцией печени.

• Хронический миелолейкоз (ХМЛ) в хронической фазе, фазе акселерации или при бластном кризе у пациентов, резистентных к дазатинибу или нилотинибу; не переносящих дазатиниб или нилотиниб, и у пациентов, для которых последующая терапия иматинибом не представляется клинически оправданной; либо имеющих мутацию T315I BCR-ABL (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой)
• Острый лимфобластный лейкоз с наличием филадельфийской хромосомы (Ph+ ОЛЛ) у пациентов, резистентных к дазатинибу; не переносящих дазатиниб, и у пациентов, для которых последующая терапия иматинибом не представляется клинически оправданной; либо имеющих мутацию T315I BCR-ABL (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой)

• Гиперчувствительность к понатинибу
• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены)

• Печеночная недостаточность
• Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин или терминальная стадия почечной недостаточности)
• Положительный результат анализа на наличие вирусного гепатита В (HBV), в том числе активная фаза заболевания
• Панкреатит или злоупотребление алкоголем в анамнезе
• Инфаркт миокарда, инсульт в анамнезе или перенесенная процедура реваскуляризации
• Тяжелая или очень тяжелая гипертриглицеридемия
• Одновременное применение с умеренными и мощными ингибиторами CYP3A и умеренными и мощными индукторами CYP3A
• Одновременное применение с препаратами, снижающими свертываемость крови, у пациентов с повышенным риском геморрагических осложнений

Контрацепция. Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом и получающие понатиниб, должны быть проинформированы о необходимости избегать наступления беременности, а мужчины, получающие понатиниб, должны использовать контрацептивы с целью предупреждения наступления беременности у их половых партнеров женского пола на фоне терапии понатинибом. В процессе лечения необходимо использование эффективных контрацептивов. Сведения о способности понатиниба оказывать влияние на эффективность системных гормональных контрацептивов отсутствуют. Необходимо использовать альтернативные или дополнительные методы контрацепции.

Беременность. Данные о применении понатиниба у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных показали наличие у препарата репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека не известен. Поэтому лечение понатинибом беременных женщин возможно только в случае острой клинической необходимости и отсутствия других приемлемых вариантов лечения. При применении во время беременности пациентку следует предупредить о возможном риске для плода.

Грудное вскармливание. Неизвестно, проникает ли понатиниб в грудное молоко. На время лечения понатинибом кормление грудью следует прекратить.

Данные о влиянии на фертильность у человека отсутствуют. У крыс понатиниб оказывал влияние на фертильность самок; аналогичного влияния на фертильность самцов не отмечалось. Клиническое значение этих данных для человека не известно.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (взрослые):

Терапию должен начинать врач, имеющий опыт в диагностике и лечении лейкозов. Гематологическая поддержка, в частности трансфузии тромбоцитарной массы и колониестимулирующие факторы, может быть использована в процессе терапии при наличии соответствующих клинических показаний.

Перед началом терапии понатинибом необходимо оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента, в том числе собрать анамнез и провести диагностическое обследование, а также провести активную коррекцию факторов риска сердечно-сосудистой патологии. Необходим контроль состояния сердечно-сосудистой системы, а также проведение патогенетической и поддерживающей терапии состояний, повышающих риск тяжелой сердечно-сосудистой патологии, в процессе лечения понатинибом.

Режим дозирования. Рекомендуемая начальная доза понатиниба составляет 1 таблетка дозировкой 45 мг 1 раз в сутки. Лечение препаратом Айклусиг® необходимо продолжать до возникновения признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Ответ пациентов на терапию должен оцениваться в соответствии со стандартными клиническими рекомендациями. Следует рассмотреть вопрос об отмене понатиниба в случае отсутствия полного гематологического ответа в течение 3 мес (90 дней) терапии.

