Фосфазид (Phosphazide)

Фосфазид является избирательным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Фосфазид является модифицированным аналогом природного нуклеозида тимидина. Проникнув в инфицированную клетку, фосфазид последовательно метаболизируется внутриклеточными киназами до 5'-трифосфата (ТФ) — азидотимидина-ТФ, который является субстратом для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентным ингибитором этого фермента. Противовирусная активность препарата обусловлена преимущественно включением его монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате чего происходит разрыв цепи и остановка воспроизведения вирусных частиц. Азидотимидина-ТФ обладает значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток [1,2,3].

Резистентность Развитие резистентности к аналогам тимидина, к которым относится фосфазид, происходит в результате постепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций в позициях 41 и 215 или накопления, по крайней мере, 4 из 6 мутаций. Данные мутации не вызывают перекрёстную резистентность к другим аналогам нуклеозидов, что позволяет в дальнейшем применять для лечения ВИЧ-инфекции другие ингибиторы обратной транскриптазы. Два вида мутаций приводят к развитию множественной лекарственной резистентности. В одном случае мутации происходят в 62, 75, 77, 116 и 151 позициях обратной транскриптазы ВИЧ, во втором случае — Т69S-мутации с вставкой 6 пар азотистых оснований в данной позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Оба вида этих мутаций значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ-инфекции [1,2,3].

Всасывание. Фосфазид хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. У взрослых биодоступность фосфазида после приёма внутрь составляет 20 %, а относительная биодоступность фосфазида (относительно зидовудина) — 83,7 %. После приёма внутрь максимальная концентрация фосфазида в плазме крови (Cmax) отмечается через 4–5 часов и составляет 19–22 мкг/мл [1,2,3].

Распределение. Фосфазид проникает через гематоэнцефалический барьер и обнаруживается в спинномозговой жидкости в концентрации, составляющей 15–64 % исходной дозы. Действующее вещество хорошо проникает через плаценту, вследствие чего концентрация его в крови пуповины сопоставима с таковой в крови матери. Фосфазид в небольшой степени связывается с белками плазмы [1,2,3].

Биотрансформация. Метаболизм фосфазида происходит в печени с образованием 5'-глюкуронида. 5'-глюкуронид является основным метаболитом в плазме и моче [1,2,3].

Элиминация. Метаболит фосфазида (5'-глюкуронид) выводится из организма почками с мочой. Период полувыведения фосфазида из организма составляет 3–4 часа [1,2,3].

Особые группы пациентов.

Пожилые пациенты. Данные по фармакокинетике фосфазида у пациентов старше 65 лет отсутствуют [1,2,3].

Пациенты с печёночной недостаточностью. Снижение глюкуронирования у пациентов с нарушением функции печени может повлечь за собой кумуляцию фосфазида, что требует коррекции дозы препарата [1,2,3].

• Гиперчувствительность к фосфазиду.
• Для дозировки 400 мг — детский возраст до 18 лет [1,3].
• Для дозировки 200 мг — детский возраст до 3 лет по показанию «лечение ВИЧ-инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами»; детский возраст до 18 лет по остальным показаниям [1,2].
• Период грудного вскармливания [1,2,3].

• Выраженная тошнота.
• Рвота.
• Анемия (концентрация гемоглобина менее 95 г/л).
• Повышение активности трансаминаз (более чем в 5 раз относительно верхней границы нормы).
• Гиперкреатининемия.
• Нейтропения (нейтрофилы < 1000 клеток/мл).
• Тромбоцитопения (менее 25×10⁹/л).
• Печёночная недостаточность [1,2,3].

Беременность. Препарат можно применять в I триместре беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает риск для плода [1,2,3].

Лактация. Специалисты не рекомендуют ВИЧ-инфицированным пациенткам грудное вскармливание, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции ребёнку. В период приёма фосфазида грудное вскармливание противопоказано [1,2,3].

Данные по влиянию фосфазида на фертильность у женщин отсутствуют [1,2,3].

Препарат принимают внутрь перед едой, запивая стаканом воды.

