Фитоменадион (Phytomenadione)

Механизм действия

Витамин К1 (фитоменадион) является прокоагулянтным фактором. Являясь компонентом карбоксилазной системы печени, витамин К1 участвует в посттрансляционном карбоксилировании факторов свёртывания крови II (протромбин), VII (проконвертин), IX (тромбопластиновый компонент плазмы) и X (фактора Стюарта-Прауэра) [1,2].

Фармакодинамические эффекты

Профилактическое и терапевтическое использование витамина K1 основано на его важной роли в выработке факторов свёртывания в печени и на благоприятном воздействии при авитаминозе витамина K1 после нарушения кишечной флоры антибиотиками и химиотерапевтическими средствами. Основная функция витамина K заключается в его участии в биосинтезе протромбина (фактор II), проконвертина (фактор VII), тромбопластинового компонента плазмы (кристмас-фактор или фактор IX) и фактора Стюарта-Прауэра (фактор X). Введение витамина К1, который способствует синтезу вышеуказанных факторов свёртывания в печени, может реверсировать аномальный статус коагуляции и кровотечение из-за дефицита витамина К1. Витамин К1 является антагонистом антикоагулянтов кумаринового типа, т.е. фенпрокумона. Однако он не нейтрализует активность гепарина. Витамин К1 неэффективен при наследственной гипопротромбинемии или гипопротромбинемии, вызванной тяжёлой печёночной недостаточностью [1,2]. Начало действия наступает примерно через 1–3 часа после внутривенного введения и через 4–6 часов после приёма внутрь [2].

Клиническая эффективность и безопасность

Проспективное рандомизированное контролируемое исследование включало 44 новорождённых (в возрасте 1–26 недель) с конъюгированной гипербилирубинемией (идиопатический неонатальный гепатит — 17 пациентов, атрезия желчевыводящих путей — 13, холестаз полного парентерального питания — 3, синдром Алажиля — 2, дефицит альфа-1-антитрипсина — 2, синдром застойной желчи — 2 и 5 прочих диагнозов (фруктоземия, галактоземия, киста холедоха, некротизирующий энтероколит, цитомегаловирусный гепатит)). Проведено сравнение фармакокинетики и эффективности пероральной и внутривенной профилактики смешанным мицеллярным витамином К у детей с холестатическим заболеванием печени. Основными показателями были сывороточные концентрации витамина K1 и недокарбоксилированного протромбина (PIVKA-II) до и в течение 4 дней после однократного введения смешанного мицеллярного К1 1 мг внутривенно или 2 мг перорально. Результаты: при поступлении 18 детей (41%) имели повышенный уровень сывороточного PIVKA-II, а 8 (18%) имели низкие концентрации К1, что свидетельствует о недостаточности витамина К в субклинических условиях. Средние концентрации K1 в сыворотке крови были одинаковыми в пероральной и внутривенной группах на исходном уровне (0,92 против 1,15 нг/мл), повышаясь до 139 нг/мл через 6 ч после внутривенного введения K1, но только до 1,4 нг/мл после перорального приёма. В последней группе низкое медианное значение (0,95 нг/мл) и широкий диапазон (<0,15–111 нг/мл) сывороточного K1 отрицательно сравнивались с гораздо более высокими уровнями (медиана 77, диапазон 11–263 нг/мл), наблюдаемыми у здоровых детей, получавших такую же пероральную дозу, с предполагаемым нарушением и неустойчивой кишечной абсорбцией у детей с холестазом. Тяжесть мальабсорбции была такой, что только у 4/24 (17%) наблюдалось повышение уровня К1 в сыворотке >10 нг/мл. Данные ретроспективного исследования показывают, что еженедельная пероральная профилактика была эффективной в профилактике кровотечений вследствие дефицита витамина K (VKDB). Всего родилось 507 850 живых детей в течение периода исследования, с ноября 1992 года по июнь 2000 года. Из них 78% и 22% получали пероральную и внутримышечную профилактику соответственно; около 396 000 новорождённых получили пероральную профилактику при рождении. Еженедельная пероральная профилактика была рекомендована для всех детей, если они были преимущественно на грудном вскармливании. Пероральная профилактика витамином К при рождении — 2 мг фитоменадиона с последующей еженедельной пероральной профилактикой витамином К (1 мг), которые детям вводили родители в возрасте до 3 месяцев. Случаев кровотечений вследствие дефицита витамина K выявлено не было, т.е. частота составляла 0–0,9:100000 (95% ДИ). Во время реакции гамма-карбоксилирования витамин К1 превращается в биологически неактивный метаболит витамин К1 2,3-эпоксид. Эпоксид восстанавливается обратно в витамин при помощи микросомальной эпоксид редуктазы, и циклическое взаимопревращение витамина и эпоксида считается за цикл витамина K-эпоксид. Считается, что варфарин действует путём ингибирования эпоксид редуктазы, приводя к ингибированию синтеза факторов свёртывания крови II, VII, IX и X. Предрасположенность и фармакологический ответ к одной внутривенной дозе витамина К1 (10 мг) были изучены на примере 11 пациентов, получавших ежедневную терапию варфарином. Фармакокинетика витамина К1 у пациентов была похожа на ту, о которой сообщалось ранее у здоровых добровольцев, с конечным периодом полувыведения 1,7 часа. Все пациенты принимали варфарин не менее 3 месяцев. Концентрация варфарина в плазме в равновесном состоянии варьировала от 0,5 до 1,4 мкг/мл. Активность протромбинового комплекса варьировала от 15 до 28,5%. Наблюдалась значительная межиндивидуальная вариабельность фармакодинамического ответа, выражавшаяся активностью протромбинового комплекса и фактора VII. Максимальные значения активности протромбинового комплекса и фактора VII были достигнуты через 24–96 ч и 24–48 ч соответственно после введения витамина К1. Витамин К1 (10 мг) обладает длительным действием (>168 ч) с точки зрения синтеза факторов свёртывания крови у пациентов, принимающих варфарин в устойчивом состоянии. Все пациенты, принимающие варфарин, имели измеримые уровни витамина K1 2,3-эпоксида. Была выявлена значимая корреляция между фармакодинамическим ответом, выраженным изменением активности протромбинового комплекса, и площадью под фармакокинетической кривой «концентрация — время» для 2,3-эпоксида витамина K1 (P<0,05) [1,2].

