Пимекролимус (Pimecrolimus)

Иммунная система и воспаление. Пимекролимус является липофильным производным макролактама аскомицина с противовоспалительным действием, которое селективно ингибирует продукцию и высвобождение цитокинов и медиаторов воспаления из Т-лимфоцитов и тучных клеток. Пимекролимус специфично связывается с цитозольным рецептором макрофилином-12 и ингибирует кальций-зависимую фосфатазу — кальциневрин. Ингибирование кальциневрина приводит к подавлению пролиферации Т-лимфоцитов и предотвращает транскрипцию и выработку в Т-хелперах 1 и 2 типа ранних цитокинов, таких как интерлейкин-2, интерферон-γ, интерлейкин-4, интерлейкин-5, интерлейкин-10, фактор некроза опухоли-α и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор. Тучные клетки. In vitro пимекролимус предотвращает антиген/IgE-опосредованное высвобождение цитокинов и медиаторов воспаления из тучных клеток. Клетки кожи. Пимекролимус не влияет на рост кератиноцитов, фибробластов и эндотелиальных клеток. В отличие от кортикостероидов, оказывает селективное действие на клетки иммунной системы и не вызывает нарушений функции, жизнеспособности, процессов дифференциации, созревания клеток Лангерганса мышей и дендритных клеток моноцитарного происхождения у человека. Препарат не оказывает влияния на дифференцировку «наивных» Т-лимфоцитов в Т-эффекторные клетки под действием клеток Лангерганса и дендритных клеток. Сравнение с кортикостероидами. При наружном применении на экспериментальных моделях аллергического контактного дерматита пимекролимус сопоставим по эффективности с высокоактивными кортикостероидами: клобетазолом-17-пропионатом и флутиказоном. При наружном применении способность пимекролимуса проникать через кожу меньше, чем у глюкокортикостероидов, что обуславливает очень низкую вероятность всасывания препарата в системный кровоток. Таким образом, пимекролимус обладает селективным в отношении кожи фармакологическим профилем. Клиническая эффективность у детей. При применении в течение 6 недель у детей от 3 месяцев до 17 лет пимекролимус эффективно уменьшал зуд и кожное воспаление (эритему, инфильтрацию, экскориацию и лихенизацию) в течение первой недели лечения у 44% детей и подростков и у 70% младенцев. При применении пимекролимуса в течение 12 месяцев наблюдалось снижение частоты обострений атопического дерматита. Контактная аллергия, фото- и кумулятивная раздражающая реакция. Исследования по оценке переносимости показали, что пимекролимус не является контактным аллергеном и не обладает фототоксическим, фотосенсибилизирующим или кумулятивным раздражающим действием. Примечание: систематизация по органам и системам выполнена редакционно на основании сведений, содержащихся в инструкции.

Всасывание.

Взрослые. Концентрацию пимекролимуса в крови определяли у 12 взрослых пациентов с атопическим дерматитом при поражении 15–59% площади поверхности тела, получавших лечение 2 раза в сутки на протяжении 3 недель. В 77,5% наблюдений концентрация пимекролимуса в крови была ниже 0,5 нг/мл, а в 99,8% — ниже 1 нг/мл. Максимальное значение концентрации, зарегистрированное у одного пациента, составило 1,4 нг/мл. У 98% из 40 взрослых пациентов с исходным поражением 14–62% площади поверхности тела после 1 года лечения концентрация пимекролимуса в крови была менее 0,5 нг/мл. Максимальная концентрация — 0,8 нг/мл — зарегистрирована на 6-й неделе лечения у двух пациентов. Нарастания концентрации препарата на протяжении 12 месяцев лечения не наблюдалось. У 8 взрослых пациентов с содержанием пимекролимуса в крови выше минимальной определяемой концентрации AUC(0–12ч) составила от 2,5 до 11,4 нг·ч/мл.

Дети. Показатели системной экспозиции исследовались у 58 детей в возрасте от 3 месяцев до 14 лет при поражении 10–92% площади поверхности тела, получавших лечение 2 раза в сутки на протяжении 3 недель (пятеро детей получали лечение в течение 1 года по мере необходимости). Концентрации в крови были стабильно низкими, независимо от площади нанесения и продолжительности лечения, и находились в том же диапазоне значений, что и у взрослых пациентов. В 97% случаев концентрации пимекролимуса в крови были ниже 2 нг/мл, а в 60% — ниже 0,5 нг/мл. Максимальная концентрация, зарегистрированная у двух пациентов в возрасте 8 месяцев и 14 лет, составила 2,0 нг/мл. У младенцев (в возрасте от 3 до 23 месяцев) максимальная концентрация составила 2,6 нг/мл (у одного пациента). У пяти детей, получавших лечение в течение 1 года, концентрации находились на стабильно низком уровне (максимальное значение — 1,94 нг/мл у 1 пациента). Нарастания концентраций на протяжении всего периода лечения не наблюдалось ни у одного пациента.

