Питавастатин + Эзетимиб (Pitavastatin + Ezetimibe)

Фиксированная комбинация двух гиполипидемических веществ с дополняющими друг друга механизмами действия.

Питавастатин

Конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редукзы. Блокирует начальную стадию синтеза холестерина в печени (образование мевалоновой кислоты), что приводит к снижению концентрации ОХС, ХС ЛПНП, ТГ и повышению ХС ЛПВП.

Эзетимиб

Селективно ингибирует абсорбцию холестерина и растительных стеролов в кишечнике, воздействуя на транспортный белок NPC1L1. Это снижает поступление холестерина из кишечника в печень, истощает его запасы в печени и усиливает выведение из крови.

Комбинированный эффект

Одновременное ингибирование синтеза (питавастатин) и всасывания (эзетимиб) холестерина обеспечивает более выраженное снижение ХС ЛПНП, чем монотерапия каждым из компонентов.

Абсорбция

Питавастатин быстро всасывается в верхних отделах ЖКТ, T_max составляет 1 час; биодоступность - 51%.

Эзетимиб также быстро всасывается и конъюгирует в активный эзетимиб-глюкуронид; T_max эзетимиба составляет 4-12 часов, глюкуронида - 1–2 часа.

Распределение

Оба вещества активно связываются с белками плазмы (>99%). Питавастатин активно проникает в гепатоциты с помощью белков-транспортеров OATP1B1 и OATP1B3.

Метаболизм

Питавастатин метаболизируется минимально (в основном изоферментами CYP2C9 и CYP2C8), основной путь - образование неактивного лактона.

Эзетимиб метаболизируется в тонком кишечнике и печени путем глюкуронизации.

Элиминация

Питавастатин выводится преимущественно с желчью (подвергается кишечно-печеночной рециркуляции), почками выводится менее 5%.

Эзетимиб выводится через кишечник (78%) и почками (11%); T_1/2 составляет около 22 часов.

Взрослые пациенты (от 18 лет) с первичной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к диете (при адекватном контроле отдельными препаратами в тех же дозах).

Гиперчувствительность к компонентам комбинации; заболевания печени в активной фазе или стойкое повышение активности трансаминаз (более 3 раз выше ВГН); печеночная недостаточность умеренной и тяжелой степени (7 и более баллов по Чайлд-Пью); миопатия; одновременный прием циклоспорина; беременность, период лактации, отсутствие надежной контрацепции у женщин; тяжелая почечная недостаточность (КК < 30 мл/мин).

Состояния, предрасполагающие к развитию миопатии/рабдомиолиза (в т.ч. гипотиреоз, почечная недостаточность, возраст >70 лет, наследственные мышечные заболевания в анамнезе); злоупотребление алкоголем и заболевания печени в анамнезе; одновременный прием с фибратами, непрямыми антикоагулянтами, фузидовой кислотой, никотиновой кислотой.

Применение при беременности и лактации противопоказано.

Холестерин необходим для развития плода, риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от лечения препаратом. При наступлении беременности прием данной комбинации следует немедленно прекратить.

Питавастатин и эзетимиб выделяются с молоком у животных; данных по выделению с грудным молоком у женщин нет, поэтому кормление грудью на время терапии прекращают.

Данные по влиянию питавастатина и эзетимиба на фертильность человека отсутствуют. В исследованиях на животных эзетимиб не влиял на фертильность крыс.

Внутрь, 1 раз в сутки, независимо от приема пищи, желательно в одно и то же время (лучше вечером).

Рекомендованная доза - 1 таблетка в сутки.

Препарат не предназначен для начала терапии; переход на комбинацию возможен только после подбора доз монокомпонентов.

Почечная недостаточность: при тяжелой степени (КК <30 мл/мин) доза питавастатина 4 мг противопоказана; рекомендовано ограничение до 2 мг.

Печеночная недостаточность: при легкой степени коррекция не требуется (максимальная доза питавастатина - 2 мг); при умеренной и тяжелой степени применение комбинации противопоказано.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Питавастатин: нечасто - анемия.

Эзетимиб: частота неизвестна - тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Питавастатин: частота неизвестна - реакции гиперчувствительности (включая анафилаксию, ангионевротический отек).

Эзетимиб: частота неизвестна - реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивница, анафилаксия и ангионевротический отек.

Нарушения метаболизма и питания

Питавастатин: нечасто — анорексия.

Эзетимиб: нечасто — снижение аппетита.

Психические нарушения

Питавастатин: часто - нарушение сна (бессонница); частота неизвестна - депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы

Питавастатин: часто - головная боль; нечасто - головокружение, нарушение вкуса, сонливость, гипестезия; частота неизвестна - миастения гравис.

