Полатузумаб ведотин (Polatuzumab vedotin)

Механизм действия. Полатузумаб ведотин представляет собой CD79b-таргетный конъюгат антитело-препарат, который преимущественно доставляет мощный антимитотический агент MMAE к В-клеткам, что, в свою очередь, приводит к гибели злокачественных В-клеток. Молекула полатузумаба ведотина состоит из MMAE, ковалентно связанного с гуманизированным моноклональным антителом (IgG1) посредством расщепляемого линкера. Моноклональное антитело обладает высокой аффинностью и селективностью к CD79b, который расположен на поверхности рецепторов B-клеток. Экспрессия CD79b происходит только в нормальных клетках в пределах линий B-клеток (за исключением плазматических клеток) и злокачественных B-клетках; CD79b экспрессируется в >95% случаев ДБККЛ. Связываясь с CD79b, полатузумаб ведотин быстро интернализируется; линкер расщепляется лизосомальными протеазами, что обеспечивает поступление MMAE внутрь клетки. MMAE связывается с микротрубочками и приводит к гибели делящихся клеток путём ингибирования процесса деления клеток и индуцирования апоптоза.

Фармакодинамические эффекты. Кардиоэлектрофизиология: полатузумаб ведотин не удлиняет средний интервал QTc в какой-либо клинически значимой степени согласно данным по электрокардиографии (ЭКГ) в двух открытых исследованиях у пациентов, ранее получавших терапию по поводу В-клеточных злокачественных новообразований в рекомендованной дозе.

Всасывание. Препарат вводится путём внутривенной инфузии. Исследования по изучению других путей введения не проводились. Экспозиция acMMAE в плазме повышалась пропорционально дозе при введении полатузумаба ведотина в диапазоне доз от 0,1 до 2,4 мг/кг. После первого введения в дозе 1,8 мг/кг средняя максимальная концентрация (C_max) acMMAE составила 803 (±233) нг/мл, AUC_inf — 1860 (±966) день·нг/мл. В цикле 3 показатель AUC для acMMAE повышался на ~30% по сравнению с циклом 1 и достигал >90% показателя AUC в цикле 6. Экспозиции неконъюгированного MMAE повышались пропорционально дозе; после первого введения в дозе 1,8 мг/кг C_max MMAE составила 6,82 (±4,73) нг/мл, время до достижения максимальной концентрации — приблизительно 2,5 дня. Экспозиции неконъюгированного MMAE в плазме составляют <3% от acMMAE.

Распределение. Согласно оценке популяции центральный объём распределения acMMAE составил 3,15 л, что приблизительно равняется объёму плазмы. В условиях in vitro MMAE умеренно связывается (71–77%) с белками плазмы человека; не распределяется значительным образом в эритроцитах человека. Соотношение количества MMAE в крови и плазме составляет от 0,79 до 0,98. MMAE является субстратом Р-гликопротеина (Р-гп), но не является его ингибитором в клинически значимых концентрациях.

Биотрансформация. Ожидается, что полатузумаб ведотин будет подвергаться катаболизму, приводя к образованию малых пептидов, аминокислот, неконъюгированного MMAE и его катаболитов. Исследования in vitro указывают, что MMAE является субстратом изофермента CYP3A4/5, но не индуцирует основные ферменты цитохрома P450 (CYP). MMAE — слабый, зависимый от времени ингибитор изофермента CYP3A4/5; не является конкурентным ингибитором CYP3A4/5 в клинически значимых концентрациях. MMAE не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6.

Элиминация. Конъюгат (acMMAE) главным образом выводится посредством неспецифичного линейного пути клиренса с показателем 0,9 л/день. Терминальный период полувыведения в цикле 6 составил ~12 дней для acMMAE и ~4 дня для неконъюгированного MMAE. В исследованиях in vivo у крыс большая часть радиоактивности (метка на MMAE) выводилась с калом, меньшая часть — с мочой.

Особые группы. Возраст, нарушение функции почек лёгкой или средней степени тяжести (КК ≥30 мл/мин) не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику acMMAE и неконъюгированного MMAE. У пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени тяжести (АСТ или АЛТ >1,0–2,5×ВГН или общий билирубин >1,0–1,5×ВГН) AUC неконъюгированного MMAE была не более чем на 40% выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Данных по тяжёлым нарушениям функции почек и печени недостаточно. Фармакокинетика у детей (<18 лет) не изучалась.

