Периндоприл (Perindopril)

Сердечно-сосудистая система. Периндоприл — ингибитор фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II (АПФ, кининаза II). АПФ является экзопептидазой, которая осуществляет как превращение ангиотензина I в сосудосуживающее вещество ангиотензин II, так и разрушение брадикинина, обладающего сосудорасширяющим действием, до неактивного гептапептида. Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II в плазме крови, что вызывает увеличение активности ренина плазмы крови (по механизму «отрицательной обратной связи») и уменьшение секреции альдостерона. На фоне применения периндоприла отмечается снижение как систолического, так и диастолического АД в положении «лёжа» и «стоя». Периндоприл уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), что приводит к снижению АД, при этом периферический кровоток ускоряется без изменения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Антигипертензивное действие препарата достигает максимума через 4–6 часов после однократного приёма внутрь и сохраняется в течение 24 часов. Через 24 часа после приёма наблюдается выраженное (порядка 87–100 %) остаточное ингибирование АПФ. Прекращение лечения не сопровождается развитием эффекта «рикошета»/синдрома «отмены». Периндоприл оказывает сосудорасширяющее действие, способствует восстановлению эластичности крупных артерий и структуры сосудистой стенки мелких артерий, а также уменьшает гипертрофию левого желудочка. Сердечная мышца. При хронической сердечной недостаточности (ХСН) периндоприл нормализует работу сердца, снижая преднагрузку и постнагрузку. У пациентов с ХСН, получавших периндоприл, выявлено снижение давления наполнения в левом и правом желудочках сердца, снижение ОПСС, повышение сердечного выброса и увеличение сердечного индекса. Почки. Как правило, периндоприл приводит к увеличению почечного кровотока; скорость клубочковой фильтрации (СКФ) при этом не изменяется. Калликреин-кининовая система и система простагландинов. Поскольку АПФ инактивирует брадикинин, подавление АПФ сопровождается повышением активности как циркулирующей, так и тканевой калликреин-кининовой системы; при этом также активируется система простагландинов. Возможно, что этот эффект является частью механизма антигипертензивного действия ингибиторов АПФ, а также механизма развития некоторых нежелательных реакций (например, кашля). Нервная система. При применении периндоприла (в монотерапии или в комбинации с индапамидом) у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе значительно снижается риск возникновения повторного инсульта (как ишемической, так и геморрагической природы), а также риск развития деменции, связанной с инсультом, и серьёзных ухудшений когнитивных функций. Обмен веществ. Совместное назначение тиазидных диуретиков усиливает выраженность антигипертензивного эффекта и снижает риск развития гипокалиемии на фоне приёма диуретиков. Применение ингибиторов АПФ может усиливать гипогликемический эффект инсулина и пероральных гипогликемических средств. Примечание: систематизация по органам и системам выполнена редакционно на основании сведений, содержащихся в инструкциях.

Всасывание. При приёме внутрь периндоприл быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается через 1 час. Биодоступность составляет 65–70 % [1]. Зависимость между дозой периндоприла и его концентрацией в плазме крови носит линейный характер. Приём пищи замедляет превращение периндоприла в периндоприлат, снижая биодоступность активного метаболита. Поэтому препарат следует принимать 1 раз в сутки, утром, перед приёмом пищи. T½ периндоприла из плазмы крови составляет 1 час.

Распределение. Объём распределения свободного периндоприлата составляет приблизительно 0,2 л/кг. Связь периндоприлата с белками плазмы крови (главным образом с АПФ) составляет 20 % [2, 3] или незначительная и носит дозозависимый характер [1].

Биотрансформация. Периндоприл является пролекарством и не обладает фармакологической активностью. Приблизительно 20 % [1] или 27 % [2, 3] общего количества абсорбированного периндоприла превращается в активный метаболит — периндоприлат. Помимо периндоприлата образуется ещё 5 метаболитов, не обладающих фармакологической активностью. Cmax периндоприлата в плазме крови достигается через 3–4 часа после приёма внутрь. Основным местом гидролиза является печень, хотя некоторый гидролиз может происходить при прохождении через стенку кишечника и в крови [1].

