Перициазин (Periciazine)

Дофаминергическая система (блокада D2-рецепторов). Перициазин является нейролептиком из группы пиперидиновых производных фенотиазина. Антидофаминергическая активность (блокада D2-рецепторов) обусловливает терапевтический антипсихотический эффект (без стимулирующего компонента), а также противорвотный и гипотермический эффекты. С антидофаминергической активностью связано также развитие экстрапирамидных расстройств (паркинсонизм, поздняя дискинезия, акатизия) и гиперпролактинемии. Антидофаминергическая активность перициазина является умеренно выраженной, что обусловливает умеренное антипсихотическое действие при умеренной выраженности экстрапирамидных расстройств.

Поведение и аффективная регуляция. Перициазин уменьшает агрессивность, возбудимость, расторможенность, благодаря чему эффективен при нарушениях поведения. Уменьшение агрессивности не сопровождается возникновением вялости и заторможенности. В связи с нормализующим влиянием на поведение перициазин получил название «корректор поведения».

Ретикулярная формация и гистаминергическая система. Благодаря блокирующему влиянию на адренорецепторы ретикулярной формации ствола головного мозга и центральные гистаминовые рецепторы, препарат оказывает отчётливое седативное действие, которое может быть клинически желательным, особенно при злобно-раздражительном и гневливом видах аффекта. По сравнению с хлорпромазином перициазин обладает менее выраженным антигистаминным действием.

Серотонинергическая система. По сравнению с хлорпромазином перициазин обладает более выраженным антисеротониновым действием. С этим связан, в частности, более выраженный противорвотный эффект.

Периферическая нервная система. Блокада периферических H1-гистаминовых рецепторов обусловливает противоаллергическое действие. Блокада периферических адренергических структур проявляется гипотензивным действием (с риском ортостатической гипотензии). Препарат обладает холинолитической (антимускариновой) активностью, проявляющейся сухостью во рту, парезом аккомодации, задержкой мочи, запорами.

Сердечно-сосудистая система. Фенотиазиновые нейролептики, включая перициазин, способны дозозависимо удлинять интервал QT, что может увеличивать риск развития тяжёлых желудочковых нарушений ритма, включая двунаправленную желудочковую тахикардию типа «пируэт» и внезапную смерть. Препарат обладает хинидиноподобным эффектом.

Эндокринная система. Блокада D2-рецепторов гипофиза обусловливает повышение секреции пролактина (гиперпролактинемия), что может приводить к аменорее, галакторее, гинекомастии, эректильной дисфункции.

Всасывание. После приёма внутрь перициазин хорошо абсорбируется, однако, как и другие производные фенотиазина, подвергается интенсивному пресистемному метаболизму в кишечнике и/или печени. В связи с этим после перорального приёма концентрация неизмененного перициазина в плазме крови ниже, чем при внутримышечном введении, и варьирует в широких пределах.

Распределение. После приёма внутрь 20 мг перициазина максимальная плазменная концентрация достигается в течение 2 часов и составляет 150 нг/мл (410 нмоль/л). Связь с белками плазмы составляет 90 %. Перициазин интенсивно проникает в ткани, поскольку легко проходит через гистогематические барьеры, в том числе через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация. Большая часть перициазина метаболизируется в печени путём гидроксилирования и конъюгации. Выделяющиеся с жёлчью метаболиты могут повторно всасываться в кишечнике (энтерогепатическая рециркуляция) [1]. Перициазин является умеренным ингибитором изофермента CYP2D6, что обусловливает фармакокинетическое взаимодействие с субстратами данного изофермента [2].

Элиминация. Период полувыведения перициазина составляет 12–30 часов; элиминация метаболитов является ещё более длительной. Конъюгированные метаболиты выводятся с мочой, остальная часть препарата и его метаболитов — с жёлчью и калом.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста: у пациентов пожилого возраста метаболизм и выведение фенотиазинов замедляется, что обусловливает необходимость снижения доз в 2–4 раза.

Почечная/печёночная недостаточность: у пациентов с почечной и/или печёночной недостаточностью возможна кумуляция препарата.