Таблетки 200 мг и 400 мг (взрослые, ВИЧ-инфекция): Суточные дозы при ВИЧ-инфекции: по 400 мг 2 раза в сутки.

Препарат назначают на длительный срок, при необходимости курс может быть прерван, но длительность его должна составлять не менее 12 недель с перерывом между курсами не более 12 недель.

При поражении центральной нервной системы ВИЧ: суточная доза 1200 мг (по 1 таблетке 400 мг 3 раза в сутки). При плохой переносимости суточная доза может быть снижена до 400 мг в сутки [1,2,3].

Таблетки 200 мг и 400 мг (взрослые, экстренная профилактика ВИЧ-инфекции): Как можно раньше, но не позднее чем через 72 часа после возможного инфицирования, в течение 4 недель:

• таблетки 400 мг: по 400 мг 3 раза в сутки [1,3];
• таблетки 200 мг: по 600 мг 2 раза в сутки [1,2].

Таблетки 200 мг и 400 мг (взрослые, острый гепатит В): По 400 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 20 дней. Рекомендуется начинать приём не позднее 7 дней от начала желтухи [1,2,3].

Таблетки 200 мг (дети от 3 до 13 лет, ВИЧ-инфекция): 10 мг/кг массы тела в 2–3 приёма.

Таблетки 200 мг (дети от 13 до 18 лет, ВИЧ-инфекция): По 200 мг 3 раза в сутки [1,2].

Таблетки 200 мг (дети, поражение ЦНС ВИЧ): Суточная доза 20 мг/кг массы тела. При плохой переносимости суточная доза может быть снижена до 5 мг/кг [1,2].

Данные по применению у детей при остром гепатите В: отсутствуют [1,2].

Пациенты с нарушением функции печени: Поскольку у пациентов с нарушением функции печени может происходить кумуляция фосфазида из-за снижения глюкуронизации, может потребоваться коррекция дозы. Если мониторирование концентрации фосфазида в плазме невозможно, врачу следует обращать особое внимание на клинические признаки непереносимости и при необходимости провести корректировку дозы и/или увеличить интервал между введением доз [1,2,3].

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. Сведений о случаях передозировки фосфазидом нет [1,2,3].

Лечение. В случае передозировки гемодиализ и перитонеальный диализ существенно усиливают выведение глюкуронового метаболита фосфазида [1,2,3].

Зидовудин. Совместное применение фосфазида с зидовудином приводит к взаимному понижению активности в отношении ВИЧ [1,2,3]. Рекомендация: Совместное применение фосфазида с зидовудином не рекомендуется.

Ставудин. Совместное применение фосфазида со ставудином приводит к взаимному понижению активности в отношении ВИЧ [1,2,3]. Рекомендация: Совместное применение фосфазида со ставудином не рекомендуется.

Ламивудин. Совместное применение фосфазида с ламивудином приводит к взаимному повышению активности в отношении ВИЧ [1,2,3]. Рекомендация: Совместное применение допустимо в рамках комбинированных схем антиретровирусной терапии.

Интерферон-альфа. Совместное применение фосфазида с интерфероном-альфа приводит к взаимному повышению активности в отношении ВИЧ. Вместе с тем интерферон-альфа может усиливать миелотоксичность фосфазида [1,2,3]. Рекомендация: Совместное применение допустимо под дополнительным контролем концентрации гемоглобина и гранулоцитов.

Диданозин. Совместное применение фосфазида с диданозином приводит к взаимному повышению активности в отношении ВИЧ [1,2,3]. Рекомендация: Совместное применение допустимо в рамках комбинированных схем антиретровирусной терапии.

Фоскарнет натрия. Совместное применение фосфазида с фоскарнетом натрия приводит к взаимному повышению активности в отношении ВИЧ [1,2,3]. Рекомендация: Совместное применение допустимо под наблюдением врача.

Доксорубицин. Совместное применение фосфазида с доксорубицином может приводить к взаимному усилению миелотоксичности, поэтому требуется дополнительный контроль за концентрацией гемоглобина и гранулоцитов [1,2,3].

Амфотерицин В. Совместное применение фосфазида с амфотерицином В может приводить к взаимному усилению миелотоксичности, поэтому требуется дополнительный контроль за концентрацией гемоглобина и гранулоцитов [1,2,3].