Частота возникновения артериальных окклюзий предположительно носит дозозависимый характер. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата Айклусиг® до 15 мг у пациентов с ХФ-ХМЛ, достигших большого цитогенетического ответа, с учетом следующих индивидуальных факторов: риска сердечно-сосудистой патологии, наличия побочных реакций на терапию понатинибом, времени до развития ответа и концентрации транскрипта BCR-ABL. В случае снижения дозы препарата необходим тщательный мониторинг ответа на лечение. У пациентов, потерявших ответ, доза препарата Айклусиг® может быть повышена до ранее переносимой дозы 30 мг или 45 мг внутрь один раз в сутки.

Коррекция проявлений токсичности. Вопрос о модификации дозы или временном прекращении терапии должен рассматриваться в зависимости от наличия гематологической и других видов токсичности. При развитии тяжелых нежелательных реакций терапию следует прекратить. При разрешении или уменьшении степени тяжести нежелательных реакций терапия препаратом Айклусиг® может быть возобновлена с последующим повышением его дозы до рекомендованной суточной, использовавшейся до развития нежелательной реакции, если это представляется клинически оправданным. Для снижения дозы препарата используют таблетки дозировкой 30 мг или 15 мг 1 раз в сутки.

Миелосупрессия. Принципы изменения дозы препарата при развитии нейтропении (ANC < 1,0×10⁹/л) и тромбоцитопении (тромбоциты < 50×10⁹/л), не связанных с лейкозом:

Окклюзии артерий и венозные тромбоэмболии. Принципы изменения дозы препарата:

Артериальная гипертензия может повышать риск развития окклюзии артерий. Необходимо временно прекратить терапию препаратом Айклусиг® в случае, если артериальная гипертензия не контролируется лекарственной терапией.

Панкреатит. Принципы изменения дозы препарата при развитии панкреатита и при повышении активности амилазы/липазы:

ВГНУ = верхняя граница нормального диапазона, принятая в учреждении.

Гепатотоксичность. Может потребоваться временная или полная отмена препарата:

ВГН = верхняя граница нормального диапазона для лаборатории.

Сопутствующее применение мощных ингибиторов CYP3A. Следует избегать сопутствующего применения сильных ингибиторов CYP3A с препаратом Айклусиг®. Если назначение мощных ингибиторов CYP3A крайне необходимо, дозу препарата Айклусиг® следует снизить согласно следующим рекомендациям:

Возобновить прием препарата Айклусиг® в прежней хорошо переносимой дозе возможно по прошествии 3–5 периодов полувыведения мощного ингибитора CYP3A после его отмены.

Дозирование в особых группах. Пациенты пожилого возраста: из 449 пациентов, включенных в клиническое исследование препарата Айклусиг®, 155 (35%) были в возрасте > 65 лет; по сравнению с пациентами моложе 65 лет у пациентов более старшего возраста существует большая вероятность развития нежелательных реакций. Печеночная недостаточность: пациенты могут получать препарат в рекомендуемой начальной дозе. Почечная недостаточность: коррекция дозы препарата у пациентов с рассчитанным клиренсом креатинина > 30 мл/мин не требуется; применение у пациентов с тяжелым нарушением функции почек не изучали. Дети: безопасность и эффективность применения препарата у пациентов в возрасте до 18 лет не изучалась, данные отсутствуют.

Способ применения. Препарат Айклусиг® предназначен для приема внутрь. Таблетки следует проглатывать целиком, в соответствии с указанной суточной дозой. Не допускается их разламывание и растворение. Препарат можно принимать вне зависимости от приема пищи. В случае пропуска дозы препарата не следует принимать 2 дозы за один прием. В каждый флакон с таблетками помещен контейнер с влагопоглотителем — не есть.