Дети: данные о фармакокинетических свойствах перициазина у детей отсутствуют [1].

Показания у взрослых (от 18 лет) — обе формы; показание у детей (от 3 лет) — только раствор для приёма внутрь.

• Гиперчувствительность к перициазину, другим производным фенотиазина.
• Закрытоугольная глаукома.
• Задержка мочи на фоне заболеваний предстательной железы.
• Агранулоцитоз в анамнезе.
• Порфирия в анамнезе.
• Сопутствующая терапия дофаминергическими агонистами (леводопа, амантадин, апоморфин, бромокриптин, каберголин, энтакапон, лисурид, перголид, пирибедил, прамипексол, хинаголид, ропинирол) — за исключением их применения у пациентов с болезнью Паркинсона.
• Сосудистая недостаточность (коллапс).
• Острое отравление веществами, угнетающими ЦНС, или кома.
• Сердечная недостаточность.
• Феохромоцитома.
• Миастения тяжёлая псевдопаралитическая (болезнь Эрба–Гольдфлама).
• Детский возраст до 18 лет — для капсул [1].
• Детский возраст до 3 лет (ввиду возможной взаимосвязи с синдромом внезапной детской смерти — до 1 года) — для раствора для приёма внутрь [2].

• У пациентов с предрасполагающими факторами для развития желудочковых аритмий: сердечно-сосудистые заболевания, врождённое удлинение интервала QT, брадикардия (менее 55 ударов в минуту), гипокалиемия, гипомагниемия [1], голодание и/или алкоголизм [1], сопутствующая терапия препаратами, способными удлинять интервал QT, замедлять внутрисердечную проводимость или изменять электролитный состав крови.
• При почечной и/или печёночной недостаточности (риск кумуляции препарата).
• У пациентов пожилого возраста (повышенная предрасположенность к ортостатической гипотензии, чрезмерному седативному эффекту, экстрапирамидным расстройствам, нарушениям терморегуляции, запорам, задержке мочи; риск накопления препарата).
• При сердечно-сосудистых заболеваниях (риск гипотензивного и хинидиноподобного эффектов, тахикардии).
• У пациентов пожилого возраста с деменцией (повышенный риск летального исхода и цереброваскулярных осложнений).
• При факторах риска развития инсульта.
• При факторах риска венозных тромбоэмболических осложнений.
• При эпилепсии (нейролептики из группы фенотиазина снижают порог судорожной готовности).
• При болезни Паркинсона.
• При гипертиреозе (повышение риска агранулоцитоза при сочетании с антитиреоидными препаратами).
• При изменениях картины периферической крови (повышенный риск лейкопении или агранулоцитоза).
• При раке молочной железы (возможность прогрессирования в связи с повышением уровня пролактина).
• При сахарном диабете и факторах риска его развития (требуется мониторинг концентрации глюкозы в крови).
• У детей в возрасте до 6 лет — только в исключительных случаях, под строгим врачебным контролем в специализированных учреждениях [2].

Беременность. Данные исследований на животных не указывают на наличие тератогенного действия перициазина; вместе с тем имеющихся данных недостаточно, чтобы полностью исключить риск врождённых мальформаций у детей, матери которых принимали препарат во время беременности. Применение перициазина при беременности не рекомендовано, кроме случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск для плода [1][2]. По возможности, в конце беременности следует постепенно снижать дозы перициазина и корректирующих противопаркинсонических средств. У новорожденных следует контролировать состояние нервной системы и функцию желудочно-кишечного тракта. Сообщалось о развитии следующих расстройств у новорождённых, матери которых принимали нейролептики из группы производных фенотиазина в III триместре беременности: дыхательные расстройства различной степени тяжести (от тахипноэ до дыхательной недостаточности), брадикардия, снижение артериального давления, мышечная гипотония; симптомы атропиноподобного действия (кишечная непроходимость, задержка отхождения мекония, затруднения вскармливания, вздутие живота, тахикардия); неврологические нарушения (экстрапирамидные расстройства, в том числе тремор и гипертонус, сонливость, ажитация).