• В комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизолоном (R-CHP) у взрослых пациентов с ранее нелеченной диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДБККЛ) (Лиофилизат 30 мг, 140 мг)
• В комбинации с бендамустином и ритуксимабом у взрослых пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ДБККЛ, которые не являются кандидатами для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (Лиофилизат 30 мг, 140 мг)

• Гиперчувствительность к полатузумабу ведотину.
• Активные тяжёлые инфекции.

• Пациенты с периферической нейропатией в анамнезе.
• Пациенты с заболеванием печени в анамнезе, исходным повышением активности печёночных ферментов.
• Пациенты с высокой опухолевой нагрузкой и быстро пролиферирующей опухолью (риск синдрома лизиса опухоли).
• Пациенты пожилого возраста.
• Пациенты с нарушением функции печени лёгкой степени тяжести.

Беременность. Данные о применении полатузумаба ведотина у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных обнаружена репродуктивная токсичность. Полатузумаб ведотин может оказывать повреждающее действие на плод в силу механизма действия препарата. У женщин с детородным потенциалом необходимо проверить статус беременности до начала лечения. Применение во время беременности и у женщин, не использующих контрацепцию, не рекомендуется, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превосходит потенциальный риск для плода. Женщины с детородным потенциалом должны использовать надёжные методы контрацепции во время лечения и вплоть до 9 месяцев после завершения терапии; мужчины и их партнёрши — во время лечения и вплоть до 6 месяцев после завершения терапии.

Лактация. Сведения о проникновении полатузумаба ведотина (метаболитов) в грудное молоко отсутствуют. Не исключён риск для новорождённых (детей). Следует прекратить грудное вскармливание в период лечения и в течение как минимум 3 месяцев после введения последней дозы.

В ходе доклинических исследований применение полатузумаба ведотина приводило к токсическому воздействию на яички, что может оказывать отрицательное влияние на мужскую репродуктивную функцию и фертильность. Мужчинам, получающим препарат, рекомендуется собрать и сохранить образцы спермы до начала лечения. Мужчинам не рекомендуется заводить ребёнка во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после введения последней дозы.

Терапия должна назначаться онкологом или гематологом; препарат должен вводиться квалифицированным медицинским персоналом. Предназначен для внутривенного введения путём капельной инфузии через отдельную инфузионную систему со стерильным фильтром (0,2 или 0,22 мкм). Вводить внутривенно струйно или болюсно нельзя.

Ранее нелеченная ДБККЛ: рекомендуемая доза 1,8 мг/кг в виде внутривенной инфузии каждые три недели в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизолоном на протяжении 6 циклов. Циклы 7 и 8 — ритуксимаб в виде монотерапии.

Рецидивирующая/рефрактерная ДБККЛ: рекомендуемая доза 1,8 мг/кг внутривенно каждые три недели в комбинации с бендамустином (90 мг/м²/сутки в дни 1 и 2) и ритуксимабом (375 мг/м² в день 1) на протяжении 6 циклов. Рекомендуется не превышать дозу 240 мг/цикл.

Премедикация: при отсутствии ранее проводившейся премедикации перед применением следует ввести антигистаминный препарат и антипиретик.

Длительность инфузии: первая доза вводится в течение 90 минут с последующим наблюдением не менее 90 минут; при хорошей переносимости последующие инфузии — в течение 30 минут с наблюдением не менее 30 минут.

Особые группы: коррекции дозы у пациентов ≥65 лет и при КК ≥30 мл/мин не требуется. Рекомендуемая доза при КК <30 мл/мин не установлена. Следует избегать введения у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжёлой степени (билирубин >1,5×ВГН). При лёгкой печёночной недостаточности коррекции начальной дозы не требуется. Безопасность и эффективность у детей (<18 лет) не установлены.

Предусмотрена коррекция дозы при периферической нейропатии, миелосупрессии и инфузионных реакциях (снижение дозы до 1,4 или 1,0 мг/кг, приостановка или прекращение применения в зависимости от степени тяжести).

Инфекции и инвазии

Пневмония — Очень часто

Инфекция верхних дыхательных путей — Очень часто

Сепсис — Часто

Герпесвирусная инфекция — Часто

Цитомегаловирусная инфекция — Часто

Инфекция мочевыводящих путей — Часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Фебрильная нейтропения — Очень часто

Нейтропения — Очень часто

Тромбоцитопения — Очень часто

Анемия — Очень часто

Лейкопения — Очень часто

Лимфопения — Часто

Панцитопения — Часто

Нарушения метаболизма и питания

Гипокалиемия — Очень часто

Снижение аппетита — Очень часто

Гипокальциемия — Часто

Гипоальбуминемия — Часто

Гипофосфатемия — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Периферическая нейропатия — Очень часто

Головокружение — Часто

Нарушения со стороны органа зрения

Нечёткость зрительного восприятия — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Очень часто

