Перампанел (Perampanel)

Механизм действия. Перампанел является первым в своем классе селективным неконкурентным антагонистом ионотропных α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионат (AMPA) глутаматных рецепторов на постсинаптических нейронах. Глутамат — главный возбуждающий нейромедиатор в ЦНС, играющий важную роль в патогенезе ряда неврологических заболеваний, вызванных перевозбуждением нейронов. Предполагается, что активация AMPA-рецепторов глутаматом отвечает за наиболее быструю возбуждающую синаптическую передачу в головном мозге.

В исследованиях in vitro перампанел не конкурировал с AMPA за связывание с рецептором AMPA, однако он вытеснялся из связывания неконкурентными антагонистами AMPA-рецепторов. Это указывает на то, что перампанел является неконкурентным антагонистом AMPA-рецепторов. В исследованиях in vitro перампанел ингибировал AMPA-индуцированное (но не N-метил-D-аспартат (NMDA) индуцированное) повышение внутриклеточной концентрации кальция. In vivo перампанел значительно увеличивал латентный период в AMPA-индуцированной модели эпилептического приступа. Точный механизм развития противосудорожного эффекта перампанела у человека подлежит дальнейшему изучению.

Фармакодинамические эффекты

На основе данных исследований эффективности перампанела при парциальных эпилептических и первично-генерализованных тонико-клонических приступах был проведен анализ фармакокинетики и фармакодинамики (эффективности) - величина воздействия перампанела коррелировала с выраженностью снижения частоты приступов.

Воздействие на психомоторные функции. В дозах 8 и 12 мг перампанел при однократном и многократном приеме дозозависимо ухудшал психомоторные функции у здоровых добровольцев. Эффект, оказываемый перампанелом на сложные психомоторные функции, такие как управление автомобилем, усиливался приемом алкоголя. Характеристики психомоторных функций возвращались к исходным значениям в течение 2 недель после прекращения приема перампанела.

Воздействие на когнитивную функцию. При оценке в серии стандартных тестов воздействия перампанела на внимательность и память у здоровых добровольцев какого-либо влияния, как при однократном, так и при многократном приеме препарата в дозах до 12 мг/сутки, отмечено не было.

В плацебо контролируемом исследовании, проведенном у пациентов подросткового возраста, не было выявлено существенных изменений когнитивных функций в группе перампанела по сравнению с плацебо при оценке с помощью системы автоматизированных тестов когнитивных функций, названной Когнитивной Системой Исследования Лекарств (Cognitive Drug Research System, сокращенно – система CDR). В открытом продолженном исследовании также не наблюдалось существенных изменений по общему баллу системы 18 CDR после 52 недель терапии перампанелом.

В открытом, без группы контроля, исследовании дополнительной терапии перампанелом, проведенном у пациентов детского возраста, не наблюдалось клинически значимых изменений когнитивных функций по сравнению с исходным уровнем, измеренным с помощью Графика нейропсихологической оценки Альденкамп-Бейкер (ABNAS, Aldenkamp-Baker neuropsychological assessment schedule).

Влияние на настроение и скорость реакции на внешнее воздействие. Скорость реакции на внешнее воздействие (возбудимость) у здоровых добровольцев, получавших перампанел в дозах от 4 мг до 12 мг в сутки, дозозависимо снижалась. Ухудшение настроения у добровольцев отмечалось только на фоне приема 12 мг/сутки, изменения настроения были незначительными и отражали общее снижение скорости реакции на внешнее воздействие. Многократный прием перампанела в суточной дозе 12 мг усиливал ухудшающий эффект алкоголя на бдительность и скорость реакции на внешнее воздействие и повышал выраженность раздраженности, спутанности сознания и депрессии по результатам 5-ти балльной шкалы оценки профиля эмоционального состояния.

Влияние на электрофизиологические параметры сердца. Перампанел в суточных дозах до 12 мг не удлинял интервал QTc и не оказывал какого-либо дозозависимого или клинически значимого воздействия на длительность комплексов QRS.

