Плериксафор (Plerixafor)

Механизм действия. Плериксафор представляет собой производное бициклама и является селективным обратимым антагонистом CXCR4 хемокинового рецептора. Плериксафор блокирует связывание CXCR4 с его лигандом SDF-1α (фактором стромальных клеток-1α), также известным как CXCL12. Считается, что индуцированный плериксафором лейкоцитоз и увеличение количества циркулирующих гемопоэтических прогениторных клеток является результатом нарушения связи между CXCR4 и его лигандом, которое приводит к появлению в системном кровотоке как зрелых, так и полипотентных клеток. CD34+ клетки, мобилизованные с помощью плериксафора, являются функциональными и способными к приживлению, с долгосрочным потенциалом восстановления популяции.

Фармакодинамические эффекты. В двух плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с лимфомой и множественной миеломой (AMD3100-3101 и AMD3100-3102 соответственно) оценивалось увеличение содержания CD34+ клеток (клеток/мкл) за 24 ч в течение дня перед первым аферезом. В оцениваемый 24-часовой период первая доза плериксафора (0,24 мг/кг массы тела) или плацебо вводилась за 10-11 ч до афереза. Увеличение числа CD34+ клеток в периферической крови после введения плериксафора совместно с Г-КСФ (медиана; среднее (СО)): в исследовании AMD3100-3101 — 5,0; 6,1 (5,4) в группе плериксафора и Г-КСФ против 1,4; 1,9 (1,5) в группе плацебо и Г-КСФ; в исследовании AMD3100-3102 — 4,8; 6,4 (6,8) против 1,7; 2,4 (7,3). В исследованиях фармакодинамики у здоровых добровольцев с применением только плериксафора пик мобилизации CD34+ клеток наблюдался в течение 6-9 ч после введения препарата. При исследовании фармакодинамики у здоровых добровольцев с применением плериксафора в сочетании с Г-КСФ в дозе, соответствующей стандартной терапевтической, устойчивое повышение уровня CD34+ наблюдалось в течение 4-18 ч после введения плериксафора, пик концентрации отмечался между 10 и 14 ч. Дети. Эффективность и безопасность плериксафора оценивалась в открытом многоцентровом контролируемом клиническом исследовании пациентов в возрасте от 1 до 18 лет с лимфомой или солидными опухолями, имеющими показания для аутологичной трансплантации. Пациенты (45 детей в возрасте от 1 года до 18 лет) были рандомизированы в две группы в отношении 2:1. Первая группа получала плериксафор в дозе 0,24 мг/кг массы тела и стандартную мобилизацию, контрольная группа получала только стандартную мобилизацию. Первичный анализ показал, что у 80 % пациентов в группе, получающей плериксафор, произошло по меньшей мере удвоение количества CD34+ в периферической крови, наблюдаемое за период с утра дня, предшествующего первому аферезу, до утра дня афереза, по сравнению с 28,6 % пациентов в контрольной группе (р = 0,0019). Медиана базового уровня CD34+ клеток в периферической крови составила 15 клеток/мкл в группе плериксафора против 35 клеток/мкл в контрольной группе. Медиана увеличения числа CD34+ клеток в периферической крови от базового уровня в день афереза составила 3,2 раза в группе плериксафора и 1,4 раза в контрольной группе.

Фармакокинетику плериксафора изучали у пациентов с лимфомой и множественной миеломой с применением клинической дозы (0,24 мг/кг массы тела) после предварительного лечения Г-КСФ (10 мкг/кг массы тела 1 раз в сутки в течение от 2 до 4 дней, при необходимости курс продлевали до 7 дней). Для сравнения фармакокинетики и фармакодинамики плериксафора в дозах 0,24 мг/кг массы тела и 20 мг было проведено исследование у пациентов с неходжкинской лимфомой (n = 61, масса тела пациентов ≤ 70 кг). Фиксированная доза 20 мг продемонстрировала в 1,43 раза большую системную экспозицию (AUC0-10 ч) по сравнению с дозой 0,24 мг/кг массы тела и большую частоту ответа в достижении целевого значения ≥ 5×10⁶ CD34+ клеток/кг. Медиана времени до достижения ≥ 5×10⁶ CD34+ клеток/кг составила 3 дня для обеих групп лечения, профиль безопасности между группами был сопоставим.