Элиминация. Периндоприлат выводится почками. T½ свободной фракции периндоприлата составляет 3–5 часов [1] (приблизительно 17 часов [2, 3] — «эффективный» T½, с учётом кинетики накопления). Равновесное состояние достигается в течение 4 суток. При длительном применении периндоприл не кумулирует.

Особые группы пациентов.

Почечная недостаточность: выведение периндоприлата замедлено у пациентов с почечной недостаточностью. Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин. Коррекция дозы проводится с учётом клиренса креатинина.

Печёночная недостаточность: у пациентов с циррозом печени печёночный клиренс периндоприла уменьшается в 2 раза. Тем не менее количество образующегося периндоприлата не уменьшается, и коррекции дозы не требуется.

Пожилой возраст: выведение периндоприлата замедлено в пожилом возрасте.

Дети: фармакокинетика периндоприла у детей до 18 лет не изучена [1]; применение не рекомендуется [1, 3] или не рекомендуется в связи с недостаточными данными по безопасности [2].

• Артериальная гипертензия (Капсулы 2, 4, 8 мг; таблетки, покрытые плёночной оболочкой 2,5, 5, 10 мг; таблетки 2, 4, 8 мг)
• Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) (Капсулы 2, 4, 8 мг; таблетки, покрытые плёночной оболочкой 2,5, 5 мг; таблетки 2, 4, 8 мг)
• Профилактика повторного инсульта (комбинированная терапия с индапамидом) у пациентов, перенёсших инсульт или транзиторное нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу (Капсулы 2, 4, 8 мг; таблетки, покрытые плёночной оболочкой 2,5, 5 мг; таблетки 2, 4, 8 мг)
• Стабильная ИБС: снижение риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов со стабильной ИБС (Капсулы 2, 4, 8 мг; таблетки, покрытые плёночной оболочкой 5, 10 мг; таблетки 2, 4, 8 мг)

• Гиперчувствительность к периндоприлу, другим ингибиторам АПФ или к любому из вспомогательных веществ.
• Ангионевротический отёк (отёк Квинке) в анамнезе, связанный с приёмом ингибиторов АПФ.
• Наследственный и/или идиопатический ангионевротический отёк.
• Беременность.
• Период лактации (грудного вскармливания) [1, 3]. [2] — отдельным пунктом.
• Одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжёлыми нарушениями функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²).
• Одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией.
• Одновременное применение с комбинированными лекарственными препаратами, содержащими валсартан + сакубитрил (возможно не ранее чем через 36 часов после последнего приёма).
• Экстракорпоральная терапия, ведущая к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями.
• Выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки.
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены) [3]; аналогично в [1] и [2].
• Наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы [2] — для таблеток, содержащих лактозы моногидрат; аналогично для [3].

Примечание: источник [2] не выделяет отдельным пунктом «выраженный стеноз почечных артерий» в разделе противопоказаний (в отличие от [1] и [3]), однако указывает на это состояние в разделе «С осторожностью». В целом перечень противопоказаний совпадает во всех источниках.

• Двусторонний стеноз почечных артерий или наличие только одной функционирующей почки (риск тяжёлой артериальной гипотензии и почечной недостаточности).
• Почечная недостаточность (КК < 60 мл/мин); требуется коррекция дозы.
• Системные заболевания соединительной ткани (СКВ, склеродермия и др.).
• Терапия иммунодепрессантами, аллопуринолом, прокаинамидом (риск нейтропении/агранулоцитоза).
• Сниженный ОЦК (терапия диуретиками, бессолевая диета, рвота, диарея).
• Стенокардия; цереброваскулярные заболевания.
• Реноваскулярная гипертензия.
• Сахарный диабет (контроль гликемии).
• Первичный гиперальдостеронизм (как правило, нечувствительность к терапии).
• ХСН IV функционального класса по классификации NYHA.
• Одновременное применение калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли, лития.
• Одновременное применение алискирена у пациентов без сахарного диабета или нарушений функции почек.
• Одновременное применение АРА II у пациентов без диабетической нефропатии.
• Гиперкалиемия.
• Хирургическое вмешательство/общая анестезия (за сутки до операции следует прекратить приём).
• Гемодиализ с использованием высокопроточных мембран (риск анафилактоидных реакций).
• Десенсибилизирующая терапия аллергенами.
• Аферез ЛПНП с декстрана сульфатом (риск анафилактоидных реакций).
• Состояние после трансплантации почки.
• Аортальный/митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП).
• Применение у пациентов негроидной расы (более высокий риск ангионевротического отёка; менее выраженный антигипертензивный эффект).
• Пожилой возраст (> 70 лет) — как дополнительный фактор риска гиперкалиемии.
• Врождённый дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (единичные случаи гемолитической анемии) [2].