Распределение.

В исследованиях in vitro связывание пимекролимуса с белками плазмы (в основном с различными липопротеинами) составило 99,6%.

Биотрансформация.

Поскольку при наружном применении концентрации пимекролимуса в крови очень низкие, изучение метаболизма после наружного применения не представляется возможным. Исследования с однократным пероральным введением пимекролимуса, меченного радиоактивной меткой, здоровым лицам показали, что неизменённый пимекролимус является основным компонентом препарата в крови, связанным с активным веществом, и что существует множество второстепенных метаболитов препарата с умеренной полярностью, которые, по-видимому, являются продуктами реакций О-деметилирования и окисления. В исследованиях in vitro пимекролимус не подвергался метаболизму в коже человека.

Элиминация.

Радиоактивная метка, связанная с активным веществом, выводилась преимущественно через кишечник (78,4%) и лишь в незначительной степени (2,5%) почками. Данные о периоде полувыведения при наружном применении в источнике не приведены ввиду крайне низких системных концентраций.

• Атопический дерматит (экзема). Лечение атопического дерматита лёгкой и средней степени тяжести у взрослых, подростков и детей (от 3 месяцев) (Крем для наружного применения, 1%)

• Гиперчувствительность к пимекролимусу, другим макролактамам и/или к любому из вспомогательных веществ.
• Недоношенные и новорождённые (из-за наличия бензилового спирта в составе).

• Дети до 3 лет (бензиловый спирт может вызывать токсические и анафилактоидные реакции).
• Пациенты с синдромом Нетертона (не исследовалось; возможно повышение степени всасывания).
• Пациенты с эритродермией (нет данных по безопасности).
• Пациенты с врождённым или приобретённым иммунодефицитом.
• Пациенты, получающие лечение с иммуносупрессивным эффектом.
• Кожа с потенциально злокачественными или предраковыми изменениями (не следует наносить).
• Лимфоаденопатия неустановленной этиологии или острое мононуклеозное воспаление (показание к отмене).
• Пожилые пациенты (опыт ограничен: атопический дерматит редко наблюдается у лиц ≥65 лет; в клинических исследованиях количество таких пациентов было недостаточным).
• Участки кожи, поражённые острой вирусной, бактериальной или грибковой инфекцией (лечение начинать только после исчезновения клинических признаков инфицирования).

Беременность. Препарат не следует применять во время беременности, так как получено недостаточно данных о применении у беременных женщин.

Лактация. Данных по содержанию пимекролимуса в грудном молоке у кормящих женщин нет. Следует соблюдать осторожность при назначении кормящим женщинам. Не следует наносить крем на область молочных желёз.

Фертильность. Нет данных о влиянии крема на фертильность у мужчин и женщин.

Крем наносят тонким слоем на поражённую область 2 раза в день.

Крем можно наносить на кожу любых частей тела, включая голову, лицо, шею, а также зоны кожных складок и сгибов конечностей.

Начало и продолжительность лечения:

• Лечение следует начинать при первых проявлениях заболевания и применять до полного исчезновения симптомов.
• При первых признаках рецидива — терапию возобновить.
• Применяется для краткосрочного лечения признаков и симптомов атопического дерматита и длительного прерывистого лечения для профилактики обострений.
• При отсутствии улучшения после 6 недель применения или в случае обострения — лечение прекратить, провести повторное обследование пациента.
• Клинические исследования подтвердили возможность применения до 12 месяцев, но лечение следует проводить с перерывами, не постоянно.

Применение с эмолентами: смягчающие средства (эмоленты) можно применять сразу после нанесения крема. Однако после водных процедур смягчающие средства следует применять перед нанесением крема.

Вакцинация: не рекомендуется нанесение крема на области введения вакцины до полного исчезновения местных проявлений поствакцинальной реакции. При применении у младенцев от 3 до 12 месяцев и детей 2 лет и старше препарат не оказывал влияния на эффективность вакцинации.

Не следует:

• наносить на слизистые оболочки;
• применять под окклюзионную повязку (не исследовалось).