Всасывание. При приеме внутрь перампанел быстро и полностью всасывается, эффект «первого прохождения» через печень незначителен. Прием пищи с повышенным содержанием жиров не оказывал влияния на максимальную концентрацию перампанела в плазме крови (C_max) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC_0-inf). Время достижения максимальной концентрации (T_max) увеличивалось примерно на 1 час по сравнению с приемом натощак.

Распределение. Данные исследований in vitro указывают на то, что перампанел примерно на 95 % связывается с белками плазмы. In vitro показано, что перампанел не является ни субстратом, ни значимым ингибитором транспортных полипептидов органических анионов (OATP) 1B1 и 1B3, переносчиков органических анионов (OAT) 1, 2, 3 и 4, переносчиков органических катионов (OCT) 1, 2 и 3, а также эффлюксных переносчиков Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Биотрансформация. Перампанел в значительной степени метаболизируется путем первичного окисления и последующего глюкуронирования. Согласно результатам клинических исследований у здоровых добровольцев, принимавших перампанел с радиоактивной меткой, поддерживаемым результатами исследований in vitro с рекомбинантным цитохромом Р450 и в микросомах печени человека, метаболизм перампанела первично опосредуется изоферментами CYP3A. После применения перампанела с радиоактивной меткой в плазме определяются лишь следовые количества его метаболитов.

Элиминация. После приема перампанела с радиоактивной меткой восемью здоровыми взрослыми или пожилыми добровольцами около 30 % радиоактивной метки обнаруживали в моче и 70 % — в кале. В популяционном фармакокинетическом анализе сводных данных 19 клинических исследований I фазы средний период полувыведения (T_1/2) перампанела составил 105 ч. При одновременном применении с карбамазепином, являющимся мощным индуктором изофермента CYP3A, средний T_1/2 перампанела составлял 25 ч.

Линейность/Нелинейность. В популяционном фармакокинетическом анализе объединенных данных из двадцати исследований Фазы I на здоровых добровольцах, получавших перампанел в дозе от 0,2 до 36 мг в виде однократной или многократной дозы, одного исследования Фазы II и пяти исследований Фазы III у пациентов с парциальными приступами, получавших перампанел в дозе от 2 до 16 мг/сутки, а также двух исследований Фазы III у пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами, получающих перампанел в дозе от 2 до 14 мг/сутки, между величиной дозы и концентрацией перампанела в плазме была установлена линейная зависимость.

Особые группы пациентов

Печеночная недостаточность. Средний кажущийся клиренс несвязанного перампанела при печеночной недостаточности легкой степени составил 188 мл/мин (против 338 мл/мин у здоровых добровольцев) и 120 мл/мин (против 392 мл/мин) при умеренной степени; T_1/2 был удлинен (до 306 ч при легкой и до 295 ч при умеренной степени).

Почечная недостаточность. Зависимости между клиренсом перампанела и клиренсом креатинина не отмечено.

Влияние пола. Клиренс перампанела у женщин (0,54 л/ч) был на 18 % ниже, чем у мужчин (0,66 л/ч).

Лица пожилого возраста. Существенного влияния возраста на клиренс перампанела не обнаружено, коррекция дозы не требуется.

Дети. Клиренс перампанела увеличивался с увеличением массы тела, в связи с чем необходима коррекция дозы для детей в возрасте от 4 до 11 лет с массой тела менее 30 кг.

• Гиперчувствительность к перампанелу.
• Тяжелая почечная или печеночная недостаточность, пациенты, находящиеся на гемодиализе.
• Для таблеток, покрытых пленочной оболочкой, - дети в возрасте от 4 до 11 лет с массой тела менее 30 кг [1].

• Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет), особенно при одновременном приеме нескольких лекарственных препаратов.
• Пациенты, имеющие в анамнезе случаи развития лекарственной зависимости.
• Пациенты с миоклоническими приступами и абсансами.
• Пациенты с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести.
• Пациенты с почечной недостаточностью легкой степени.
• Пациенты с риском суицидального мышления и поведения, агрессивного поведения.

