Питавастатин (Pitavastatin)

• 8.6 Гиполипидемические средства
• 8.6.3 Статины

Питавастатин — конкурентный ингибитор ГМГ-КоА (3-гидрокси-3-метилглютарилкоэнзим А) редуктазы, фермента, катализирующего начальную стадию синтеза холестерина — образование мевалоновой кислоты из ГМГ-КоА. Поскольку превращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту представляет собой начальную стадию синтеза холестерина, применение питавастатина не вызывает накопления в организме потенциально токсичных стеролов. ГМГ-КоА метаболизируется до ацетил-КоА, который участвует во многих процессах синтеза в организме. Доказана эффективность питавастатина в отношении снижения концентрации общего холестерина (ОХС) в плазме крови, холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП), триглицеридов (ТГ) и аполипопротеина В (Apo-B), а также повышения концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) и аполипопротеина А1 (Apo-A1). При применении терапевтических доз питавастатина у пациентов с первичной гиперхолестеринемией и комбинированной (смешанной) дислипидемией достигалось достоверное снижение концентраций ХС-ЛПНП, ОХС, ХС-не-ЛПВП, ТГ и Apo-B и повышение концентрации ХС-ЛПВП и Apo-A1. Уменьшалось соотношение ОХС/ХС-ЛПВП и Apo-B/Apo-A1. При применении питавастатина в дозе 2 мг и 4 мг концентрация ХС-ЛПНП снижалась на 38–39% и на 44–45% соответственно. В большинстве случаев при назначении дозы 2 мг достигалась целевая концентрация ХС-ЛПНП согласно рекомендациям Европейского общества атеросклероза (EAS). При лечении пациентов старшего возраста (≥65 лет) с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией при назначении питавастатина в дозе 1, 2 или 4 мг концентрация ХС-ЛПНП снижалась на 31%, 39,0% и 44,3% соответственно; целевой уровень ХС-ЛПНП по рекомендациям EAS был достигнут у 90% пациентов. При лечении пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство по поводу острого коронарного синдрома (исследование JAPAN-ACS), назначение питавастатина в дозе 4 мг через 8–12 месяцев приводило к уменьшению объёма коронарных бляшек приблизительно на 17% и сопровождалось обратным развитием ремоделирования сосудистой стенки. Данные мета-анализа безопасности питавастатина показали нейтральный эффект в отношении риска развития новых случаев сахарного диабета 2 типа. У пациентов с гиперлипидемией и нарушением толерантности к глюкозе (исследование J-PREDICT) при назначении питавастатина в дозах 1–2 мг/сут новые случаи сахарного диабета 2 типа встречались реже, чем у пациентов, не получавших гиполипидемическую терапию.

Всасывание. Питавастатин быстро всасывается в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается в течение 1 часа после приёма внутрь. Прием пищи не влияет на абсорбцию: при одновременном приеме с жирной пищей Cmax питавастатина снижается на 43%, но AUC остается неизменной. Неизмененный препарат подвергается кишечно-печеночной рециркуляции и хорошо всасывается в тощей и подвздошной кишке. Абсолютная биодоступность питавастатина составляет 51%.

Распределение. Более 99% питавастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином. Средний объем распределения составляет 133 л. Питавастатин активно проникает в гепатоциты при помощи транспортных белков OATP1B1 и OATP1B3. Питавастатин не является субстратом для Р-гликопротеина.

Биотрансформация. В плазме содержится в основном неизмененный питавастатин. Основным метаболитом является неактивный лактон, который образуется из конъюгата питавастатина глюкуронида эфирного типа с участием УДФ-глюкуронозилтрансфераз (UGT1A3 и 2B7). Цитохром Р450 влияет на метаболизм питавастатина минимально. Изофермент CYP2C9 (и в меньшей степени изофермент CYP2C8) участвуют в метаболизме питавастатина до второстепенных метаболитов.

Элиминация. Питавастатин в неизмененном виде быстро выводится из печени с желчью, но подвергается кишечно-печеночной рециркуляции, обеспечивающей его длительный эффект. Менее 5% питавастатина выводится почками. Период полувыведения из плазмы варьирует от 5,7 часов (однократный прием) до 8,9 часов (в равновесном состоянии), среднее значение клиренса после однократного приема внутрь составляет 43,4 л/ч.