Лактация. Производные фенотиазина могут экскретироваться с грудным молоком [2]; в связи с отсутствием надёжных данных о проникновении перициазина в грудное молоко [1] грудное вскармливание во время лечения препаратом не рекомендуется.

Клинические данные относительно влияния перициазина на репродуктивную функцию у человека отсутствуют [1]. Имеющихся данных, полученных в исследованиях на животных, недостаточно для оценки потенциального влияния перициазина на фертильность [2]. Вместе с тем гиперпролактинемия, вызываемая перициазином, теоретически может влиять на репродуктивную функцию (нарушение менструального цикла, галакторея, снижение либидо, эректильная дисфункция).

Общие принципы. Режим дозирования значительно варьирует в зависимости от показаний и состояния пациента. Дозы должны подбираться индивидуально. Лечение начинать с низких доз с последующим постепенным увеличением. Всегда использовать минимальную эффективную дозу. Суточная доза разделяется на 2–3 приёма; большая часть дозы принимается вечером.

Капсулы (взрослые от 18 лет) [1]:

Суточная доза может колебаться от 30 мг до 100 мг. Максимальная суточная доза — 200 мг.

Лечение острых и хронических психотических расстройств:

Начальная суточная доза — 60–80 мг (в 2–3 приёма). Увеличение на 20 мг в неделю до достижения оптимального эффекта (в среднем до 100 мг/сут). В исключительных случаях — до 200 мг/сут.

Коррекция нарушений поведения:

Начальная суточная доза — 10–30 мг.

Раствор для приёма внутрь (взрослые от 18 лет) [2]:

Суточная доза может варьировать от 30 мг до 100 мг. Максимальная суточная доза — 200 мг.

1 мл раствора = 40 мг перициазина. Флакон по 30 мл имеет капельницу (1 капля = 1 мг); флакон по 125 мл комплектуется дозирующим устройством с шагом дозирования от 10 до 150 мг.

Лечение острых и хронических психотических расстройств:

Начальная суточная доза — 75 мг (в 2–3 приёма). Увеличение на 25 мг в неделю до достижения оптимального эффекта (в среднем до 100 мг/сут). В исключительных случаях — до 200 мг/сут.

Лечение тревожного состояния, психомоторного возбуждения, агрессивного поведения:

Начальная суточная доза — 15–30 мг (в 2–3 приёма). Длительность краткосрочного лечения определяется врачом.

Раствор для приёма внутрь (дети 3–18 лет) [2]:

Суточная доза — 0,1–0,5 мг/кг массы тела (лечение тяжёлых поведенческих расстройств с ажитацией и возбудимостью). Применение у детей младше 6 лет — только в исключительных случаях, под строгим врачебным контролем в специализированных учреждениях.

Особые группы пациентов:

Пожилые пациенты: снижение дозы в 2–4 раза при всех показаниях.

Пациенты с почечной и/или печёночной недостаточностью: возможна кумуляция препарата; дозы подбираются с осторожностью.

Синдром отмены: при применении в высоких дозах отмену препарата проводить постепенно во избежание развития синдрома отмены.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна — невозможно оценить по имеющимся данным.

Симптомы. Симптомы передозировки фенотиазинов включают угнетение ЦНС, прогрессирующее от сонливости до комы с арефлексией. У пациентов с начальными проявлениями интоксикации или интоксикацией средней тяжести могут наблюдаться беспокойство, спутанность сознания, летаргия, ажитация, дизартрия, атаксия, ступор, мидриаз, возбуждённое или делириозное состояние. К другим проявлениям относятся снижение артериального давления, тахикардия, желудочковые аритмии, удлинение интервала QT, изменения ЭКГ, коллапс, гипотермия, сужение зрачка, тремор, мышечные подёргивания, спазм или ригидность мышц, судороги, дистонические движения, мышечная гипотония, затруднение глотания, угнетение дыхания, апноэ, цианоз. При одновременном применении других препаратов или этанола симптомы могут усиливаться. Возможно развитие антихолинергического синдрома, тяжёлого паркинсонизма и полиурии, приводящей к дегидратации.