Беременность. Данные по применению перампанела у беременных существенно ограничены (менее 300 случаев). Исследования на животных не выявили тератогенного эффекта, но показали эмбриотоксичность в дозах, токсичных для материнского организма. Применять перампанел при беременности не рекомендуется.

Женщинам с сохраненным детородным потенциалом, не использующим методы контрацепции, прием перампанела рекомендуется только в случае крайней необходимости. Препарат может снижать эффективность прогестагенсодержащей гормональной контрацепции, поэтому рекомендуется дополнительная негормональная форма контрацепции.

Лактация. В исследованиях на животных было показано, что перампанел и/или его метаболиты выделяются с грудным молоком. Неизвестно, выделяется ли перампанел с грудным молоком у человека, поэтому риск для ребенка нельзя исключить. Учитывая преимущества как грудного вскармливания для ребенка, так и терапии для женщины, необходимо либо прекратить грудное вскармливание, либо воздержаться от приема/прекратить прием препарата в период грудного вскармливания.

В исследованиях на животных было показано, что в высоких дозах (30 мг/кг) перампанел продлевает и нарушает регулярность эстрального цикла, однако эти изменения не влияли на фертильность и раннее развитие плода. Влияния на мужскую фертильность не обнаружено. Эффект перампанела на фертильность человека не изучался.

Способ применения

Перампанел принимают внутрь 1 раз в сутки перед сном с пищей или без нее, но желательно всегда в одних и тех же условиях. Переход с приема таблеток на прием суспензии следует осуществлять с осторожностью. Врач должен выписать наиболее подходящую лекарственную форму и дозировку препарата в зависимости от массы тела и рекомендуемой ежедневной дозы.

Режим дозирования

Дозу подбирают в зависимости от индивидуального клинического ответа для достижения оптимального баланса между эффективностью и переносимостью. У пациентов, одновременно получающих лекарственные препараты, не уменьшающие период полувыведения перампанела, титрацию проводят не чаще чем с двухнедельными интервалами; у пациентов, получающих препараты, уменьшающие период полувыведения перампанела, — не чаще одного раза в неделю.

Парциальные приступы. Было показано, что перампанел в суточных дозах от 4 до 12 мг эффективен при лечении парциальных эпилептических приступов.

• Взрослые, подростки от 12 лет и старше, дети в возрасте от 4 до 11 лет с массой тела ≥ 30 кг (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, и суспензия для приема внутрь)

Прием перампанела следует начинать с дозы 2 мг/сутки (4 мл/сутки). Доза может быть увеличена в зависимости от клинического ответа и переносимости с шагом 2 мг (4 мл) (один раз в неделю либо один раз в две недели с учетом периода полувыведения препарата) до поддерживающей дозы от 4 мг/сутки (8 мл/сутки) до 8 мг/сутки (16 мл/сутки). В зависимости от индивидуального клинического ответа и переносимости препарата в дозе 8 мг/сутки (16 мл/сутки), возможно дальнейшее повышение дозы до 12 мг/сутки (24 мл/сутки) с шагом 2 мг/сутки (4 мл/сутки).

• Дети в возрасте от 4 до 11 лет с массой тела 20 кг и <30 кг (только суспензия для приема внутрь)

Прием перампанела следует начинать с дозы 1 мг/сутки (2 мл/сутки). Доза может быть увеличена в зависимости от клинического ответа и переносимости с шагом 1 мг (2 мл/сутки) (один раз в неделю либо один раз в две недели с учетом периода полувыведения препарата) до поддерживающей дозы от 4 мг/сутки (8 мл/сутки) до 6 мг/сутки (12 мл/сутки). В зависимости от индивидуального клинического ответа и переносимости препарата в дозе 6 мг/сутки (12 мл/сутки), возможно дальнейшее повышение дозы до 8 мг/сутки (16 мл/сутки) с шагом 1 мг/сутки (2 мл/сутки).

