Пиксантрон (Pixantrone)

Механизм действия. Действующим веществом лекарственного препарата Пиксуври® является пиксантрон, цитотоксический аза-антраценедион. В отличие от антрациклинов (доксорубицин и другие) и антраценедионов (митоксантрон), пиксантрон является слабым ингибитором топоизомеразы II. Кроме того, в отличие от антрациклинов или антраценедионов, пиксантрон непосредственно алкилирует ДНК, формируя стабильные ДНК-аддукты и межцепочечные разрывы. Также, поскольку пиксантрон включает гетероатом азота в кольцевую структуру и не имеет кетоновых групп, он имеет меньший потенциал для генерирования активных форм кислорода, связывания железа и формирования спиртовых производных, которые, как известно, вызывают кардиологическую токсичность у антрациклинов. Благодаря этой уникальной структуре, пиксантрон вызывает минимальную кардиотоксичность в экспериментах на животных, в сравнении с доксорубицином или митоксантроном.

Комплексный ретроспективный популяционный фармакокинетический/фармакодинамический анализ исследований фазы 1 и комбинированных исследований (фаза 1/2) продемонстрировал, что показатель выживаемости без признаков прогрессии и развития нейтропении 2 и 3 степени тяжести были связаны с воздействием лекарственного препарата Пиксуври®. Педиатрическая группа пациентов. Неходжкинские В-клеточные лимфомы не встречаются в педиатрической группе от рождения до 6 месяцев. Данные о применении лекарственного препарата у детей отсутствуют.

Всасывание. После внутривенного введения концентрации пиксантрона в плазме крови достигали максимального значения в конце инфузии, а затем снижались полиэкспоненциально. Фармакокинетика лекарственного препарата Пиксуври® не зависела от дозы в диапазоне от 3 мг/м² до 105 мг/м², причём не было отмечено значительных различий при введении лекарственного препарата в монотерапии или при комбинированной терапии.

Средняя экспозиция при применении в качестве монотерапии:

На основе анализа данных фармакокинетики при целевой дозе пиксантрона 50 мг/м² было установлено, что медиана экспозиции в течение 28-дневного цикла составила 6320 нг·ч/мл, для цикла 3 дозы/4 недели.

Распределение. Лекарственный препарат Пиксуври® имеет большой объём распределения на уровне 25,8 л и приблизительно на 50% связан с белками плазмы.

Биотрансформация. Ацетилированные метаболиты являются основными продуктами биотрансформации пиксантрона. Однако in vitro превращение пиксантрона в ацетилированные метаболиты с помощью N-ацетилтрансфераз NAT1 и NAT2 было очень ограниченным. У человека в моче препарат в основном определялся в неизменённом виде, и были обнаружены очень незначительные количества ацетилированных метаболитов фазы I и фазы II. Поэтому биотрансформация не представляется важным путём выведения пиксантрона. Ацетилированные метаболиты были фармакологически неактивны и метаболически стабильны.

Выведение. Плазменный клиренс пиксантрона варьируется от умеренного до высокого (72,7 л/ч), а степень экскреции препарата почками низкая — менее 10% от введённой дозы в интервале от 0 до 24 часов. Конечный период полувыведения составлял от 14,5 до 44,8 часов со средним значением 23,3 ± 8,0 ч (n=14, коэффициент вариации 34%) и медианой 21,2 ч. В связи с ограниченной почечной экскрецией, плазменный клиренс в основном не связан с функцией почек. Лекарственный препарат Пиксуври® может подвергаться метаболизму в печени и/или выводиться с желчью. Так как метаболизм представляется ограниченным, выделение пиксантрона в неизменённом виде с желчью может быть основным путём выведения. Печёночный клиренс приблизительно равен печёночному плазмотоку, что указывает на высокую долю печёночной экстракции и эффективное выведение исходного активного вещества. Печёночное поглощение пиксантрона, вероятно, происходит с помощью активных транспортёров органических катионов (OCT1), а выделение с желчью — с участием Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Пиксантрон не ингибирует или слабо ингибирует транспортный механизм Р-гликопротеина, BCRP и экспортирующей помпы желчных кислот (BSEP) in vitro. Было показано ингибирование пиксантроном опосредованного OCT1 транспорта метформина in vitro, но нет оснований полагать, что он будет ингибировать OCT1 в терапевтических концентрациях in vivo. Было показано, что пиксантрон является слабым ингибитором захвата транспортного полипептида органических анионов ОАТР1В1 и ОАТР1В3 in vitro.