Инфекции и инвазии

Инфекции верхних дыхательных путей — Очень часто

Пневмония, сепсис, фолликулит, флегмона — Часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия, тромбоцитопения, нейтропения — Очень часто

Панцитопения, фебрильная нейтропения, лейкопения, лимфопения — Часто

Эндокринные нарушения

Гипотиреоз — Часто

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Очень часто

Дегидратация, задержка жидкости, гипокальциемия, гипергликемия, гиперурикемия, гипофосфатемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия, снижение массы тела, гипонатриемия — Часто

Синдром лизиса опухоли — Нечасто

Психические нарушения

Бессонница — Очень часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль, головокружение — Очень часто

Нарушение мозгового кровообращения, ишемический инсульт, периферическая невропатия, заторможенность, мигрень, гиперестезия, гипестезия, парестезия, транзиторная ишемическая атака — Часто

Стеноз мозговой артерии, кровоизлияние в мозг, внутричерепное кровотечение, синдром обратимой задней энцефалопатии* — Нечасто

Нарушения со стороны органа зрения

Снижение четкости зрения, сухость глаз, отек периорбитальной области, отек век, конъюнктивит, нарушение зрения — Часто

Тромбоз вены сетчатки, окклюзия вены сетчатки, окклюзия артерии сетчатки — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, стенокардия, выпот в полости перикарда, фибрилляция предсердий, снижение фракции выброса, острый коронарный синдром, трепетание предсердий — Часто

Ишемия миокарда, дискомфорт в области сердца, ишемическая кардиомиопатия, коронароспазм, нарушение функции левого желудочка — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия — Очень часто

Окклюзия периферической артерии, периферическая ишемия, стеноз периферической артерии, перемежающаяся хромота, тромбоз глубоких вен, приливы, гиперемия — Часто

Снижение периферической циркуляции, инфаркт селезенки, венозная тромбоэмболия, венозный тромбоз, гипертонический криз, стеноз почечной артерии — Нечасто

Аневризма и расслоение артерии — Неизвестно

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Диспноэ, кашель — Очень часто

Тромбоэмболия легочной артерии, плевральный выпот, носовое кровотечение, дисфония, легочная гипертензия — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Боли в животе, диарея, рвота, запор, тошнота, повышение активности липазы — Очень часто

Панкреатит, повышение активности амилазы в крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, стоматит, диспепсия, вздутие живота, дискомфорт в животе, сухость во рту, желудочное кровотечение — Часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы — Очень часто

Повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение активности гамма-глутамилтранспептидазы — Часто

Гепатотоксичность, печеночная недостаточность, желтуха — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожные высыпания, сухость кожи, зуд — Очень часто

Зудящие кожные высыпания, эксфолиативные кожные высыпания, эритема, алопеция, эксфолиации кожи, ночная потливость, гипергидроз, петехии, экхимоз, болезненность кожи, дерматит эксфолиативный, гиперкератоз, гиперпигментация кожи — Часто

Панникулит (включая узловатую эритему) — Редко

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в костях, артралгия, миалгия, боли в конечности, боль в спине, мышечные спазмы — Очень часто

Скелетно-мышечная боль, боли в шее, скелетно-мышечные боли в грудной клетке — Часто

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Эректильная дисфункция — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Утомляемость, астения, периферические отеки, повышение температуры тела, боль — Очень часто

Озноб, гриппоподобный синдром, некардиогенные боли в грудной клетке, объемное образование, отек лица — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть определена на основании имеющихся данных).

Симптомы. В клинических исследованиях регистрировали изолированные случаи непреднамеренной передозировки препарата Айклусиг®. Однократный прием препарата в дозах 165 мг и предположительно 540 мг у двух пациентов не сопровождался развитием клинически значимых нежелательных реакций. Многократный прием препарата в дозе 90 мг/сутки в течение 12 дней привел к развитию пневмонии, системного воспалительного ответа, фибрилляции предсердий и бессимптомного выпота в полости перикарда средней степени тяжести.

Лечение. После отмены терапии перечисленные нежелательные явления разрешились, и терапия препаратом Айклусиг® была возобновлена в дозе 45 мг 1 раз в сутки. В случае передозировки препарата Айклусиг® пациент должен находиться под наблюдением и получать надлежащую поддерживающую терапию.