Лечение. Специфического антидота нет. Лечение симптоматическое, в специализированном отделении с мониторингом функций дыхания и сердечно-сосудистой системы. При поступлении в течение первых 6 часов после приёма — промывание желудка или аспирация содержимого; применение рвотных средств противопоказано. Возможно применение активированного угля.

При снижении АД пациента перевести в горизонтальное положение с приподнятыми ногами; показано инфузионное введение жидкости. При недостаточности данной меры — введение норэпинефрина, допамина или фенилэфрина. Введение эпинефрина противопоказано.

Желудочковые или наджелудочковые тахиаритмии, как правило, реагируют на восстановление нормальной температуры тела и устранение гемодинамических и метаболических расстройств; при сохранении опасных для жизни нарушений ритма может потребоваться введение антиаритмиков. Следует избегать лидокаина и длительно действующих антиаритмических средств.

При угнетении ЦНС и дыхания — искусственная вентиляция лёгких и антибактериальная терапия для профилактики лёгочных инфекций. Тяжёлые дистонические реакции купируются внутримышечным или внутривенным введением проциклидина (5–10 мг) или орфенадрина (20–40 мг). Судороги — внутривенным введением диазепама. Экстрапирамидные расстройства — антихолинергическими противопаркинсоническими средствами (внутримышечно).

Противопоказанные комбинации

Дофаминергические агонисты (у пациентов без болезни Паркинсона): леводопа, амантадин, апоморфин, бромокриптин, каберголин, энтакапон, лисурид/лизурид, перголид, пирибедил, прамипексол, хинаголид, ропинирол.

Взаимный антагонизм между дофаминергическими агонистами и перициазином. Не следует применять дофаминергические агонисты для лечения экстрапирамидных расстройств, вызванных нейролептиком (снижение или потеря нейролептической активности). При необходимости устранения вызванных нейролептиком экстрапирамидных нарушений следует применять антихолинергические противопаркинсонические средства.

Не рекомендованные комбинации

Дофаминергические агонисты (у пациентов с болезнью Паркинсона): леводопа, амантадин, апоморфин, бромокриптин, каберголин, энтакапон, лисурид/лизурид, перголид, пирибедил, прамипексол, хинаголид, ропинирол.

Взаимный антагонизм; дофаминергические агонисты могут усилить психотические расстройства. Если пациентам с болезнью Паркинсона, получающим дофаминергические агонисты, требуется лечение нейролептиком, следует провести постепенную отмену дофаминергических агонистов (внезапная отмена может увеличить риск злокачественного нейролептического синдрома); использовать минимально эффективные дозы обоих препаратов.

Этанол (алкоголь).

Потенцирование седативного эффекта, снижение концентрации внимания — опасно для лиц, управляющих транспортными средствами. Следует избегать употребления алкоголя и этанолсодержащих препаратов во время лечения перициазином.

Амфетамин, клонидин, гуанетидин.

Эффект этих препаратов уменьшается при одновременном применении с нейролептиками.

Сультоприд.

Увеличение риска развития желудочковых нарушений ритма (фибрилляция желудочков, аритмия типа «пируэт») вследствие суммирования воздействия на электрофизиологические параметры. Риск аритмий возрастает также при одновременном применении нейролептиков с препаратами, удлиняющими QT, и препаратами, вызывающими электролитный дисбаланс [2].

Комбинации, требующие соблюдения осторожности

Препараты, способные удлинять интервал QT (антиаритмики IA и III класса, моксифлоксацин, эритромицин, метадон, мефлохин, сертиндол, трициклические антидепрессанты, соли лития, цизаприд и другие).

Увеличение риска развития аритмий (в том числе аритмии типа «пируэт»).

Тиазидные диуретики.

Возрастает риск аритмий в связи с возможностью развития электролитных расстройств (гипокалиемия, гипомагниемия).

Гипотензивные средства, в особенности альфа-адреноблокаторы.

Усиление гипотензивного действия и риска развития ортостатической гипотензии (аддитивное действие). Для клонидина и гуанетидина — см. «Не рекомендованные комбинации».