Линейность/нелинейность. Фармакокинетика пиксантрона была линейной в широком диапазоне доз, от 3 мг/м² до 105 мг/м².

Фармакокинетические/фармакодинамические связи. Наблюдалась связь между концентрацией пиксантрона в плазме и количеством нейтрофилов.

• Монотерапия для лечения взрослых пациентов с многократно рецидивирующими или устойчивыми к лечению (рефрактерными) агрессивными неходжкинскими В-клеточными лимфомами. На пятой или более поздней линии терапии преимущество от применения у пациентов с резистентностью к предшествующей терапии не установлено. (Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий)

• Гиперчувствительность к пиксантрону (пиксантрона дималеату)
• Иммунизация живыми вирусными вакцинами
• Выраженное подавление функции костного мозга
• Тяжёлые нарушения функции печени
• Беременность, период грудного вскармливания
• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены)

• Нарушения функции почек
• Нарушения функции печени лёгкой и средней степени тяжести
• Общее состояние пациента, оцениваемое по шкале ВОЗ (ECOG) > 2
• Одновременное применение с субстратами и индукторами изофермента CYP2C8

Женщины, способные к деторождению. Женщины, способные к деторождению, и их партнёры должны соблюдать меры контрацепции. Женщины и мужчины должны пользоваться эффективной контрацепцией во время лечения и в течение 6 месяцев после него.

Беременность. Нет данных об использовании пиксантрона у беременных женщин. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Лекарственный препарат Пиксуври® противопоказан к применению во время беременности и для женщин, способных к деторождению, не пользующихся контрацепцией.

Период грудного вскармливания. Неизвестно, выделяется ли лекарственный препарат Пиксуври® или его метаболиты с грудным молоком у человека. Риск для новорождённых/младенцев нельзя исключить. Во время лечения лекарственным препаратом Пиксуври® грудное вскармливание необходимо прекратить.

После многократного введения лекарственного препарата Пиксуври® в дозах 0,1 мг/кг/день у собак была выявлена дозозависимая атрофия тестикул. Этот эффект не был изучен у людей. Как и другие препараты, относящиеся к классу повреждающих дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК), лекарственный препарат Пиксуври® может вызывать нарушения фертильности. Хотя воздействие на фертильность не было доказано, в качестве меры предосторожности пациентам мужского пола рекомендуется использовать методы контрацепции (желательно барьерные) во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания лечения, чтобы выработалась новая сперма. Ввиду риска долговременного бесплодия, следует рассмотреть возможность предварительной сдачи спермы на хранение.

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий (взрослые): лечение должен проводить врач, имеющий опыт в использовании противоопухолевых препаратов, и имеющий возможность регулярно проводить мониторинг клинических, гематологических и биохимических показателей во время и после лечения.

Рекомендуемая доза составляет 50 мг/м² пиксантрона в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла в течение до 6 циклов.

Рекомендованная доза определяется в пересчёте на основание активной субстанции (пиксантрон). Расчёт индивидуальной дозы для введения пациенту должен основываться на содержании активной субстанции в восстановленном растворе, который содержит 5,8 мг/мл пиксантрона, и рекомендованной дозе 50 мг/м². В некоторых исследованиях и публикациях рекомендованная доза приведена в расчёте на соль (пиксантрона дималеат). Доза должна быть скорректирована до начала каждого цикла на основании максимального снижения значений гематологических показателей или максимальной токсичности в течение предыдущего цикла терапии. Количество лекарственного препарата в миллиграммах, которое должно быть введено пациенту, должно определяться на основе площади поверхности тела пациента (ППТ), рассчитанной с использованием веса, измеренного в первый день каждого цикла.