Всасывание. Плериксафор быстро всасывается после подкожного введения, максимальная концентрация (Cmax) достигается приблизительно через 30-60 мин. После подкожного введения плериксафора в дозе 0,24 мг/кг массы тела, которому предшествовало предварительное лечение Г-КСФ в течение 4 дней подряд, Cmax плериксафора в плазме крови и среднее значение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC0-24) составили 887 ± 217 нг/мл и 4337 ± 922 нг·ч/мл соответственно.

Распределение. Плериксафор умеренно связывается с белками плазмы человека (до 58 %). Кажущийся объем распределения плериксафора у людей составляет 0,3 л/кг; это указывает на то, что препарат в значительной степени распределяется во внесосудистом пространстве, но не ограничен им.

Биотрансформация. В исследовании in vitro плериксафор не подвергался метаболизму в микросомах печени человека и в первичных гепатоцитах человека. Также in vitro было показано, что препарат не угнетает основные метаболизирующие изоферменты цитохрома P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4/5). В исследовании in vitro с человеческими гепатоцитами плериксафор не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Полученные данные позволяют предположить, что потенциал лекарственных взаимодействий, опосредованных системой P450, для плериксафора низок.

Элиминация. Основной путь выведения плериксафора — через почки. После введения плериксафора в дозе 0,24 мг/кг массы тела здоровым добровольцам с нормальной функцией почек примерно 70 % препарата выводилось с мочой в неизмененном виде в течение первых 24 ч после введения. Период полувыведения из плазмы (T1/2) составляет 3-5 ч. По данным исследований in vitro с использованием клеточных моделей MDCKII и MDCKII-MDR1, плериксафор не является субстратом или ингибитором P-гликопротеина.

Особые группы. Почечная недостаточность. У пациентов с различной степенью почечной недостаточности клиренс плериксафора после однократной дозы (0,24 мг/кг массы тела) был снижен; наблюдалась положительная корреляция с клиренсом креатинина (КК). Средние показатели AUC0-24 для плериксафора, вводимого субъектам с почечной недостаточностью легкой (КК 51-80 мл/мин), умеренной (КК 31-50 мл/мин) и тяжелой (КК ≤ 30 мл/мин) степени, составили 5410, 6780 и 6990 нг·ч/мл соответственно, что превышает значения экспозиции препарата, наблюдаемые при нормальной функции почек (5070 нг·ч/мл). Почечная недостаточность не оказывала влияния на Cmax. Пол. Популяционный анализ не выявил различий фармакокинетики плериксафора у мужчин и женщин. Лица пожилого возраста. Популяционный анализ не выявил различий фармакокинетики плериксафора по возрасту. Дети. У 27 пациентов детского возраста (от 2 до 18 лет) с солидными опухолями оценивалась фармакокинетика плериксафора в дозах 0,16, 0,24 и 0,32 мг/кг массы тела. После однократного подкожного введения для экспозиции плериксафора у детей была показана такая же, как у взрослых, дозопропорциональность в диапазоне от 0,16 до 0,24 мг/кг массы тела. Не наблюдалось увеличения экспозиции (AUC0-9 ч) свыше 0,24 мг/кг массы тела (взрослая доза), возраст не оказывал клинически значимого эффекта на экспозицию. Параметры экспозиции препарата у детей были аналогичны параметрам экспозиции у взрослых.

• Взрослые: для усиления мобилизации гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток с целью их сбора и последующей аутотрансплантации в комбинации с Г-КСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор) пациентам с лимфомой или множественной миеломой (Раствор для подкожного введения)
• Дети в возрасте от 1 до 18 лет: для усиления мобилизации гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток с целью их сбора и последующей аутотрансплантации в комбинации с Г-КСФ детям с лимфомой или солидными опухолями при низком количестве циркулирующих стволовых клеток в день, запланированный для сбора после мобилизации с помощью Г-КСФ (с или без химиотерапии), или для пациентов, которым ранее не удалось провести сбор достаточного количества гемопоэтических стволовых клеток (Раствор для подкожного введения)

• Гиперчувствительность к плериксафору;
• беременность;
• период грудного вскармливания.