Особые группы пациентов. У пожилых пациентов старше 65 лет AUC питавастатина была в 1,3 раза выше, чем у молодых пациентов. У пациентов с легкими нарушениями функции печени (класс А по классификации Чайлд-Пью) AUC была в 1,6 раза выше, у пациентов с умеренными нарушениями (класс В) — в 3,9 раза выше. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью и находящихся на гемодиализе отмечалось увеличение AUC в 1,8 раза и 1,7 раза соответственно. У женщин AUC была в 1,6 раза выше по сравнению с мужчинами. Различий в фармакокинетике у здоровых добровольцев японской и европеоидной популяции не выявлено.

• Снижение повышенного общего холестерина (ОХС) и холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) у взрослых, подростков и детей в возрасте 6 лет и старше с первичной гиперхолестеринемией, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию (гиперлипидемия IIa типа по классификации Фредриксона), или смешанной гиперхолестеринемией (гиперлипидемия IIb типа по классификации Фредриксона) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения оказываются недостаточными (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой)

• Гиперчувствительность к питавастатину и другим ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы (статинам);
• тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или класс С по классификации Чайлд-Пью, заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение уровня «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови (3-кратное превышение верхней границы нормы (ВГН));
• миопатия;
• одновременный прием циклоспорина;
• беременность, период грудного вскармливания, отсутствие адекватных методов контрацепции у женщин детородного возраста;
• возраст до 6 лет (эффективность и безопасность не изучались).

• Пациенты с предрасполагающими факторами развития миопатии/рабдомиолиза: почечная недостаточность; гипотиреоз; личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний; предшествующий анамнез мышечной токсичности при лечении фибратами или другими статинами; заболевания печени или злоупотребление алкоголем в анамнезе; пациенты старше 70 лет с другими предрасполагающими факторами риска;
• пациенты с почечной недостаточностью умеренной или тяжелой степени;
• пациенты, имеющие риск развития гипергликемии и сахарного диабета;
• одновременное применение с препаратами фузидовой кислоты, фибратами, никотиновой кислотой.

Беременность. Применение питавастатина при беременности противопоказано. Женщинам детородного возраста при лечении следует использовать надежные методы контрацепции. Так как холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина необходимы для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от лечения во время беременности. Исследования на животных показали, что питавастатин обладает репродуктивной токсичностью, но без тератогенного потенциала. Если пациентка планирует беременность, следует прекратить лечение питавастатином как минимум за один месяц до зачатия. При наступлении беременности во время лечения препарат следует немедленно отменить.

Лактация. Применение питавастатина в период грудного вскармливания противопоказано. Питавастатин выводится с молоком лактирующих крыс; данные о выделении питавастатина/его метаболитов с грудным молоком у человека отсутствуют. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

В настоящее время данные отсутствуют.

Внутрь, таблетки необходимо проглатывать целиком. Питавастатин можно принимать в любое время суток независимо от приема пищи, предпочтителен прием в одно и то же время суток; в соответствии с циркадным ритмом липидного обмена терапия статинами, как правило, более эффективна вечером. До начала и в процессе лечения пациенты должны придерживаться гипохолестеринемической диеты.

Взрослые: обычная начальная доза — 1 мг один раз в сутки. Дозу подбирают индивидуально в зависимости от концентрации ХС-ЛПНП, целей терапии и ответа пациента на лечение, корректируют с интервалами не менее 4 недель. Максимальная суточная доза — 4 мг.

Дети и подростки от 6 лет и старше: применение под постоянным наблюдением врача, имеющего опыт лечения гиперлипидемии и назначения статинов в детском возрасте. Стандартная начальная доза — 1 мг один раз в сутки, коррекция с интервалами не менее 4 недель. У детей от 6 до 9 лет максимальная суточная доза — 2 мг; у детей 10 лет и старше — 4 мг. Безопасность и эффективность у детей до 6 лет не изучались.

Пациенты с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести: рекомендована максимальная суточная доза 2 мг под тщательным наблюдением врача. При тяжелых нарушениях функции печени применение противопоказано.

Пациенты с нарушением функции почек: при легкой почечной недостаточности — применять с осторожностью. Максимальную суточную дозу 4 мг назначать только при тщательном контроле функции почек после поэтапного титрования; пациентам с тяжелой почечной недостаточностью доза 4 мг не рекомендована, целесообразно ограничение до 2 мг.

Пациенты пожилого возраста: коррекция дозы не требуется.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — Нечасто

Нарушения метаболизма и питания

Анорексия — Нечасто

Психические нарушения

Нарушение сна (бессонница) — Часто/нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Головокружение, нарушение вкуса, сонливость — Нечасто

Гипестезия — Нечасто

Миастения гравис — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Снижение остроты зрения — Редко

Глазная миастения — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Звон в ушах — Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Запор, диарея, диспепсия, тошнота — Часто

Боль в животе, сухость во рту, рвота — Нечасто

Глоссодиния, острый панкреатит — Редко

Дискомфорт в животе — Редко

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение уровня трансаминаз (аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы) — Нечасто

Холестатическая желтуха — Редко

Нарушение функции печени, заболевание печени — Редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожный зуд, сыпь — Нечасто

Крапивница, эритема — Редко

Ангионевротический отек — Частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Миалгия, артралгия — Часто

Мышечные спазмы — Нечасто

Миопатия, рабдомиолиз — Редко

Иммуноопосредованная некротизирующая миопатия — Частота неизвестна

Волчаночноподобный синдром — Частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Поллакиурия — Нечасто

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Гинекомастия — Редко

Общие нарушения и реакции в месте введения

Астения, недомогание, утомляемость, отек периферический — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных). Частота «часто/нечасто» для нарушения сна (бессонницы) отражает расхождение между источниками (инструкция по медицинскому применению — «часто»; общая характеристика лекарственного препарата — «нечасто»).

Симптомы. Специфические симптомы передозировки не описаны.

Лечение. Специфического лечения при передозировке нет. Следует проводить симптоматическую терапию и поддерживающие мероприятия (при необходимости), контролировать активность креатинфосфокиназы (КФК) и функцию печени. Гемодиализ неэффективен.

Питавастатин поступает в гепатоциты человека активным переносом многочисленными печеночными транспортерами (включая транспортный полипептид органических анионов (OATP)), которые могут участвовать в некоторых из следующих взаимодействий.

Циклоспорин

Одновременный прием однократной дозы циклоспорина и питавастатина в равновесном состоянии приводит к 4,6-кратному увеличению AUC питавастатина. Питавастатин противопоказан пациентам, получающим циклоспорин.

Антибиотики группы макролидов (эритромицин)

Одновременный прием эритромицина с питавастатином приводит к 2,8-кратному увеличению AUC питавастатина. Рекомендовано временное прекращение приема питавастатина во время лечения эритромицином или другими антибиотиками группы макролидов.

Фибраты (гемфиброзил, фенофибрат)

В редких случаях монотерапию фибратами связывали с развитием миопатии; одновременное применение фибратов со статинами связывали с увеличением частоты миопатии и рабдомиолиза. При одновременном применении с фибратами следует соблюдать осторожность. Одновременное применение с гемфиброзилом приводило к 1,4-кратному, с фенофибратом — к 1,2-кратному увеличению AUC питавастатина.

Никотиновая кислота

Применение никотиновой кислоты в монотерапии связывали с развитием миопатии и рабдомиолиза. При одновременном применении с никотиновой кислотой питавастатин следует назначать с осторожностью.

Фузидовая кислота

Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может быть повышен при одновременном применении препаратов фузидовой кислоты (внутрь или инъекционно) и статинов. В случае необходимости лечения фузидовой кислотой терапию питавастатином следует прекратить на весь период лечения.

Глекапревир и пибрентасвир

Одновременное применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и комбинации глекапревир/пибрентасвир может привести к повышению плазменных концентраций ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. В начале лечения комбинацией глекапревир/пибрентасвир рекомендуется назначить наименьшую дозу питавастатина и проводить клинический мониторинг.