Рекомендуется соблюдать осторожность для пациентов с ожирением, т.к. данные определения дозы на основе ППТ очень ограничены для этой группы пациентов.

Руководство по коррекции дозы. Изменение дозы и время введения последующих доз должны определяться на основе клинического состояния, а также в зависимости от степени и длительности миелосупрессии. Для последующих курсов в обычных случаях можно использовать предыдущую дозировку, если показатели содержания лейкоцитов и тромбоцитов в крови вернулись к приемлемому уровню.

Если в первый день любого цикла абсолютное число нейтрофилов (АЧН) составляет < 1,0 × 10⁹/л или число тромбоцитов составляет < 75 × 10⁹/л, рекомендуется отложить лечение, пока АЧН не восстановится на уровне > 1,0 × 10⁹/л, а число тромбоцитов составит > 75 × 10⁹/л.

Изменения дозы в зависимости от гематологической токсичности в дни 8 и 15 любого цикла: при степени 1–2 (число тромбоцитов ≥50 × 10⁹/л, АЧН ≥1,0 × 10⁹/л) — изменений дозы или режима дозирования не требуется; при степени 3 (тромбоциты <50–25 × 10⁹/л, АЧН <1,0–0,5 × 10⁹/л) — отсрочить лечение до восстановления числа тромбоцитов >50 × 10⁹/л и АЧН >1,0 × 10⁹/л; при степени 4 (тромбоциты <25 × 10⁹/л, АЧН <0,5 × 10⁹/л) — отсрочить лечение до восстановления указанных показателей и снизить дозу на 20%.

Изменения лечения для негематологической токсичности: любое проявление некардиальной токсичности 3 или 4 степени, кроме тошноты или рвоты — отсрочить лечение до восстановления до 1 степени токсичности, снизить дозу на 20%; любое проявление кардиотоксичности степени 3 или 4 по критериям NYHA или стойкое снижение ФВЛЖ — отсрочить лечение и проводить мониторинг до восстановления, рассмотреть возможность прекращения лечения в случае стойкого снижения ФВЛЖ на >15% от исходного значения.

Особые группы пациентов. Для пожилых пациентов (в возрасте >65 лет) не требуется специальной коррекции дозы. Безопасность и эффективность применения не были установлены у пациентов с нарушением функции почек; пациенты с показателями сывороточного креатинина, превышающими в 1,5 раза верхнюю границу нормы, были исключены из рандомизированного исследования, поэтому препарат следует использовать с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек. Безопасность и эффективность применения не были установлены у пациентов с нарушением функции печени; препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести и он противопоказан при тяжёлой печёночной недостаточности. У пациентов с плохим общим состоянием (показатель шкалы ECOG-ВОЗ >2) нет информации о безопасности и эффективности применения; при лечении таких пациентов необходимо соблюдать осторожность. Безопасность и эффективность применения у детей в возрасте младше 18 лет не установлена, данных нет.

Способ применения. Лекарственный препарат предназначен только для внутривенного применения; безопасность интратекального применения не установлена. Вводится только внутривенно медленно с использованием фильтра (в течение как минимум 60 минут), только после восстановления с помощью 5 мл изотонического раствора хлорида натрия (0,9%) для инъекций и после дальнейшего разведения изотоническим раствором хлорида натрия (0,9%) для инъекций до окончательного объёма 250 мл. Препарат не должен смешиваться с какими-либо лекарственными средствами, кроме указанных для процедуры восстановления и разведения.