• Пациенты, у которых количество нейтрофилов в периферической крови превышает 50 000 клеток/мкл (каждый случай назначения следует тщательно оценивать);
• нарушение функции почек (при клиренсе креатинина ≤ 50 мл/мин требуется снижение дозы; рекомендаций по дозированию при клиренсе креатинина < 20 мл/мин и у пациентов, находящихся на гемодиализе, дать нельзя);
• пожилой возраст (дозу следует подбирать с осторожностью, так как с возрастом вероятность снижения функции почек увеличивается);
• масса тела более 175 % от идеальной (применение и доза плериксафора у таких пациентов не исследовались).

Контрацепция. Женщины с детородным потенциалом во время лечения плериксафором и в течение одной недели после прекращения терапии должны использовать эффективные методы контрацепции. Женщинам не следует планировать беременность во время лечения плериксафором. Мужчинам, получающим лечение плериксафором, необходимо использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение одной недели после прекращения лечения.

Беременность. Адекватные и хорошо контролируемые исследования по применению плериксафора у беременных женщин не проводились. Исследования на животных показали наличие тератогенного действия препарата: плериксафор вызывал увеличение резорбции, снижение веса плода, замедление развития скелета и увеличение нарушений плода у крыс и кроликов; тератогенный потенциал, вероятно, обусловлен его фармакодинамическим механизмом действия (SDF-1α и CXCR4 играют важную роль в развитии эмбриона и плода). Пациент должен быть проинформирован, что применение плериксафора во время беременности может привести к врожденным порокам развития. Беременность является противопоказанием к применению.

Лактация. Данные о возможном проникновении плериксафора в грудное молоко отсутствуют, поэтому риск для грудного ребенка не может быть исключен. Во время терапии плериксафором следует прекратить грудное вскармливание.

Потенциальное влияние плериксафора на фертильность мужчин и постнатальное развитие не оценивалось в доклинических исследованиях. В исследованиях распределения на крысах концентрации радиомеченого плериксафора были обнаружены в половых органах (семенники, яичники, матка) через 2 недели после введения однократной дозы или 7 ежедневных повторных доз у самцов крыс и после 7 ежедневных повторных доз у самок крыс; скорость выведения из тканей была низкой.

Лечение должен назначать и проводить квалифицированный онколог и/или гематолог. Мобилизация и аферез клеток должны проводиться в сотрудничестве с онкогематологическим центром, имеющим достаточный опыт в данной области, где есть возможность надлежащего контроля уровня гемопоэтических прогениторных клеток.

Раствор для подкожного введения 20 мг/мл (взрослые): фиксированная доза 20 мг/сут или 0,24 мг/кг массы тела/сут для пациентов с массой тела ≤ 83 кг; 0,24 мг/кг массы тела/сут для пациентов с массой тела > 83 кг. Доза не должна превышать 40 мг в сутки.

Раствор для подкожного введения 20 мг/мл (дети в возрасте от 1 до 18 лет): 0,24 мг/кг массы тела в сутки.

Режим введения. Препарат вводят подкожно за 6-11 ч до начала афереза после предварительной четырехдневной терапии Г-КСФ. В клинических исследованиях плериксафор обычно использовался в течение 2-4 дней подряд (до 7 дней непрерывного применения). В основных клинических исследованиях плериксафора все пациенты получали Г-КСФ в дозе 10 мкг/кг массы тела утром в течение 4 дней подряд до первого введения плериксафора, а затем каждое утро до проведения афереза.

Расчет объема. Для расчета необходимого для введения объема следует учитывать массу тела пациента на момент лечения, которая должна быть определена в течение 1 недели до введения первой дозы. Из каждого флакона получается 1,2 мл раствора с концентрацией 20 мг/мл; объем, который необходимо ввести пациенту, рассчитывается по формуле: 0,012 × масса тела пациента на момент лечения (кг) = доза, которую необходимо ввести (мл). В клинических исследованиях доза плериксафора рассчитывалась на основании массы тела пациентов на момент лечения, составляющей до 175 % от идеальной массы тела. Доза плериксафора и его применение у пациентов, масса тела которых составляет более 175 % от идеальной массы тела, не исследовались. Идеальная масса тела может быть определена по формулам: мужчины (кг): 50 + 2,3 × ([Рост (см) × 0,394] − 60); женщины (кг): 45,5 + 2,3 × ([Рост (см) × 0,394] − 60). На основании данных об увеличении экспозиции при увеличении массы тела доза не должна превышать 40 мг в сутки.