Бета-адреноблокаторы.

Риск развития гипотензии (особенно ортостатической), а также риск необратимой ретинопатии, аритмий и поздней дискинезии.

Другие ЛС, угнетающие ЦНС (производные морфина — анальгетики, противокашлевые; барбитураты; бензодиазепины; небензодиазепиновые анксиолитики; снотворные; нейролептики; антидепрессанты с седативным эффектом — амитриптилин, доксепин, миансерин, миртазапин, тримипрамин; блокаторы гистаминовых H1-рецепторов с седативным эффектом; гипотензивные средства центрального действия; баклофен; талидомид; пизотифен).

Опасность дополнительного угнетающего воздействия на ЦНС и угнетения дыхания (что может быть опасным для лиц, управляющих транспортными средствами и механизмами).

Трициклические антидепрессанты, ингибиторы МАО, мапротилин.

Увеличение риска развития злокачественного нейролептического синдрома; возможно усиление и увеличение продолжительности седативного и антихолинергического эффектов. Следует избегать назначения перициазина пациентам, принимавшим ингибиторы МАО в течение предшествующих 14 дней, а также назначения ингибиторов МАО на фоне применения перициазина [2].

Амитриптилин/амитриптилиноксид (субстраты CYP2D6).

Производные фенотиазина являются умеренными ингибиторами CYP2D6; одновременное применение может привести к увеличению концентраций амитриптилина/амитриптилиноксида в плазме крови. Необходим контроль состояния пациентов для своевременного выявления дозозависимых НЛР амитриптилина/амитриптилиноксида.

Атропин и другие холинолитики, а также ЛС с холинолитическим действием (имипраминовые антидепрессанты, блокаторы гистаминовых H1-рецепторов с седативным эффектом, антихолинергические противопаркинсонические препараты, атропиноподобные спазмолитики, дизопирамид).

Возможность кумуляции нежелательных эффектов, связанных с холинолитическим действием (задержка мочи, запоры, сухость во рту, тепловой удар); уменьшение антипсихотического эффекта нейролептиков.

Гепатотоксические препараты.

Увеличение риска гепатотоксического действия.

Соли лития.

Снижение всасывания в ЖКТ и увеличение скорости выведения лития [1]; при применении перициазина в высоких дозах — риск удлинения интервала QT и риск нейропсихических признаков злокачественного нейролептического синдрома или интоксикации литием [2]. Ранние признаки интоксикации литием (тошнота и рвота) могут маскироваться противорвотным эффектом фенотиазинов [1]. Рекомендуется регулярный клинический мониторинг и контроль концентрации лития в сыворотке крови, особенно в начале комбинированной терапии.

Альфа- и бета-адреностимуляторы (эпинефрин, эфедрин).

Уменьшение их эффектов; возможно парадоксальное снижение артериального давления.

Антитиреоидные препараты.

Увеличение риска агранулоцитоза.

Апоморфин.

Уменьшение рвотного действия апоморфина; усиление его угнетающего действия на ЦНС.

Гипогликемические средства.

При сочетании с нейролептиками возможно повышение концентрации глюкозы в крови [2] / снижение гипогликемического действия [1], что может потребовать коррекции дозы гипогликемических средств. Пациентам следует усилить самостоятельный контроль концентрации глюкозы в крови и моче.

Лекарственные средства, снижающие порог судорожной активности.

Следует тщательно оценить необходимость одновременного назначения в связи с риском судорог [2].

Комбинации, которые следует принимать во внимание

Антациды (соли, оксиды и гидроксиды магния, алюминия и кальция).

Снижение абсорбции перициазина в ЖКТ. Интервал между приёмом антацидов и перициазина должен составлять не менее двух часов.

Бромокриптин.

Повышение плазменной концентрации пролактина при приёме перициазина препятствует эффектам бромокриптина.

Средства для снижения аппетита (за исключением фенфлурамина).

Уменьшение их эффекта.