В каждый флакон, содержащий 29 мг пиксантрона, вводят 5 мл раствора хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) в асептических условиях; порошок должен полностью раствориться за 60 секунд при встряхивании, образуя тёмно-синий раствор с концентрацией пиксантрона 5,8 мг/мл. При разведении в асептических условиях отбирают необходимый объём и переносят в инфузионный пакет ёмкостью 250 мл с изотоническим раствором хлорида натрия (0,9%); окончательная концентрация пиксантрона должна составлять менее 580 мкг/мл. Совместимость с другими растворами для разведения не установлена. При введении разведённого раствора должны использоваться полиэфирсульфоновые фильтры с размером пор 0,2 мкм.

Лекарственный препарат является цитотоксическим. Не допускается контакт с глазами и кожей; необходимо пользоваться перчатками, масками и защитными очками при проведении процедур с препаратом, а также процедур деконтаминации. Препарат предназначен только для единоразового использования. Любой неиспользованный препарат или отходы, включая материалы, использованные для восстановления, разведения и введения, должны утилизироваться в соответствии с местными требованиями в отношении цитотоксических препаратов.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Нейтропеническая инфекция, инфекция дыхательных путей, инфекция — Часто

Бронхит, кандидоз, воспаление подкожной клетчатки, herpes zoster (опоясывающий лишай), менингит, инфекция ногтя, грибковая инфекция полости рта, герпес полости рта, пневмония, сальмонеллёзный гастроэнтерит, септический шок — Нечасто

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Прогрессирование новообразования; вторичные новообразования (включая острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) и миелодиспластический синдром (МДС)) — Нечасто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения, лейкопения, лимфопения, анемия, тромбоцитопения — Очень часто

Фебрильная нейтропения, нарушение со стороны крови — Часто

Недостаточность функции костного мозга, эозинофилия — Нечасто

Нарушения со стороны иммунной системы

Повышенная чувствительность к лекарственному препарату — Нечасто

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Анорексия, гипофосфатемия — Часто

Гиперурикемия, гипокальциемия, гипонатриемия — Нечасто

Нарушения психики

Тревожность, бессонница, расстройства сна — Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Нарушения вкусовых ощущений, парестезия, головная боль, сонливость — Часто

Головокружение, вялость — Нечасто

Нарушения со стороны органов зрения

Конъюнктивит — Часто

Сухость слизистых оболочек глаз, кератит — Нечасто

Нарушения со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения

Вертиго — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Дисфункция левого желудочка, нарушение сердечной деятельности, застойная сердечная недостаточность, блокада ножек пучка Гиса, тахикардия — Часто

Аритмия — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Бледность, изменение цвета вен, гипотензия — Часто

Венозное расстройство — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка, кашель — Часто

Плевральный выпот, пневмонит, ринорея — Нечасто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота, рвота — Очень часто

Стоматит, диарея, запор, боль в животе, сухость во рту, диспепсия — Часто

Эзофагит, оральная парестезия, ректальное кровотечение — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови — Часто

Гипербилирубинемия, билирубинурия, повышение концентрации гамма-глутамилтрансферазы — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Изменение цвета кожи, алопеция — Очень часто

Эритема, изменения со стороны ногтей, зуд — Часто

Ночная потливость, петехиальные кровоизлияния, макулярная сыпь, язвы на коже — Нечасто

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Боль в костях — Часто

Артралгия, артрит, боль в спине, мышечная слабость, мышечно-скелетная боль в области груди, мышечно-скелетная тугоподвижность, боль в шее, боль в конечности — Нечасто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Хроматурия (изменение цвета мочи) — Очень часто

Протеинурия, гематурия — Часто

Олигурия — Нечасто

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Спонтанная эрекция пениса — Нечасто

Общие симптомы и расстройства в месте введения

Астения — Очень часто

Утомляемость, воспаление слизистых оболочек, повышенная температура, боль в груди, отёки — Часто

Озноб, холод в месте введения, местная реакция — Нечасто

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение концентрации креатинина в крови — Часто

Повышение концентрации фосфора в крови, повышение концентрации мочевины в крови, повышение числа нейтрофилов, снижение массы тела — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Симптомы. О передозировке лекарственным препаратом Пиксуври® не сообщалось. Единичные дозы пиксантрона до 158 мг/м² вводились в клинических исследованиях с эскалацией дозы, без признаков дозозависимой токсичности.