Пациенты с нарушением функции почек. При клиренсе креатинина (КК) ≤ 50 мл/мин доза плериксафора должна быть уменьшена на треть, до 0,16 мг/кг массы тела/сут. При применении уменьшенной на треть дозы у пациентов с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени ожидается, что системная экспозиция препарата будет аналогична той, что наблюдается у пациентов с нормальной функцией почек. Клинические данные по применению скорректированной дозы ограничены. Имеющийся опыт клинического применения не позволяет дать рекомендаций по дозированию при КК < 20 мл/мин, а также у пациентов, находящихся на гемодиализе. Учитывая, что воздействие препарата с увеличением массы тела возрастает, доза не должна превышать 27 мг в сутки при КК ≤ 50 мл/мин. КК (мл/мин) рассчитывают по формуле: для мужчин — масса тела (кг) × (140 − возраст в годах) / (72 × сывороточный креатинин (мг/дл)); для женщин — 0,85 × значение, рассчитанное по формуле для мужчин.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). У пожилых пациентов с нормальной функцией почек коррекция дозы не требуется. При КК ≤ 50 мл/мин рекомендуется изменить дозу препарата так же, как у пациентов с нарушением функции почек. Следует учитывать, что с возрастом вероятность снижения функции почек увеличивается, поэтому у пожилых пациентов дозу препарата следует подбирать с осторожностью.

Способ применения. Препарат вводят подкожно. Один флакон предназначен для однократного применения. Перед введением необходимо осмотреть флакон; если в растворе присутствуют механические включения или есть изменения цвета раствора, его вводить нельзя. Препарат является стерильным, не содержит консерванты, поэтому в процессе набора содержимого флакона в шприц для подкожных инъекций необходимо соблюдать правила асептики. Препарат, оставшийся после введения необходимой дозы, должен быть уничтожен. Не следует смешивать препарат с другими препаратами в одном шприце, так как исследования по совместимости не проводились.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Спленомегалия* — Частота неизвестна

Нетравматический разрыв селезенки* — Частота неизвестна

Нарушения со стороны иммунной системы

Аллергические реакции — Нечасто

Анафилактические реакции (включая анафилактический шок*) — Нечасто

Психические нарушения

Бессонница — Часто

Необычные сновидения* — Частота неизвестна

Ночные кошмары* — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Головокружение — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Очень часто

Тошнота — Очень часто

Метеоризм — Часто

Боль в животе — Часто

Рвота — Часто

Вздутие живота — Часто

Сухость во рту — Часто

Дискомфорт в эпигастральной области — Часто

Запор — Часто

Диспепсия — Часто

Гипестезия слизистой оболочки полости рта — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Гипергидроз — Часто

Эритема — Часто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия — Часто

Скелетно-мышечная боль — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Реакции в месте введения — Очень часто

Усталость — Часто

Недомогание — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (по имеющимся данным оценить невозможно).

Симптомы. Случаев передозировки зафиксировано не было. С учетом ограниченных данных о применении препарата в дозе, превышающей рекомендованную (до 0,48 мг/кг массы тела), можно предположить, что частота нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта, вазовагальных реакций, ортостатической гипотензии и/или синкопе может увеличиваться.

Лечение. Данные о лечении передозировки в источнике не представлены.

Исследований по изучению взаимодействий плериксафора не проводилось. Тесты, проведенные in vitro, показали, что плериксафор не метаболизируется изоферментами цитохрома P450, а также не подавляет и не усиливает их активность. Согласно исследованиям in vitro, плериксафор не является субстратом или ингибитором P-гликопротеина.

Колониестимулирующие факторы (Г-КСФ)

Плериксафор применяется в комбинации с Г-КСФ: в основных клинических исследованиях все пациенты получали Г-КСФ в дозе 10 мкг/кг массы тела утром в течение 4 дней подряд до первого введения плериксафора, а затем каждое утро до проведения афереза. Плериксафор, назначаемый в комбинации с Г-КСФ, увеличивает не только популяцию гемопоэтических стволовых клеток, но и количество циркулирующих лейкоцитов, поэтому необходим контроль количества лейкоцитов. При пострегистрационном применении плериксафора были отмечены случаи развития спленомегалии и/или нетравматического разрыва селезенки при одновременном применении с Г-КСФ.