Мощные ингибиторы CYP3A

Понатиниб метаболизируется CYP3A4. Одновременный однократный прием внутрь препарата Айклусиг® в дозе 15 мг и кетоконазола (в дозе 400 мг/сутки), мощного ингибитора CYP3A, сопровождался умеренным повышением значений системной экспозиции понатиниба (AUC0-∞ и Cmax) на 78% и 47%, соответственно, по сравнению со значениями этих показателей, отмечавшимися при монотерапии понатинибом. Следует соблюдать осторожность, а также рассмотреть вопрос о снижении начальной дозы препарата Айклусиг® при его одновременном применении с мощными ингибиторами CYP3A, в частности, кларитромицином, индинавиром, итраконазолом, кетоконазолом, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, тролеандомицином, вориконазолом и грейпфрутовым соком.

Мощные индукторы CYP3A

Одновременный однократный прием препарата Айклусиг® в дозе 45 мг и рифампицина (в дозе 600 мг/сутки), мощного индуктора CYP3A, у 19 здоровых добровольцев сопровождался снижением значений AUC0-∞ и Cmax понатиниба на 62% и 42%, соответственно, по сравнению со значениями этих показателей, отмечавшимися при монотерапии понатинибом. Одновременного применения мощных индукторов CYP3A4, в частности, карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина, рифабутина, рифампицина и препаратов травы зверобоя продырявленного, с понатинибом следует избегать; следует рассмотреть вопрос о назначении альтернативного препарата, за исключением случаев, когда потенциальная польза такой терапии превосходит возможный риск недостижения целевых значений экспозиции понатиниба.

Субстраты P-гликопротеина и BCRP

В экспериментах in vitro понатиниб проявлял свойства ингибитора P-gp и BCRP. Поэтому понатиниб потенциально способен повышать плазменные концентрации одновременно применяемых с ним субстратов P-gp (в частности, дигоксина, дабигатрана, колхицина, правастатина) или BCRP (в частности, метотрексата, розувастатина, сульфасалазина), что может приводить к усилению терапевтического эффекта последних и связанных с ними нежелательных реакций. Рекомендуется проведение тщательного клинического наблюдения пациента при назначении понатиниба в комбинации с этими лекарственными средствами.

Ингибиторы секреции соляной кислоты в желудке

Одновременное применение препарата Айклусиг® с мощными ингибиторами секреции кислоты в желудке приводило к незначительному снижению значений Cmax понатиниба и не сопровождалось снижением значений AUC0-∞.

Средства, снижающие свертываемость крови

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении понатиниба со средствами, снижающими свертываемость крови, ввиду риска развития кровотечений. Формальных исследований применения понатиниба у пациентов, получающих терапию, снижающую свертывание крови, не проводили.

Миелосупрессия. Применение препарата Айклусиг® связано с развитием тяжелой (3 или 4 степени согласно Критериям оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института онкологии США) тромбоцитопении, нейтропении и анемии. У большинства пациентов, у которых отмечали снижение количества тромбоцитов, анемию или нейтропению 3 или 4 степени, их развитие регистрировали в течение первых 3 месяцев терапии. Частота этих нежелательных явлений была выше в фазе акселерации ХМЛ (ФА-ХМЛ) и при бластном кризе ХМЛ (БК-ХМЛ/Ph+ ОЛЛ), чем в хронической фазе ХМЛ (ХФ-ХМЛ). Развернутый анализ крови необходимо выполнять каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев, затем — ежемесячно или при наличии соответствующих клинических показаний. Миелосупрессия, как правило, обратима и обычно купируется путем временного прекращения приема препарата Айклусиг® или снижения его дозы.