Лечение. В случае передозировки рекомендуется поддерживающая терапия.

О взаимодействиях с другими лекарственными препаратами у людей не сообщалось, и также не проводились исследования взаимодействия с другими лекарственными препаратами с участием людей. Исследования in vitro с наиболее распространёнными изоформами человеческого цитохрома P450 (включая CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4) показали возможное ингибирование смешанного типа изоферментов CYP1A2 и CYP2C8, которое может иметь клиническое значение. Других значимых клинических взаимодействий с цитохромом P450 выявлено не было.

Теофиллин

При одновременном применении лекарственного препарата с теофиллином, имеющим узкий терапевтический индекс и метаболизирующимся прежде всего изоферментом CYP1A2, существует теоретическая опасность, что может повыситься концентрация теофиллина с последующим проявлением его токсических эффектов. Уровень теофиллина следует тщательно контролировать в первые недели после начала совместной терапии.

Варфарин

Варфарин частично метаболизируется изоферментом CYP1A2, поэтому при одновременном назначении имеются теоретические опасения в отношении влияния, которое может оказать ингибирование метаболизма варфарина на его ожидаемое действие. Параметры коагуляции, особенно международное нормализованное отношение (МНО), должны контролироваться в первые дни после начала одновременной терапии.

Амитриптилин, галоперидол, клозапин, ондансетрон и пропранолол

Метаболизируются изоферментом CYP1A2, поэтому существует теоретическая опасность, что при одновременной терапии содержание этих лекарственных препаратов в крови может повыситься.

Репаглинид, росиглитазон, паклитаксел

Хотя риск ингибирования изофермента CYP2C8 пиксантроном не был доказан, следует соблюдать осторожность при одновременном назначении субстанций, которые первично метаболизируются с помощью CYP2C8, таких как репаглинид, росиглитазон или паклитаксел, например, посредством тщательного мониторинга побочных эффектов.

Циклоспорин А, такролимус, ритонавир, саквинавир, нелфинавир

В исследованиях in vitro было обнаружено, что пиксантрон является субстратом мембранного транспорта белков P-gp/BCRP и OCT1, и препараты, которые ингибируют эти белки-транспортёры, возможно, могут снижать эффективность поглощения и выведения пиксантрона печенью. Необходим тщательный мониторинг показателей крови при совместном назначении с препаратами, ингибирующими эти белки-транспортёры, такими как циклоспорин А или такролимус (которые часто используются при хронической реакции «трансплантат против хозяина») и препараты для терапии ВИЧ (ритонавир, саквинавир или нелфинавир).

Рифампицин, карбамазепин

Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата с индукторами (рифампицин, карбамазепин) изофермента CYP2C8.

Перед началом лечения лекарственным препаратом Пиксуври® необходимо провести тщательную исходную проверку показателей крови, концентрации общего билирубина и общего креатинина в сыворотке крови и оценку функции сердца, определяемой по ФВЛЖ.

Миелосупрессия. Возможно развитие тяжёлой миелосупрессии. У пациентов, получающих лечение, может развиться миелосупрессия (нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения и лимфопения), с нейтропенией в качестве преобладающего признака. При соблюдении рекомендованной дозировки и режима введения нейтропения обычно является преходящей и проявляется максимально в промежутке с 15-го по 22-й день при применении препарата по схеме «день 1, день 8 и день 15», при этом восстановление нормальных показателей обычно происходит к 28-му дню. Требуется тщательный мониторинг показателей крови, включая количество лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов и абсолютное число нейтрофилов. Рекомбинантные факторы гематопоэтического роста могут использоваться в соответствии с рекомендациями учреждения или Европейского общества медицинской онкологии (ESMO).