Эзетимиб: часто - головная боль; нечасто - парестезии; частота неизвестна - головокружение, парестезия.

Нарушения со стороны органа зрения

Питавастатин: редко - снижение остроты зрения; частота неизвестна - глазная миастения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Питавастатин: нечасто - звон в ушах.

Нарушения со стороны сосудов

Питавастатин: нечасто - «приливы» крови к лицу, повышение артериального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы

Питавастатин: нечасто - кашель. Класс-эффект статинов: в исключительных случаях - интерстициальное заболевание легких (особенно при длительном лечении).

Желудочно-кишечные нарушения

Питавастатин: часто - запор, диарея, диспепсия, тошнота; нечасто - боли в животе, сухость во рту, рвота; редко - глоссодиния, острый панкреатит, дискомфорт в животе.

Эзетимиб: часто - боль в животе, диарея, метеоризм; нечасто - диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, тошнота, сухость слизистой оболочки рта, гастрит; частота неизвестна - панкреатит, запор.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Питавастатин: нечасто - повышение уровня трансаминаз (АСТ, АЛТ); редко - холестатическая желтуха, нарушение функции печени.

Эзетимиб: частота неизвестна - повышение активности трансаминаз, гепатит, холелитиаз, холецистит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Питавастатин: нечасто - кожный зуд, сыпь; редко - крапивница, эритема; частота неизвестна - ангионевротический отек.

Эзетимиб: нечасто - кожный зуд, сыпь, крапивница; частота неизвестна - многоформная эритема.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Питавастатин: часто - миалгия, артралгия; нечасто - мышечные спазмы; редко - миопатия, рабдомиолиз; частота неизвестна - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия, волчаночноподобный синдром.

Эзетимиб: часто - миалгия; нечасто - артралгия, мышечные спазмы, боль в шее, боль в спине, мышечная слабость, боль в конечности; частота неизвестна - повышение активности КФК, миопатия/рабдомиолиз.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Питавастатин: нечасто - поллакиурия.

Нарушения со стороны репродуктивной системы

Питавастатин: редко - гинекомастия.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Питавастатин: нечасто - астения, недомогание, утомляемость, отек периферический.

Эзетимиб: часто - утомляемость; нечасто - боль в груди, астения, периферические отеки; частота неизвестна - астения.

Лабораторные и инструментальные данные

Питавастатин: часто - повышение активности АЛТ и/или АСТ.

Эзетимиб: нечасто - повышение активности АЛТ/АСТ, КФК сыворотки крови, гамма-глютамилтрансферазы.

Питавастатин

Специфического антидота нет. Гемодиализ неэффективен. Проводится симптоматическая терапия, контроль КФК и функции печени.

Эзетимиб

Большинство случаев проходит без серьезных нежелательных реакций. Рекомендовано симптоматическое лечение.

Комбинированное применение компонентов

При одновременном применении питавастатин не оказывает влияния на плазменные концентрации эзетимиба или его глюкуронидного метаболита, а эзетимиб не влияет на концентрации питавастатина.

Противопоказанные комбинации

Циклоспорин: совместное применение противопоказано. Однократный прием циклоспорина на фоне равновесного состояния питавастатина приводит к 4,6-кратному увеличению AUC последнего. В отношении эзетимиба у пациентов после трансплантации почки AUC суммарного эзетимиба увеличивалась в среднем в 3,4 раза (в отдельных случаях до 12 раз). Необходим контроль концентрации циклоспорина в плазме.

Не рекомендованные комбинации или требующие приостановки лечения

Фузидовая кислота: риск развития тяжелого рабдомиолиза значительно повышается при системном применении фузидовой кислоты со статинами. Терапию данной комбинацией следует прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой и возобновлять не ранее чем через 7 дней после ее последней дозы.

Макролиды: эритромицин увеличивает AUC питавастатина в 2,8 раза. Рекомендуется временно прекратить прием комбинации питавастатин/эзетемиб на период терапии макролидами.

Гемфиброзил и другие фибраты (кроме фенофибрата): Одновременное применение не рекомендуется, так как повышается риск миопатии и рабдомиолиза. Гемфиброзил увеличивает AUC питавастатина в 1,4 раза, а эзетимиба - в 1,7 раза.

Комбинации, требующие соблюдения осторожности

Фенофибрат: AUC питавастатина увеличивается в 1,2 раза, эзетимиба - в 1,5 раза. Совместный прием повышает риск желчнокаменной болезни; при подозрении на холелитиаз показано исследование желчного пузыря.