Инфекции и инвазии

Контагиозный моллюск — Нечасто [1]

Инфекции кожи (фолликулит) — Часто [1]

Фурункул — Нечасто [1]

Импетиго — Нечасто [1]

Инфекция, вызванная вирусом простого герпеса — Нечасто [1]

Опоясывающий лишай — Нечасто [1]

Герпетическая экзема — Нечасто [1]

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Злокачественные новообразования (включая лимфому кожи и другие виды лимфом, рак кожи) — Частота неизвестна [1]

Папиллома кожи — Нечасто [1]

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактические реакции, в том числе тяжёлые — Очень редко [1]

Нарушения метаболизма и питания

Непереносимость алкоголя (покраснение лица («приливы»), сыпь, чувство жжения, зуд, отёк вскоре после приёма алкоголя) — Редко [1]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Усугубление течения основного заболевания — Нечасто [1]

Аллергические реакции (сыпь, крапивница, ангионевротический отёк) — Редко [1]

Изменения цвета кожи (гипо- или гиперпигментация) — Редко [1]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Жжение — Очень часто [1]

Раздражение — Часто [1]

Зуд — Часто [1]

Покраснение — Часто [1]

Сыпь — Нечасто [1]

Парестезия — Нечасто [1]

Шелушение — Нечасто [1]

Сухость — Нечасто [1]

Боль — Нечасто [1]

Отёк — Нечасто [1]

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100, <1/10; нечасто ≥1/1000, <1/100; редко ≥1/10 000, <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — невозможно оценить по имеющимся данным.

В источнике: случаи передозировки или случайного употребления крема внутрь не зарегистрированы.

Симптомы. Данные о признаках передозировки при наружном применении в источнике отсутствуют.

Лечение. Специфические данные по лечению передозировки в источнике не указаны. При случайном употреблении внутрь — симптоматическое лечение.

Систематические исследования взаимодействия препарата с другими лекарственными препаратами не проводились. Учитывая, что системная абсорбция пимекролимуса незначительна, его взаимодействие с системными лекарственными препаратами маловероятно.

Таблица 2. Взаимодействие пимекролимуса с лекарственными средствами

Примечание: данные по взаимодействиям в ОХЛП носят ограниченный характер. Систематические исследования лекарственных взаимодействий для крема пимекролимуса не проводились. Клинически значимые взаимодействия при системном применении других препаратов маловероятны ввиду ничтожной системной биодоступности пимекролимуса при наружном нанесении.

• Крем не следует наносить на участки кожи, поражённые острой вирусной, бактериальной или грибковой инфекцией. Лечение может быть начато лишь после исчезновения клинических признаков инфицирования в месте нанесения препарата.
• Применение у пациентов с синдромом Нетертона не исследовалось и не рекомендуется в связи с возможным повышением степени всасывания препарата в системный кровоток.
• Применение у пациентов с эритродермией не рекомендуется ввиду отсутствия данных по безопасности.
• Препарат не рекомендуется применять у пациентов с врождённым или приобретённым иммунодефицитом или у пациентов, получающих лечение с иммуносупрессивным эффектом.
• Отдалённые эффекты в отношении местного иммунного ответа в коже и частоты злокачественных новообразований кожи не изучены. Препарат не следует наносить на кожу с потенциально злокачественными или с предраковыми изменениями.
• Лимфоаденопатия наблюдалась у 0,9% пациентов (14 из 1544) в клинических исследованиях. Как правило, она была обусловлена инфекционными заболеваниями и разрешалась после курса антибактериальной терапии. При развитии лимфоаденопатии во время применения пациент должен пройти обследование для установления причины. При неустановленной этиологии лимфоаденопатии или наличии острого мононуклеозного воспаления лечение препаратом следует отменить.
• Во время лечения следует избегать избыточного ультрафиолетового облучения, включая посещение солярия, ПУВА-терапию, облучение УФО-А или УФО-В.
• При попадании крема в глаза, на слизистые оболочки ротовой или носовой полости следует немедленно удалить крем и промыть водой.
• Бензиловый спирт (10 мг/г): противопоказан недоношенным и новорождённым. Может вызывать токсические и анафилактоидные реакции у младенцев и детей до 3 лет.
• Цетиловый и стеариловый спирт: могут вызывать местные кожные реакции (например, контактный дерматит).
• Пропиленгликоль: может раздражать кожу.
• Нанесение препарата под окклюзионную повязку не рекомендуется (не исследовалось).

По данным источника: влияние применения крема пимекролимуса (наружное применение) на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами не установлено.

Учитывая наружный путь применения, минимальную системную абсорбцию и отсутствие влияния на центральную нервную систему при локальном нанесении, значимого клинического влияния на психомоторные функции не ожидается.