Кардиотоксичность. Нарушения функции сердца, включая снижение ФВЛЖ или летальную застойную сердечную недостаточность, могут произойти в процессе или после лечения. Сердечно-сосудистое заболевание в активной или скрытой форме, предшествующая терапия антрациклинами или антраценедионами, предшествующая или сопутствующая рентгенотерапия области средостения или сопутствующее применение других кардиотоксических лекарственных препаратов может повысить риск кардиотоксичности; кардиотоксичность может проявиться независимо от наличия кардиологических факторов риска. Для пациентов с заболеванием сердца или факторами риска (исходный уровень ФВЛЖ <45%, клинически значимые сердечно-сосудистые нарушения степени III-IV по NYHA, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, тяжёлая аритмия, неконтролируемая гипертензия, неконтролируемая стенокардия или предшествующее введение доксорубицина или эквивалента в кумулятивной дозе более 450 мг/м²) необходима тщательная оценка соотношения риска и пользы перед назначением лечения. Мониторинг функции сердца должен проводиться до начала лечения и затем периодически; в клиническом исследовании снижение фракции выброса наблюдалось у 13 пациентов (19,1%), случаи сердечной недостаточности — у 6 пациентов (8,8%).

Вторичное злокачественное новообразование. Развитие вторичных гематологических онкологических заболеваний, например, вторичного ОМЛ или МДС, были описаны как осложнения режимов химиотерапии, содержащих антрациклины и другие ингибиторы топоизомеразы II. Такие заболевания могут развиться как во время терапии, так и после неё.

Инфекция. В ходе клинических исследований сообщалось об инфекциях, включая пневмонию, воспаление подкожной клетчатки, бронхит и сепсис, которые могли приводить к госпитализации, септическому шоку и смерти. Пациенты с нейтропенией более подвержены инфекциям, хотя в клинических исследованиях не наблюдалось повышения частоты атипичных, трудных для лечения инфекций, таких как системные микозы или инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами, в частности Pneumocystis jiroveci. Препарат не следует назначать пациентам с инфекцией в активной форме, тяжёлой инфекцией, пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с состояниями, которые могут предрасполагать к развитию тяжёлой инфекции.

Синдром лизиса опухоли. Пиксантрон может вызвать гиперурикемию вследствие массивного катаболизма пуринов, который сопровождает вызванный препаратом быстрый распад опухолевых клеток (синдром лизиса опухоли), и может привести к электролитному дисбалансу, который может вызвать повреждения почек. После лечения необходимо определять концентрацию мочевой кислоты, калия, фосфата кальция и креатинина в крови у пациентов с высоким риском лизиса опухоли. Гидратация, ощелачивание мочи и профилактика аллопуринолом или другими препаратами, предназначенными для предотвращения гиперурикемии, может снизить потенциальные осложнения синдрома лизиса опухоли.

Вакцинация. Вакцинация может быть неэффективной, если проводить её в процессе терапии. Прививка живыми вирусными вакцинами противопоказана из-за подавления иммунитета, связанного с терапией.

Экстравазация препарата. Если препарат проникнет из сосуда в окружающие ткани, то его введение необходимо немедленно прекратить и снова начать вводить препарат в другую вену. Лекарственный препарат не вызывает кожных нарывов, что снижает риск местной реакции после его экстравазации.

Профилактика реакций фотосенсибилизации. Фотосенсибилизация является потенциальным риском, исходя из данных исследований in vitro и доклинических исследований in vivo; в ходе программы клинических исследований о подтверждённых случаях не сообщалось. В качестве предосторожности пациентам следует рекомендовать соблюдать меры по защите от солнца, носить защищающую от солнца одежду и пользоваться солнцезащитными средствами, эффективно поглощающими УФ-А диапазон.

Изменение цвета кожи и хроматурия. Известные эффекты, связанные с приёмом препарата, из-за цвета препарата (синий). Изменение цвета кожи обычно исчезает в течение нескольких дней или недель по мере выведения препарата из организма.

Из-за вероятности проявления побочных эффектов при приёме препарата, в частности, таких как сонливость, головокружение, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.