Никотиновая кислота (более 1 г/сутки): повышается риск развития миопатии и рабдомиолиза.

Непрямые антикоагулянты (варфарин, флуиндион): хотя питавастатин существенно не влияет на фармакодинамику варфарина, при применении эзетимиба отмечены случаи увеличения МНО. При добавлении комбинированного препарата к терапии антикоагулянтами необходим мониторинг ПВ и МНО.

Рифампицин: совместное назначение приводит к 1,3-кратному увеличению AUC питавастатина.

Колестирамин: снижает AUC суммарного эзетимиба примерно на 55%, что может ослабить терапевтическую эффективность.

Другие взаимодействия

Ингибиторы изофермента CYP3A4: итраконазол и грейпфрутовый сок не оказывают клинически значимого влияния на концентрацию питавастатина.

Антациды снижают скорость всасывания эзетимиба без изменения его общей биодоступности.

Дигоксин не вступает в клинически значимое взаимодействие с компонентами препарата.

Прочие средства: эзетимиб не влияет на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, пероральных контрацептивов, глипизида, толбутамида и мидазолама. Ингибиторы протеазы ВИЧ (лопинавир/ритонавир и др.) вызывают лишь незначительные изменения экспозиции питавастатина.

Миопатия и рабдомиолиз

При применении фиксированной комбинации, как и в случае других статинов, существует риск развития миалгии, миопатии и, в редких случаях, рабдомиолиза. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости немедленно сообщать о любой необъяснимой мышечной боли, слабости или судорогах, особенно если они сопровождаются лихорадкой или недомоганием. В пострегистрационном периоде эзетимиба также отмечались случаи миопатии независимо от причины. Крайне редко сообщалось о случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ), проявляющейся стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением активности КФК, которая сохраняется даже после отмены терапии.

Мониторинг активности креатинфосфокиназы (КФК)

Активность КФК следует определять перед началом лечения для установления базового значения у пациентов с предрасполагающими факторами (почечная недостаточность, гипотиреоз, пожилой возраст >70 лет, заболевания печени или злоупотребление алкоголем в анамнезе). Лечение не следует начинать, если исходная активность КФК превышает верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 5 раз. Во время терапии активность КФК не следует измерять после физических нагрузок. При повышении уровня КФК более чем в 5 раз выше ВГН в процессе лечения препарат необходимо отменить.

Взаимодействие с фузидовой кислотой

Совместное применение питавастатина с препаратами фузидовой кислоты (системными) категорически не рекомендуется из-за высокого риска тяжелого рабдомиолиза, включая летальные исходы. При необходимости лечения фузидовой кислотой прием фиксированной комбинации следует прекратить на весь период терапии и возобновить не ранее чем через 7 дней после приема последней дозы антибиотика.

Воздействие на печень и почки

Перед началом лечения и периодически в процессе терапии необходимо проводить функциональные печеночные пробы. При стойком повышении активности АЛТ или АСТ, превышающем ВГН в 3 раза, прием препарата следует прекратить. Препарат не рекомендован пациентам с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью не рекомендуется назначать максимальную суточную дозу 4 мг; следует рассмотреть ограничение дозы питавастатина до 2 мг.

Сахарный диабет и контроль глюкозы

Статины как класс могут повышать уровень глюкозы в крови, что увеличивает риск развития сахарного диабета. Однако эта опасность перевешивается значительным снижением сердечно-сосудистого риска, поэтому риск диабета не является причиной для отмены терапии. Для питавастатина в исследованиях не было выявлено подтвержденных сигналов о риске развития диабета. Тем не менее, за пациентами из групп риска (глюкоза натощак 5,6–6,9 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м², гипертензия) требуется клинический контроль.

Миастения

Статины могут индуцировать или усугублять течение миастении гравис или глазной миастении. При прогрессировании симптомов препарат следует отменить.

Интерстициальные заболевания легких

При длительной терапии статинами возможны редкие случаи поражения легких (одышка, кашель, потеря веса). При подозрении на данную патологию терапию прекращают.

Заболевания желчного пузыря

У пациентов, принимающих комбинацию с фенофибратом, повышен риск возникновения желчнокаменной болезни. При подозрении на холелитиаз необходимо обследование желчного пузыря.

Циклоспорин и антикоагулянты

При сочетании с циклоспорином нужен строгий контроль его концентрации в плазме. При приеме варфарина или флуиндиона обязателен тщательный мониторинг уровня МНО.

Влияние несущественное, однако из-за риска головокружения и сонливости следует соблюдать осторожность.