Лейкопения и агранулоцитоз. Рекомендуется регулярно контролировать состав периферической крови, особенно при появлении лихорадки, боли в горле или присоединения инфекции. При выявлении существенных изменений (гиперлейкоцитоз, гранулоцитопения) лечение перициазином должно быть прекращено. Пациентов следует проинформировать о необходимости незамедлительно обратиться к врачу при повышении температуры тела, боли в горле или любых признаках инфекции [2].

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС). При необъяснимом повышении температуры тела лечение перициазином должно быть прекращено, так как это может быть проявлением ЗНС. Ранние клинические проявления: бледность кожных покровов, гипертермия, вегетативные нарушения (нестабильность артериального давления, повышенное потоотделение), нарушение сознания и мышечная ригидность. Существуют предрасполагающие факторы: дегидратация, органические поражения головного мозга.

Удлинение интервала QT. Перед назначением нейролептиков, если позволяет состояние пациента, и в ходе лечения необходимо исключать наличие факторов, предрасполагающих к тяжёлым аритмиям (брадикардия менее 55 уд./мин, гипокалиемия, гипомагниемия, замедление внутрижелудочковой проводимости, врождённое или приобретённое удлинение интервала QT). Рекомендуется контроль ЭКГ, содержания калия в сыворотке крови, артериального давления.

Кишечная непроходимость. При вздутии живота и болях в брюшной полости на фоне лечения — исключить паралитическую кишечную непроходимость.

Эпилепсия. Препарат снижает порог судорожной готовности; у пациентов с эпилепсией необходимо тщательное клиническое и (по возможности) электроэнцефалографическое наблюдение. При развитии судорог — прекратить приём.

Пациенты пожилого возраста с деменцией. В рандомизированных исследованиях выявлено трёхкратное увеличение риска цереброваскулярных осложнений и повышенный риск летального исхода (смертность 4,5 % vs 2,6 % в группе плацебо) при применении нейролептиков у пожилых пациентов с деменцией. Наблюдательные исследования подтвердили, что типичные нейролептики аналогичным образом могут увеличивать смертность.

Венозные тромбоэмболические осложнения. При применении антипсихотических препаратов наблюдались случаи венозных тромбоэмболических осложнений, иногда с летальным исходом.

Сахарный диабет. Сообщалось о развитии гипергликемии и снижения толерантности к глюкозе у пациентов, принимавших перициазин. Пациентам с сахарным диабетом или факторами риска его развития требуется мониторинг концентрации глюкозы в крови.

Синдром отмены. После резкого прекращения приёма нейролептиков в высоких дозах возможно развитие острых симптомов отмены: тошноты, рвоты, головной боли, тревоги, ажитации, дискинезии, дистонии, нарушения терморегуляции, бессонницы; возможны рецидив заболевания и экстрапирамидные реакции. Отмену препарата при применении в высоких дозах проводить постепенно [2].

Фотосенсибилизация. Пациентам следует рекомендовать избегать пребывания под прямыми солнечными лучами.

Контактная сенсибилизация. У лиц, часто обращающихся с фенотиазинами, в очень редких случаях возможно развитие контактной сенсибилизации кожи; следует избегать прямого контакта препарата с кожей.

Болезнь Паркинсона. За исключением особых случаев перициазин не следует применять у пациентов с болезнью Паркинсона.

Дети (раствор). Ввиду возможной взаимосвязи с синдромом внезапной детской смерти препарат противопоказан детям до 1 года. Применение у детей до 6 лет — только в исключительных случаях под строгим врачебным контролем в специализированных учреждениях. Рекомендуется ежегодный клинический осмотр для оценки способности ребёнка к обучению (возможно снижение когнитивных функций) [2].

Поздняя дискинезия. Длительное лечение любым препаратом из группы производных фенотиазина может привести к развитию поздней дискинезии, особенно у пожилых пациентов и детей. Антихолинергические противопаркинсонические средства неэффективны при поздней дискинезии и могут привести к ухудшению состояния [2].

Перициазин вызывает сонливость, снижение концентрации внимания и психомоторных реакций, особенно в начале лечения. Пациентов следует предупредить о возможности появления сонливости, головокружения и помутнения поля зрения [2] и рекомендовать воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами, особенно в начале лечения.