Ритуксимаб

Добавление ритуксимаба к «режиму мобилизации» (плериксафор и Г-КСФ) в клинических исследованиях с участием пациентов с неходжкинской лимфомой не оказывало влияния на безопасность пациента или концентрацию CD34+ клеток.

Организация лечения. Лечение должен назначать и проводить квалифицированный онколог и/или гематолог; мобилизация и аферез клеток должны проводиться в онкогематологическом центре, имеющем достаточный опыт в данной области и возможность надлежащего контроля уровня гемопоэтических прогениторных клеток.

Мобилизация опухолевых клеток у пациентов с лейкозами. Плериксафор и Г-КСФ назначали при остром миелоидном и плазмоцитарном лейкозах в рамках программы по применению исследуемого препарата в индивидуальном порядке; в отдельных случаях наблюдалось увеличение числа циркулирующих лейкемических клеток. Плериксафор, назначаемый для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток, может вызвать мобилизацию клеток опухоли с последующим их попаданием в продукт афереза. Поэтому плериксафор не рекомендуется применять при лейкозах для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток и их последующего забора.

Возможность мобилизации опухолевых клеток у пациентов с лимфомой и множественной миеломой. Последствия потенциальной реинфузии опухолевых клеток должным образом не изучены. При использовании плериксафора в комбинации с Г-КСФ (для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток при лимфоме или множественной миеломе) возможно высвобождение клеток опухоли из костного мозга и их последующий забор при лейкоферезе. В клинических исследованиях с участием пациентов с неходжкинской лимфомой и множественной миеломой мобилизации клеток опухоли при применении плериксафора не наблюдалось.

Гиперлейкоцитоз. Плериксафор в комбинации с Г-КСФ увеличивает не только популяцию гемопоэтических стволовых клеток, но и количество циркулирующих лейкоцитов. Во время применения препарата следует контролировать количество лейкоцитов. Следует тщательно оценивать каждый случай назначения препарата пациентам, у которых количество нейтрофилов в периферической крови превышает 50 000 клеток/мкл.

Тромбоцитопения. Тромбоцитопения является известным осложнением афереза и наблюдается у пациентов, получающих плериксафор. Число тромбоцитов необходимо контролировать у всех пациентов, которые получают плериксафор и которым планируется проведение афереза.

Аллергические реакции. Легкие и средней степени аллергические реакции разрешались спонтанно или купировались соответствующей терапией (например, антигистаминные препараты, глюкокортикостероиды, гидратация, оксигенотерапия). Серьезные реакции гиперчувствительности, в том числе анафилактические реакции, некоторые из которых были угрожающими жизни, с клинически значимым снижением артериального давления и шоком, были зарегистрированы у пациентов, получающих плериксафор. Рекомендуется наблюдение пациентов во время и после введения плериксафора в течение, по крайней мере, 30 минут после каждого применения препарата. Потенциальный риск аллергических реакций требует соблюдения соответствующих мер предосторожности.

Вазовагальные реакции. После подкожных инъекций плериксафора в дозе ≤ 0,24 мг/кг массы тела онкологическим пациентам и здоровым добровольцам в рамках клинических исследований отмечалось развитие вазовагальных реакций (ортостатическая гипотензия и/или синкопе) менее чем у 1 % пациентов. В связи с возможностью развития таких реакций необходимо соблюдать соответствующие меры предосторожности. В основном эти реакции развивались в течение 1 ч после применения плериксафора.

Спленомегалия. В доклинических исследованиях наблюдалось увеличение абсолютной и относительной массы селезенки, связанное с экстрамедуллярным кроветворением, при длительном (2-4 недели) ежедневном введении плериксафора крысам (подкожные инъекции; доза препарата превышала дозу, рекомендованную для человека, в 4 раза). При пострегистрационном применении плериксафора были отмечены случаи развития спленомегалии и/или нетравматического разрыва селезенки при одновременном применении плериксафора с Г-КСФ. Это следует учитывать в ситуациях, когда пациенты, получающие плериксафор в комбинации с Г-КСФ, предъявляют жалобы на боли в левом подреберье и/или в области лопатки или плеча.

Контроль лабораторных показателей. У пациентов, получающих плериксафор и проходящих аферез, необходимо контролировать число лейкоцитов и тромбоцитов крови.

Поскольку у некоторых пациентов наблюдались головокружение, утомляемость или вазовагальные реакции, необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами. При появлении описанных нежелательных реакций следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.