Окклюзии артерий. Окклюзия артериальных сосудов, в том числе, летальный инфаркт миокарда, инсульт, окклюзии артерий сетчатки, ассоциированные в некоторых случаях с необратимым нарушением зрения или его утратой, стеноз крупных артерий головного мозга, тяжелое поражение периферических сосудов, стеноз почечной артерии (ассоциированный с усугублением, лабильной или резистентной к терапии артериальной гипертензией) и необходимость экстренных процедур реваскуляризации были зарегистрированы у пациентов, получавших препарат Айклусиг®. Эти нежелательные явления отмечали у пациентов как имевших факторы риска сердечно-сосудистой патологии, так и не имевших их, в том числе у пациентов 50 лет и младше. Артериальные окклюзии встречались чаще у пациентов более пожилого возраста, а также имевших в анамнезе ишемию, артериальную гипертензию, сахарный диабет или гиперлипидемию. Риск окклюзии артериальных сосудов предположительно имеет дозозависимый характер. Медиана времени до развития первого эпизода окклюзии артерий сердца, головного мозга и периферических артерий составляла 351, 611 и 605 дней, соответственно. Препарат Айклусиг® не следует назначать пациентам, имеющим в анамнезе инфаркт миокарда, перенесших процедуры реваскуляризации или инсульт, за исключением случаев, когда потенциальная польза такой терапии превосходит потенциальный риск. Перед началом терапии понатинибом необходимо оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента, в том числе собрать анамнез и провести объективное обследование, а также провести активную коррекцию факторов риска сердечно-сосудистой патологии. Следует контролировать признаки окклюзии артериальных сосудов, а в случае снижения остроты или четкости зрения необходимо проведение офтальмологического обследования (в том числе, фундоскопии). Требуется немедленное прекращение приема препарата Айклусиг® при развитии окклюзии артериальных сосудов.

Венозные тромбоэмболии. Следует контролировать симптомы тромбоэмболий. В случае развития тромбоэмболий необходима немедленная отмена препарата Айклусиг®. Перед принятием решения о возобновлении приема препарата необходимо оценить соотношение пользы и рисков этой терапии. У пациентов, получавших препарат Айклусиг®, отмечали окклюзии вены сетчатки, ассоциированные, в некоторых случаях, с необратимым нарушением зрения или его утратой.

Артериальная гипертензия. Артериальная гипертензия может повышать риск развития артериальных тромбозов, в том числе стеноза почечной артерии. В процессе терапии препаратом Айклусиг® во время каждого посещения пациента необходим контроль артериального давления с последующей его коррекцией при необходимости. При невозможности медикаментозной коррекции артериальной гипертензии необходима временная отмена препарата Айклусиг®. В случае значительного ухудшения, развития лабильной или резистентной к терапии артериальной гипертензии следует временно прекратить терапию и рассмотреть вопрос о проведении обследования по поводу стеноза почечной артерии. Пациентам может потребоваться выполнение экстренных клинических вмешательств в связи с артериальной гипертензией в случае, если она сопровождается спутанностью сознания, головной болью, болью в грудной клетке или затруднением дыхания.

Аневризмы и расслоение артерий. Применение ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) у пациентов с артериальной гипертензией или без нее может ускорить формирование аневризм и/или расслоение артерий. Перед началом лечения препаратом Айклусиг® нужно тщательно оценить этот риск у пациентов с такими факторами риска, как артериальная гипертензия или наличие аневризмы в анамнезе.

Застойная сердечная недостаточность. У пациентов, получавших препарат Айклусиг®, регистрировали случаи летальной и тяжелой сердечной недостаточности, и нарушения функции левого желудочка, в том числе нежелательные явления, связанные с перенесенными ранее окклюзиями сосудов. Следует наблюдать за пациентами для своевременного выявления признаков и симптомов сердечной недостаточности с последующей соответствующей их коррекцией, включая временное прекращение приема препарата Айклусиг®. Необходимо рассмотреть вопрос об отмене понатиниба у пациентов при развитии тяжелой сердечной недостаточности.

Панкреатит и повышение активности липазы сыворотки крови. Применение препарата Айклусиг® ассоциируется с развитием панкреатита. Частота развития панкреатита наиболее высока в течение первых 2 месяцев терапии. Необходим контроль активности липазы в сыворотке крови с периодичностью каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев, затем — периодически. Может потребоваться временное прекращение терапии или снижение дозы препарата. Если повышение активности липазы сопровождается абдоминальными симптомами, необходимо отменить препарат Айклусиг® и обследовать пациента для выявления признаков панкреатита. Рекомендуется соблюдать осторожность при лечении препаратом пациентов, имеющих в анамнезе панкреатит или злоупотребляющих алкоголем. Необходима коррекция тяжелой или очень тяжелой гипертриглицеридемии с целью снижения риска панкреатита.