Категория рекомендаций FDA не определена. Противопоказан при беременности и грудном вскармливании. Если прием препарата жизненно необходим, то грудное вскармливание необходимо прекратить на период лечения.

Для дозировки 4 мг:

Рекомендуемая начальная доза - 4 мг. У пациентов с выраженной активацией системы РААС рекомендуемая начальная доза составляет 2 мг. В дальнейшем может быть увеличена до 8 мг.

При хронической сердечной недостаточности начальная доза - 2 мг, с последующим увеличением (через 2 недели) до 4 мг.

Профилактика повторного инсульта - по 2 мг в течение первых 2 недель, затем - 4 мг/сут.

Стабильная ИБС: начальная доза 4 мг/сут в течение первых 2 недель, затем - 8 мг. Лечение пожилых пациентов следует начинать с дозы 2 мг/сут.

Для дозировки 5 мг:

Рекомендуемая начальная доза - 5 мг. У пациентов с выраженной активацией системы РААС рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг. В дальнейшем может быть увеличена до 10 мг.

При хронической сердечной недостаточности начальная доза - 2,5 мг, с последующим увеличением (через 2 недели) до 8 мг.

Профилактика повторного инсульта - по 2.5 мг в течение первых 2 недель, затем - 5 мг/сут.

Стабильная ИБС: начальная доза 5 мг/сут в течение первых 2 недель, затем - 10 мг. Лечение пожилых пациентов следует начинать с дозы 2,5 мг/сут.

• Отек Квинке, кожная сыпь
• Гипотензия
• Сухой непродуктивный кашель
• Головная боль, боль в грудной клетке
• Необычная усталость
• Тошнота, нарушение вкуса, диарея
• Панкреатит, гепатотоксическое действие
• Гиперкалиемия
• Нейтропения, агранулоцитоз

Симптомы: выраженное снижение АД (ортостатической гипотензия), головокружение, беспокойство, кашель, обморок, тахикардия, в тяжелых случаях - брадикардия.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля, симптоматическая терапия. В тяжелых случаях показан гемодиализ.

Взаимодействие с едой. Приём пищи замедляет превращение периндоприла в активный метаболит периндоприлат и снижает биодоступность. В связи с этим препарат необходимо принимать утром, перед едой. Специфических взаимодействий с отдельными продуктами питания в инструкциях не описано.

Взаимодействие с калийсодержащими продуктами и пищевыми добавками. Применение пищевых добавок/препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли может привести к значительному повышению содержания калия в крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Не рекомендуется одновременный приём.

Взаимодействие с алкоголем. Прямых указаний на взаимодействие периндоприла с алкоголем в анализируемых инструкциях не содержится. Однако, принимая во внимание, что алкоголь оказывает вазодилатирующий эффект, одновременное применение с ингибиторами АПФ потенциально усиливает риск развития артериальной гипотензии, головокружения и падений — что следует учитывать, исходя из данных разделов «Особые указания» (раздел 22). Пациентам следует соблюдать осторожность при употреблении алкоголя на фоне терапии периндоприлом.

При развитии нестабильной стенокардии в течение первого месяца терапии препаратом следует оценить преимущества и риск до продолжения терапии.

У некоторых пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и нормальным или сниженным АД препарат может вызывать дополнительное снижение АД.

Возможно развитие гиперкалиемии, ангионевротический отек.

Во время лечения препаратом необходимо контролировать артериальное давление, показатели функционирования почек, показатели объема циркулирующей крови, концентрацию калия в плазме крови. У пациентов с сахарным диабетом следует контролировать уровень глюкозы в крови.

С осторожностью применять пациентам, управляющим автотранспортом и занимающимися потенциально опасными видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.