Всасывание. При внутримышечном введении витамин К полностью всасывается [1,2].

Распределение. Витамин К концентрируется в печени, но не накапливается, поскольку его концентрация быстро уменьшается. В тканях содержится очень небольшое количество витамина К, но он также медленно разлагается [1,2].

Биотрансформация. Фитоменадион быстро трансформируется до более полярных метаболитов (фитоменадион-2,3-эпоксид) [1,2].

Элиминация. Фитоменадион выводится с мочой в виде карбоновых кислот, конъюгированных с глюкуронидами. Период полувыведения (Т1/2) фитоменадиона составляет 1,2–3,5 часа [1,2].

• Профилактика и лечение кровотечений, обусловленных пониженной свёртываемостью крови, вызванной гиповитаминозом или авитаминозом витамина K
• Лечение геморрагических осложнений после терапии непрямыми антикоагулянтами (например, варфарином)
• Пониженная коагуляция крови (гипокоагуляция) после длительной обструкции желчных путей, при наличии кишечных заболеваний, связанных с нарушением всасывания, после длительного лечения антибиотиками, сульфаниламидами и салицилатами
• Гипокоагуляция на ранних стадиях цирроза печени
• Перед родами в качестве меры профилактики кровотечений и геморрагических явлений у матери и новорождённого ребёнка
• Терапия геморрагических явлений в неонатальном периоде
• В хирургии при длительных желчных дренажах и при предоперационной подготовке пациентов с пониженной свёртываемостью крови

• Гиперчувствительность к фитоменадиону.

• Пациенты с поздними стадиями заболеваний печени.
• Пациенты с установленным дефицитом глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (витамин К способен вызывать разрушение эритроцитов).

Беременность. Фитоменадион проникает через плаценту. Данные о применении фитоменадиона у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных обнаружена репродуктивная токсичность. Применение фитоменадиона во время беременности возможно только если потенциальная польза превышает возможный риск для плода [1,2].