Гепатотоксичность. На фоне терапии препаратом Айклусиг® может повышаться активность АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы и концентрации билирубина. У большинства пациентов первый эпизод гепатотоксичности отмечали в течение первого года терапии. Регистрировали и случаи печеночной недостаточности (в том числе, с летальным исходом). Необходима оценка значений функциональных проб печени до начала терапии и последующий контроль данных параметров в зависимости от клинических показаний.

Кровотечения. У пациентов, получавших Айклусиг®, регистрировали тяжелые кровотечения, в том числе с летальным исходом. Частота тяжелых кровотечений была выше у пациентов с ФА-ХМЛ, БК-ХМЛ и Ph+ ОЛЛ. Желудочно-кишечные кровотечения и субдуральные гематомы представляли наиболее частые геморрагические эпизоды 3/4 степени тяжести. Большинство геморрагических эпизодов были зарегистрированы у пациентов с тромбоцитопенией 3/4 степени тяжести. Необходимо прекратить прием препарата Айклусиг® при развитии серьезных и тяжелых кровотечений и провести соответствующее обследование.

Реактивация вируса гепатита В. Реактивацию вируса гепатита В (HBV) у пациентов, являющихся хроническими носителями этого вируса, отмечали после начала терапии ингибиторами тирозинкиназы BCR-ABL. В ряде случаев это сопровождалось развитием острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита с последующей трансплантацией печени, или приводило к летальному исходу. Необходимо обследование пациентов на наличие инфекции HBV до начала терапии препаратом Айклусиг®. Перед началом терапии у пациентов с положительным результатом анализа на наличие вирусного гепатита В (в том числе страдающих активной фазой заболевания), а также при получении данного результата в процессе терапии, необходима консультация гепатолога-специалиста по лечению вирусного гепатита В. Носители HBV, которым требуется терапия препаратом Айклусиг®, должны находиться под наблюдением для своевременного выявления признаков и симптомов активной инфекции HBV в процессе лечения, а также в течение нескольких месяцев после его завершения.

Синдром обратимой задней энцефалопатии. В пострегистрационном периоде у пациентов, получавших лечение препаратом Айклусиг®, были зарегистрированы случаи развития синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ). СОЗЭ представляет собой неврологическое расстройство, которое может проявляться судорожным припадком, головной болью, снижением внимания, нарушением умственной активности, потерей зрения и другими зрительными и неврологическими нарушениями. Если подтвержден диагноз этого синдрома, следует прервать лечение препаратом Айклусиг®. Восстановить терапию можно только после разрешения симптомов или в случае, если необходимость продолжения терапии перевешивает риск развития СОЗЭ.

Межлекарственные взаимодействия. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Айклусиг® с мощными и умеренными ингибиторами CYP3A, а также мощными и умеренными индукторами данного изофермента. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении понатиниба со средствами, снижающими свертываемость крови, ввиду риска развития кровотечений. Формальных исследований применения понатиниба у пациентов, получающих терапию, снижающую свертывание крови, не проводили.

Удлинение интервала QT. Способность препарата Айклусиг® вызывать удлинение интервала QT оценивали у 39 пациентов с лейкозами; при этом клинически значимого удлинения данного показателя отмечено не было. Тем не менее подробное исследование влияния препарата на длительность интервала QT не проводили, поэтому нельзя исключить наличие клинически значимого влияния препарата на длительность интервала QT.

Печеночная и почечная недостаточность. Пациенты с печеночной недостаточностью могут получать препарат в рекомендуемой начальной дозе; рекомендуется соблюдать осторожность при назначении препарата Айклусиг® этой категории пациентов. Следует соблюдать осторожность при лечении препаратом пациентов с рассчитанным клиренсом креатинина < 30 мл/минуту и терминальной почечной недостаточностью.

Препарат Айклусиг® оказывает незначительное влияние на способность к управлению автомобилем и работу с механизмами. Однако он способен вызывать нежелательные реакции (заторможенность, головокружение и снижение четкости зрения). Поэтому в процессе лечения данным препаратом следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами.