Пирибедил (Piribedil)

• 7.5 Дофаминомиметики
• 9.11 Противопаркинсонические средства

Центральная нервная система. Пирибедил является агонистом дофаминергических рецепторов. Проникает через гематоэнцефалический барьер, где связывается с дофаминовыми рецепторами типа D₂ и D₃, проявляя высокое сродство и селективность к данным подтипам. Механизм действия пирибедила обусловливает его клинические свойства при лечении болезни Паркинсона как на начальных, так и на более поздних стадиях заболевания, оказывая воздействие на все основные моторные симптомы. Помимо дофаминергической активности, пирибедил проявляет свойства антагониста двух основных подтипов альфа-адренергических рецепторов ЦНС (α₂A и α₂C). Синергическое действие пирибедила как антагониста α₂-рецепторов и агониста дофаминергических рецепторов головного мозга было продемонстрировано на различных животных моделях болезни Паркинсона. При длительном применении пирибедил вызывает менее выраженную дискинезию, чем леводопа, при сходной эффективности в отношении обратимой акинезии, сопутствующей болезни Паркинсона.

В ходе фармакодинамических исследований у людей выявлено возбуждение коркового электрогенеза дофаминергического типа как при пробуждении, так и во время сна, с проявлением клинической активности по отношению к различным функциям, контролируемым дофамином; данная активность была продемонстрирована с использованием поведенческой и психометрической шкалы.

Сердечно-сосудистая система. Наличие дофаминергических рецепторов в сосудах нижних конечностей обусловливает вазодилатирующее действие пирибедила: препарат увеличивает кровоток в сосудах нижних конечностей. Агонисты дофамина могут нарушать системную регуляцию артериального давления, что в ряде случаев приводит к развитию ортостатической гипотензии.

Клиническая эффективность. Эффективность пирибедила в качестве монотерапии или в комбинации с леводопой при лечении болезни Паркинсона изучалась в трёх двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях (2 исследования по сравнению с плацебо и одно по сравнению с бромокриптином). В исследованиях участвовали 1103 пациента 1–3 стадии по шкале Хен и Яра (Hoehn & Yahr), 543 из которых получали пирибедил. Показано, что пирибедил в дозировке 150–300 мг/сут эффективен при воздействии на все моторные симптомы с улучшением на 30% по шкале UPDRS (часть III — двигательная) в течение более 7 месяцев при монотерапии и 12 месяцев в комбинации с леводопой. При монотерапии статистически значимая доля пациентов, нуждавшихся в экстренном назначении леводопы, в группе пирибедила (16,6%) была меньше, чем в группе плацебо (40,2%).

Всасывание. Пирибедил быстро и почти полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта и интенсивно распределяется. Лекарственная форма с пролонгированным высвобождением обеспечивает постепенную абсорбцию и высвобождение активного вещества in vivo.

Распределение. Максимальная концентрация пирибедила в плазме крови достигается через 1 час после перорального приёма лекарственной формы с пролонгированным высвобождением. У мышей показано, что пирибедил проникает через плацентарный барьер и распределяется в органах плода. Плазменная элиминация носит двухфазный характер.

Биотрансформация. Пирибедил интенсивно метаболизируется с образованием двух основных метаболитов: гидроксильного производного и дигидроксильного производного.

Элиминация. Пирибедил выводится главным образом с мочой: 68% абсорбированного вещества экскретируется почками в виде метаболитов, а 25% выводится с желчью. Плазменная элиминация носит двухфазный характер: первоначальная фаза с периодом полувыведения 1,7 часа и вторая, более медленная фаза с периодом полувыведения 6,9 часа. Выведение с мочой составляет приблизительно 50% на 24-м часу; препарат полностью выводится на 48-м часу. Продолжительность терапевтического воздействия составляет более одних суток.

Особые группы пациентов. Исследований применения пирибедила у пациентов с нарушением функции почек или печени не проводилось. У данной группы пациентов пирибедил следует применять с осторожностью.

• Гиперчувствительность к пирибедилу.
• Коллапс.
• Острая стадия инфаркта миокарда.
• Одновременный приём нейролептиков (кроме клозапина).
• Детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности).

• Нарушение функции почек или печени (исследования в данной группе пациентов не проводились).
• Риск ортостатической гипотензии (особенно в начале лечения; рекомендуется контролировать артериальное давление).
• Склонность к падениям (обусловлена возможным внезапным засыпанием, гипотензией или спутанностью сознания).
• Пожилые пациенты (повышенный риск падений и сопутствующих травм).
• Наличие в анамнезе психотических расстройств, бреда, делирия или галлюцинаций (агонисты дофамина могут вызвать или усилить психотические расстройства).

Беременность. Было показано, что у мышей пирибедил проникает через плацентарный барьер и распределяется в органах плода. В связи с отсутствием клинических данных пирибедил не рекомендуется применять во время беременности и у женщин с сохранённым детородным потенциалом, не использующих надёжных мер контрацепции.

Лактация. В связи с отсутствием данных пирибедил не рекомендуется применять в период грудного вскармливания.

Исследования на животных не выявили прямых или опосредованных негативных воздействий на развитие эмбриона и плода, родовую деятельность и постнатальное развитие. Тератогенного потенциала пирибедила у животных не выявлено. Специальных клинических исследований влияния пирибедила на фертильность человека не проводилось.

Способ применения. Внутрь (перорально). Таблетки проглатывают не разжёвывая, запивая половиной стакана воды, в конце приёма пищи.

Болезнь Паркинсона:

– монотерапия: от 150 до 250 мг (от 3 до 5 таблеток) в день, разделив на 3–5 приёмов в день;

– в комбинации с препаратами леводопы: 100–150 мг (2–3 таблетки) в день, разделив на 2–3 приёма в день.

Нужные дозы следует достигать постепенно: дозу увеличивают по одной таблетке с интервалом между увеличением от 3 дней до 2 недель в зависимости от состояния пациента и переносимости. Интервал между увеличением дозы должен составлять не менее 3 дней.

Расстройство привычек и влечений. Во избежание риска возникновения расстройств привычек и влечений следует назначать наименьшую эффективную дозу. При возникновении соответствующих симптомов необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы или постепенном прекращении терапии.

Прекращение лечения. Резкое прекращение терапии агонистом дофаминергических рецепторов связано с риском развития злокачественного нейролептического синдрома. Во избежание этого следует снижать дозу постепенно.

Пациенты с нарушением функции почек или печени. Применять с осторожностью (исследования в данной группе не проводились).

Дети и подростки до 18 лет. Применение противопоказано (данные о безопасности и эффективности отсутствуют).

Отмеченные нежелательные реакции при приёме пирибедила носят дозозависимый характер и главным образом связаны с его дофаминергической активностью. Носят умеренный характер, встречаются преимущественно в начале лечения и проходят после отмены препарата.

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100, <1/10; нечасто ≥1/1000, <1/100; редко ≥1/10 000, <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — невозможно оценить по имеющимся данным.

Симптомы. Вследствие рвотного эффекта пирибедила при приёме в очень высоких дозах передозировка препарата в форме таблеток маловероятна. Признаки передозировки:

– колебания артериального давления (артериальная гипертензия или гипотензия);

– симптомы со стороны пищеварительного тракта (тошнота, рвота).

Лечение. Отмена препарата, симптоматическая терапия.

Нейролептики (кроме клозапина) — противопоказанная комбинация

В связи со взаимным антагонизмом между дофаминергическими противопаркинсоническими препаратами и нейролептиками одновременное назначение с нейролептиками (за исключением клозапина) противопоказано. Пациентам с экстрапирамидным синдромом, вызванным приёмом нейролептиков, следует назначать антихолинергические лекарственные средства и не следует назначать дофаминергические противопаркинсонические препараты (вследствие блокирования нейролептиками дофаминергических рецепторов). Если требуется назначение нейролептиков пациентам с болезнью Паркинсона, получающим дофаминергические средства, доза последних должна постепенно снижаться до полной отмены (внезапная отмена дофаминергических препаратов связана с риском злокачественного нейролептического синдрома).

Противорвотные нейролептики

Следует применять противорвотные препараты, не вызывающие экстрапирамидных симптомов (т.е. не относящиеся к нейролептикам с антидофаминергическим действием).

Тетрабеназин

В связи со взаимным антагонизмом между дофаминергическими противопаркинсоническими препаратами и тетрабеназином одновременное назначение этих препаратов не рекомендуется.

Седативные лекарственные средства

Следует соблюдать осторожность при назначении пирибедила совместно с другими лекарственными средствами, обладающими седативным действием.

Алкоголь

Не рекомендуется применение пирибедила совместно с алкоголем.

Внезапное засыпание. У некоторых пациентов (особенно у больных болезнью Паркинсона) на фоне приёма пирибедила иногда внезапно возникает состояние сильной сонливости вплоть до внезапного засыпания. Данное состояние во время повседневной активности, в ряде случаев неосознанное или возникающее без предшествующих симптомов, наблюдается крайне редко. Пациенты, управляющие автомобилем и/или работающие на оборудовании, требующем высокой степени внимания, должны быть предупреждены об этом риске. При возникновении подобных реакций пациенты должны отказаться от управления транспортными средствами и соответствующих работ. Необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы пирибедила или прекращении терапии.

Ортостатическая гипотензия. Агонисты дофамина нарушают системную регуляцию артериального давления, что может приводить к ортостатической гипотензии. Рекомендуется контролировать артериальное давление, особенно в начале лечения. Следует учитывать риск падений, которые могут быть вызваны внезапным засыпанием, гипотензией или спутанностью сознания, в первую очередь у пожилых пациентов.

Расстройство привычек и влечений. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления расстройств поведения. Пациенты и лица, осуществляющие уход, должны быть предупреждены о возможных симптомах расстройства привычек и влечений (склонность к азартным играм, усиление либидо и гиперсексуальность, навязчивое желание делать покупки, переедание/компульсивное переедание) при приёме агонистов дофамина, включая пирибедил. При возникновении подобных симптомов необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы или постепенном прекращении терапии.

Расстройства поведения. Сообщалось о случаях расстройства поведения, связанных со спутанностью сознания, возбуждением, агрессией. При возникновении подобных симптомов необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы или постепенном прекращении терапии.

Психотические расстройства. Агонисты дофамина могут вызвать или усилить психотические расстройства (бред, делирий, галлюцинации). При возникновении подобных симптомов необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы или прекращении терапии.

Дискинезия. У пациентов с прогрессирующей болезнью Паркинсона на фоне приёма препаратов леводопы в начале титрации дозы пирибедила может развиться дискинезия. В этом случае следует снизить дозу пирибедила.

Злокачественный нейролептический синдром. Сообщалось о симптомах, схожих со злокачественным нейролептическим синдромом, при резкой отмене дофаминергических препаратов. Снижение дозы пирибедила при прекращении терапии должно быть постепенным.

Периферические отёки. Сообщалось о возникновении периферических отёков на фоне терапии агонистами дофамина. Данный риск следует учитывать при назначении пирибедила.

Пациенты с нарушением функции почек или печени. Применять с осторожностью.

Пациентам, имевшим эпизоды сильной сонливости и/или внезапного засыпания во время терапии пирибедилом, следует воздержаться от управления транспортными средствами или от занятий, нарушение бдительности при которых может подвергнуть их или других лиц риску серьёзной травмы или смерти, до исчезновения данных реакций.