Ко-тримоксазол. Совместное применение фосфазида с ко-тримоксазолом может приводить к взаимному усилению миелотоксичности, поэтому требуется дополнительный контроль за концентрацией гемоглобина и гранулоцитов [1,2,3].

Винбластин. Совместное применение фосфазида с винбластином может приводить к взаимному усилению миелотоксичности, поэтому требуется дополнительный контроль за концентрацией гемоглобина и гранулоцитов [1,2,3].

Винкристин. Совместное применение фосфазида с винкристином может приводить к взаимному усилению миелотоксичности, поэтому требуется дополнительный контроль за концентрацией гемоглобина и гранулоцитов [1,2,3].

Ганцикловир. Совместное применение фосфазида с ганцикловиром может приводить к взаимному усилению миелотоксичности, поэтому требуется дополнительный контроль за концентрацией гемоглобина и гранулоцитов [1,2,3].

Дапсон. Совместное применение фосфазида с дапсоном может приводить к взаимному усилению миелотоксичности, поэтому требуется дополнительный контроль за концентрацией гемоглобина и гранулоцитов [1,2,3].

Сульфадиазин и другие сульфаниламиды. Совместное применение фосфазида с сульфадиазином и другими сульфаниламидами может приводить к взаимному усилению миелотоксичности, поэтому требуется дополнительный контроль за концентрацией гемоглобина и гранулоцитов [1,2,3].

Препараты с преимущественным печёночным метаболизмом (глюкуронизация). Препараты с преимущественным печёночным метаболизмом, особенно посредством глюкуронизации, потенциально могут угнетать метаболизм фосфазида [1,2,3].

Общие предупреждения. Пациенты должны быть предупреждены о возможных последствиях, связанных с совместным применением других препаратов без назначения врача. Лечение фосфазидом и другими антиретровирусными препаратами не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании инфицированной крови. Пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Оппортунистические инфекции. Несмотря на приём фосфазида или любого другого антиретровирусного препарата, у пациентов могут развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Резистентность. Нерегулярность приёма фосфазида (нарушение схемы лечения) может привести к развитию резистентности ретровируса к нему, что повлечёт за собой снижение эффективности проводимой терапии и необходимость замены препарата.

Токсичность. Фосфазид — малотоксичное вещество. Его токсичность в 5–6 раз ниже, чем у зидовудина. При оценке переносимости препарата следует учитывать, что нежелательные реакции и другие симптомы могут быть проявлениями не только терапии, но и самой ВИЧ-инфекции и сопутствующих заболеваний.

Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом на момент начала антиретровирусной терапии возможно развитие воспалительной реакции на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений, что может стать причиной серьёзного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно эти реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев после начала терапии. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (P. carinii). Аутоиммунные заболевания (болезнь Грейвса, полимиозит, синдром Гийена–Барре) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета; время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии, иногда с атипичным течением.

Заболевания печени. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжёлых и потенциально летальных реакций со стороны печени. У пациентов с уже существующим нарушением функции печени, включая активную форму хронического гепатита, отмечается увеличение частоты нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии. Необходимо рассмотреть возможность приостановления или прекращения лечения в случае ухудшения заболевания печени.

Остеонекроз. Несмотря на то что этиология данного заболевания считается многофакторной (включая приём глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжёлую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще всего встречались у пациентов на продвинутой стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимавших комбинированную терапию. Пациентам следует обратиться к врачу при появлении болей и скованности в суставах или трудностей при движении.

Масса тела и обмен веществ. Масса тела, а также концентрация липидов и глюкозы крови могут повышаться во время антиретровирусной терапии. Данные изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни. Следует проводить контроль концентрации липидов и глюкозы крови в соответствии с установленными рекомендациями по терапии ВИЧ-инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в соответствии с клиническими проявлениями [1,2,3].

Специального изучения влияния фосфазида на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Фармакологические свойства фосфазида свидетельствуют о низкой вероятности такого влияния. Следует принимать во внимание клиническое состояние пациента, а также характер нежелательных реакций фосфазида [1,2,3].