Лактация. Фитоменадион в незначительных количествах проникает в грудное молоко. У недоношенных и новорождённых ферментативная система печени недостаточно развита, и, следовательно, могут возникнуть ядерная желтуха, желтуха и гемолитическая анемия вследствие биотрансформации фитоменадиона в печени [1,2].

Не имеется данных о влиянии фитоменадиона на фертильность у людей [1,2].

Общие сведения о применении

Пути введения: внутримышечно (в/м) или внутривенно (в/в).

Подготовка к в/в введению: эмульсию разводят в пропорции 1:5 водой для инъекций или 5% раствором декстрозы (глюкозы).

Скорость в/в введения: медленно, примерно 1 мл в течение 20 секунд.

Максимальные дозы (взрослые): разовая — 20 мг, суточная — 40 мг (независимо от способа введения).

Взрослые

Кровотечения после терапии непрямыми антикоагулянтами

Тяжёлые случаи:

В/в 10–20 мг (1–2 ампулы), предварительно развести 1:5.

Вводить медленно (1 мл за 20 сек).

При неостановленном кровотечении допускается повторное введение через 3–4 часа.

В неотложных ситуациях обязательно переливание свежей цельной крови или замороженной плазмы.

Лёгкие случаи: в/м введение.

Особенности действия:

Действие витамина К1 долговременное, особенно при больших дозах.

При одновременной отмене антикоагулянтов максимум эффекта достигается через 24 часа, что может вызвать нежелательное повышение свёртываемости.

Рекомендуется по возможности применять перорально или в/м в низких дозах, чтобы избежать тромбоэмболических осложнений из-за быстрого роста концентрации факторов свёртывания.

Профилактика и лечение кровотечений при болезнях желчных путей и печени

Умеренное снижение факторов свёртывания: 5–10 мг (0,5–1 ампула) в/м 3 раза в неделю.

Тяжёлое снижение свёртываемости или открытые кровотечения: 10–20 мг (1–2 ампулы) в/м 1–2 раза в сутки до нормализации уровня протромбинового комплекса.

Менее тяжёлые стадии цирроза печени: 20–30 мг в/м 3 раза в неделю.

Профилактика кровотечений перед хирургическими вмешательствами (при пониженной концентрации коагуляционных факторов)

Ургентные вмешательства: в/в 5–20 мг (0,5–2 ампулы).

Плановые вмешательства: в/м 10–20 мг в сутки.

Другие кровотечения

При пониженной концентрации факторов II, VII, X и кровотечениях различного происхождения:

10–20 мг (1–2 ампулы) в/м до нормализации параметров коагуляции и полного прекращения кровотечения.

Дети и подростки до 18 лет

• Новорождённые (гестационный возраст ≥ 36 недель)

1 мг в/м при рождении или сразу после рождения.

• Недоношенные (гестационный возраст < 36 недель, масса тела ≥ 2,5 кг) и новорождённые из группы риска*

1 мг однократно при рождении или сразу после рождения, в/м или в/в.

Последующие дозы и периодичность зависят от статуса коагуляции.

*Группа риска: недоразвитость плода, асфиксия при рождении, застойная желтуха, расстройство глотания, введение матери антикоагулянтов или противоэпилептических препаратов.

Недоношенные (гестационный возраст < 36 недель, масса тела < 2,5 кг)

0,4 мг/кг (эквивалентно 0,04 мл/кг) однократно при рождении или сразу после рождения, в/м или в/в.

Не превышать указанные парентеральные дозы.

Таблица рекомендованных доз для недоношенных (при рождении или сразу после)

Масса тела ребёнка Доза витамина К Объём введения

Новорождённые на грудном вскармливании

Рекомендуется пероральное введение дополнительных доз.

Необходимо учитывать ограниченный объём данных по безопасности и эффективности таких последующих доз.

Имеются данные о недостаточной эффективности пероральной профилактики у пациентов с холестатическим заболеванием печени и нарушением всасывания (мальабсорбция), установленными как основные заболевания.