Рифампицин

Одновременное назначение с питавастатином приводит к 1,3-кратному увеличению AUC питавастатина вследствие снижения накопления в печени.

Ингибиторы протеазы ВИЧ и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Одновременное применение лопинавира/ритонавира, дарунавира/ритонавира, атазанавира или эфавиренза с питавастатином может привести к незначительному изменению AUC питавастатина.

Антикоагулянты — антагонисты витамина K (варфарин)

При одновременном постоянном применении варфарина и питавастатина в дозе 4 мг равновесное состояние фармакокинетики и фармакодинамики (МНО и протромбиновое время) варфарина не изменялось. Тем не менее, как и при применении других статинов, у пациентов, получающих варфарин, при добавлении питавастатина следует контролировать протромбиновое время и МНО.

Ингибиторы изофермента CYP3A4 (итраконазол, грейпфрутовый сок)

Исследования взаимодействий с итраконазолом и грейпфрутовым соком не выявили клинически значимого воздействия на плазменные концентрации питавастатина.

Эзетимиб и дигоксин

Одновременное применение питавастатина не оказывало влияния на плазменные концентрации эзетимиба или его метаболита, эзетимиб не оказывал влияния на плазменные концентрации питавастатина. Дигоксин, как субстрат Р-гликопротеина, не взаимодействует с питавастатином.

Влияние на мышечную ткань. Как и при применении других статинов, существует вероятность развития миалгии, миопатии и, в редких случаях, рабдомиолиза. Пациентов следует предупредить о необходимости сообщать врачу о любых мышечных симптомах. Активность КФК следует определять у пациентов с жалобами на мышечную боль, болезненность мышц при пальпации или слабость, особенно если жалобы сопровождаются недомоганием или лихорадкой. Лечение не следует начинать, если активность КФК в 5 раз превышает ВГН; при повышении активности КФК (в 5 раз выше ВГН) лечение следует прекратить. Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ), клинически проявляющейся стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением активности КФК, сохраняющимися несмотря на отмену статинов. Питавастатин не следует применять совместно с препаратами фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения такого лечения.

Влияние на печень. Питавастатин следует с осторожностью назначать пациентам с заболеваниями печени в анамнезе или злоупотребляющим алкоголем. Перед началом лечения и периодически во время лечения следует проводить функциональные печеночные пробы. Пациентам со стойким повышением активности сывороточных трансаминаз (АЛТ и АСТ) выше 3 ВГН лечение следует прекратить.

Влияние на почки. Питавастатин следует с осторожностью назначать пациентам с почечной недостаточностью умеренной или тяжелой степени; повышать дозу следует только при тщательном контроле функции почек. Доза 4 мг не рекомендована пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Сахарный диабет. Статины как класс повышают уровень глюкозы плазмы крови и могут увеличивать риск развития сахарного диабета. За пациентами с риском развития гипергликемии (уровень глюкозы плазмы натощак 5,6–6,9 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м², повышенный уровень ТГ, артериальная гипертензия) необходим клинический и биохимический контроль. Риск развития сахарного диабета перевешивается снижением сердечно-сосудистого риска и не должен являться причиной отмены статинов.

Интерстициальные заболевания легких. При применении некоторых статинов, особенно при длительной терапии, регистрировались редкие случаи интерстициальных заболеваний легких (одышка, непродуктивный кашель, ухудшение общего состояния). При подозрении на развитие интерстициального заболевания легких терапию следует прекратить.

Миастения. Известны случаи возникновения или усугубления миастении гравис или глазной миастении на фоне применения статинов. При прогрессировании симптомов лечение следует прекратить.

Популяция пациентов детского возраста. Данные относительно долгосрочного влияния на рост и половое созревание пациентов в возрасте 6 лет и старше ограничены. Девочки-подростки должны получать консультацию относительно использования надежных методов контрацепции во время лечения.

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или выполнении другой работы, требующей повышенного внимания, поскольку возможно развитие таких нежелательных реакций, как головокружение и сонливость.