Пневмонит — Часто

Одышка — Часто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея — Очень часто

Тошнота — Очень часто

Запор — Очень часто

Рвота — Очень часто

Воспаление слизистой оболочки полости рта — Очень часто

Боль в животе — Очень часто

Боль в верхней части живота — Часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности трансаминаз — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция — Очень часто

Зуд — Часто

Инфекции кожи — Часто

Сыпь — Часто

Сухость кожи — Часто

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Артралгия — Часто

Миалгия — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Пирексия — Очень часто

Повышенная утомляемость — Очень часто

Астения — Очень часто

Периферический отёк — Часто

Озноб — Часто

Экстравазация в месте введения препарата — Нечасто

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение массы тела — Очень часто

Повышение активности липазы — Часто

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Инфузионная реакция — Очень часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000).

Симптомы. Сведения о передозировке полатузумаба ведотина в источниках отсутствуют. Максимальная переносимая доза не установлена.

Лечение. В случае передозировки следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития нежелательных реакций, в частности миелосупрессии и периферической нейропатии, и проводить симптоматическую и поддерживающую терапию.

Специальных исследований взаимодействия не проводилось. Данные получены с использованием моделирования на физиологически обоснованной фармакокинетической модели для MMAE, высвобождаемого из полатузумаба ведотина.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 и Р-гп (например, кетоконазол) могут увеличивать AUC неконъюгированного MMAE на 48%. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении. Следует более тщательно мониторировать пациентов, одновременно получающих мощные ингибиторы CYP3A4 (боцепревир, кларитромицин, кобицистат, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол), на предмет признаков токсичности.

Мощные индукторы изофермента CYP3A4

Мощные индукторы изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой продырявленный) могут снижать экспозицию неконъюгированного MMAE.

Субстраты изофермента CYP3A4

Не предполагается влияния неконъюгированного MMAE на AUC одновременно применяемых субстратов изофермента CYP3A4 (например, мидазолам).

Живые и живые ослабленные вакцины

Во время терапии полатузумабом ведотином не следует применять живые или живые ослабленные вакцины. У пациентов, недавно получивших живые вакцины, исследования не проводились.

Прослеживаемость. В медицинской документации пациента следует указывать торговое наименование и номер серии препарата.

Миелосупрессия. Отмечались случаи серьёзной и тяжёлой нейтропении и фебрильной нейтропении, начиная с первого цикла терапии. Следует рассмотреть необходимость профилактики гранулоцитарным колониестимулирующим фактором. Перед каждым введением следует проверять общий развёрнутый анализ крови.

Периферическая нейропатия. Отмечались случаи периферической нейропатии (преимущественно сенсорной), начиная с первого цикла терапии; при последующих введениях риск возрастает. Пациентов следует наблюдать на предмет симптомов (гипестезия, гиперестезия, парестезия, дизестезия, нейропатическая боль, чувство жжения, мышечная слабость, нарушение походки).

Инфекции. Отмечались серьёзные, угрожающие жизни или с летальным исходом инфекции, в том числе оппортунистические (пневмония, включая пневмоцистную; бактериемия, сепсис, герпетическая и цитомегаловирусная инфекция), а также реактивация латентных инфекций. Не следует применять препарат у пациентов с активной тяжёлой инфекцией. Следует рассмотреть профилактику инфекционных заболеваний.

Иммунизация. Во время терапии не следует применять живые или живые ослабленные вакцины.

Прогрессивная многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Наблюдались случаи ПМЛ. При подозрении применение препарата и сопутствующей химиотерапии следует приостановить, при подтверждении — полностью прекратить.

Синдром лизиса опухоли. У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой риск повышен; следует принять профилактические меры и наблюдать за пациентами.

Инфузионные реакции. Препарат может вызывать инфузионные реакции, в том числе тяжёлые и отсроченные (до 24 часов). Перед применением следует ввести антигистаминный препарат и антипиретик.

Гепатотоксичность. Отмечались серьёзные случаи гепатотоксичности (увеличение активности трансаминаз и/или билирубина). Следует контролировать активность печёночных ферментов и показатель билирубина.

Экстравазация. Зарегистрированы случаи повреждения тканей вследствие экстравазации. Необходимо обеспечить надлежащий венозный доступ и следить за местом введения.

Эмбриофетальная токсичность. Препарат может оказывать повреждающее действие на плод. Беременная женщина должна быть проинформирована о риске для плода.

Препарат оказывает слабое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. При применении могут отмечаться инфузионные реакции, периферическая нейропатия, повышенная утомляемость и головокружение.