Предупреждение

При расчётах и определении педиатрической дозы на основании массы тела необходимо проявлять предельную аккуратность и точность (часто допускаются ошибки порядка, когда расчётная доза отличается от предписанной в 10 раз).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Гемолитическая анемия (у пациентов с недостаточностью глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы) — Неизвестно

Нарушения со стороны сердца

Цианоз — Неизвестно

Нарушения со стороны сосудов

Циркуляторный коллапс — Неизвестно

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Бронхоспазм — Неизвестно

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Желтуха новорождённых — Неизвестно

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь — Нечасто

Гипергидроз — Неизвестно

Общие нарушения и реакции в месте введения

Реакция в месте введения, воспаление в месте введения, боль в месте введения, флебит в месте введения — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1 000 до <1/100); редко (≥1/10 000 до <1/1 000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Симптомы. Токсичность фитоменадиона низкая, и при передозировке, как правило, никаких серьёзных симптомов не возникает. Случаи гипервитаминоза К не известны. Внутривенное введение фитоменадиона может вызвать развитие острой реакции гиперчувствительности или анафилактической реакции, которая проявляется приливами, потливостью, болью в груди, затруднённым дыханием, цианозом, бронхоспазмом и сердечно-сосудистым коллапсом. Эти реакции, вероятно, вызваны высвобождением гистамина вспомогательными веществами, так как действующее вещество не вызывает его высвобождения.

У новорождённых, особенно недоношенных детей, высокая доза может привести к развитию анемии. Также существует риск возникновения ядерной желтухи, вызванной высвобождением билирубина из связанного альбумина. Эффективность повторного введения антикоагулянтов может быть нарушена после передозировки фитоменадиона [1,2].

Лечение. При передозировке лечение не требуется в связи с коротким периодом полувыведения фитоменадиона (1,2–3,5 часа) [1,2].

Антагонисты витамина K (пероральные антикоагулянты кумаринового ряда)

Витамин К1 (фитоменадион) противодействует эффекту пероральных антикоагулянтов — антагонистов витамина К (таких как варфарин, аценокумарол, фениндион) [1,2].
Рекомендация: при совместном применении учитывать разнонаправленность эффектов; при необходимости купирования геморрагических осложнений терапии антагонистами витамина K дозу фитоменадиона подбирать индивидуально с учётом риска последующей резистентности к антикоагулянтной терапии и контролировать показатели коагулограммы.

Сульфаниламиды

При совместном приёме с фитоменадионом возможно усиление гемолитического эффекта. При одновременном приёме фитоменадиона и сульфаниламидов у новорождённых увеличивается риск кумуляции билирубина в структурах головного мозга (повышается вероятность развития так называемой ядерной желтухи) [1,2].
Рекомендация: применять с осторожностью, особенно у новорождённых; контролировать уровень билирубина и признаки гемолиза.

Хинин

При совместном приёме с фитоменадионом возможно усиление гемолитического эффекта [1,2].
Рекомендация: применять с осторожностью; контролировать показатели общего анализа крови и признаки гемолиза.

Колестирамин

При одновременном приёме колестирамина с фитоменадионом возможно снижение всасывания витамина K1 из желудочно-кишечного тракта [1,2].
Рекомендация: разносить приём препаратов по времени; при пероральном приёме фитоменадиона контролировать показатели коагулограммы.

Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с поздними стадиями заболеваний печени.

Перед назначением следует всесторонне оценить отношение потенциальных рисков и ожидаемой пользы применения препарата у пациентов с установленным дефицитом глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы, учитывая тот факт, что витамин K способен вызывать разрушение эритроцитов.

При выполнении биохимических анализов крови необходимо учитывать, что фитоменадион повышает уровень сывороточного билирубина.

Фитоменадион не является универсальным антикоагулянтом, и с этой точки зрения его применение при кровотечениях, вызванных другими факторами, отличными от указанных в показаниях (например, при терапии кровотечений гинекологической природы), может оказаться нецелесообразным или неуместным.

Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на 1 мл эмульсии, то есть по сути не содержит натрия [1,2].

Препарат не оказывает влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами [1,2].