• Дети в возрасте от 4 до 11 лет с массой тела <20 кг (только суспензия для приема внутрь)

Прием перампанела следует начинать с дозы 1 мг/сутки (2 мл/сутки). Доза может быть увеличена в зависимости от клинического ответа и переносимости с шагом 1 мг (2 мл/сутки) (один раз в неделю либо один раз в две недели с учетом периода полувыведения препарата) до поддерживающей дозы от 2 мг/сутки (4 мл/сутки) до 4 мг/сутки (8 мл/сутки). В зависимости от индивидуального клинического ответа и переносимости препарата в дозе 4 мг/сутки (8 мл/сутки), возможно дальнейшее повышение дозы до 6 мг/сутки (12 мл/сутки) с шагом 0,5 мг/сутки (1 мл/сутки).

Первично-генерализованные тонико-клонические приступы (ПГТКП). Было показано, что перампанел в суточных дозах до 8 мг эффективен при лечении первично-генерализованных тонико-клонических приступов.

• Взрослые и подростки в возрасте 12 лет и старше (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, и суспензия для приема внутрь)

Прием перампанела следует начинать с дозы 2 мг/сутки (4 мл/сутки). Доза может быть увеличена в зависимости от клинического ответа и переносимости с шагом 2 мг (4 мл/сутки) (один раз в неделю либо один раз в две недели с учетом периода полувыведения препарата) до поддерживающей дозы до 8 мг/сутки (16 мл/сутки). В зависимости от индивидуального клинического ответа и переносимости препарата в дозе 8 мг/сутки (16 мл/сутки), возможно дальнейшее повышение дозы до 12 мг/сутки (24 мл/сутки), которая может быть эффективна у некоторых пациентов.

• Дети в возрасте от 7 до 11 лет с массой тела ≥ 30 кг (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, и суспензия для приема внутрь)

Прием перампанела следует начинать с дозы 2 мг/сутки (4 мл/сутки). Доза может быть увеличена в зависимости от клинического ответа и переносимости с шагом 2 мг (4 мл) (один раз в неделю либо один раз в две недели с учетом периода полувыведения препарата) до поддерживающей дозы от 4 мг/сутки (8 мл/сутки) до 8 мг/сутки (16 мл/сутки). В зависимости от индивидуального клинического ответа и переносимости препарата в дозе 8 мг/сутки (16 мл/сутки), возможно дальнейшее повышение дозы до 12 мг/сутки (24 мл/сутки) с шагом 2 мг/сутки (4 мл/сутки).

• Дети в возрасте от 7 до 11 лет с массой тела 20 кг и <30 кг (только суспензия для приема внутрь)

Прием перампанела следует начинать с дозы 1 мг/сутки (2 мл/сутки). Доза может быть увеличена в зависимости от клинического ответа и переносимости с шагом 1 мг (2 мл) (один раз в неделю либо один раз в две недели с учетом периода полувыведения препарата) до поддерживающей дозы от 4 мг/сутки (8 мл/сутки) до 6 мг/сутки (12 мл/сутки). В зависимости от индивидуального клинического ответа и переносимости препарата в дозе 6 мг/сутки (12 мл/сутки), возможно дальнейшее повышение дозы до 8 мг/сутки (16 мл/сутки) с шагом 1 мг/сутки (2 мл/сутки).

• Дети в возрасте от 7 до 11 лет с массой тела <20 кг (только суспензия для приема внутрь)

Прием перампанела следует начинать с дозы 1 мг/сутки (2 мл/сутки). Доза может быть увеличена в зависимости от клинического ответа и переносимости с шагом 1 мг (2 мл) (один раз в неделю либо один раз в две недели с учетом периода полувыведения препарата, описанного ниже) до поддерживающей дозы от 2 мг/сутки (4 мл/сутки) до 4 мг/сутки (8 мл/сутки). В зависимости от индивидуального клинического ответа и переносимости препарата в дозе 4 мг/сутки (8 мл/сутки), возможно дальнейшее повышение дозы до 6 мг/сутки (12 мл/сутки) с шагом 0,5 мг/сутки (1 мл/сутки).

Отмена. Рекомендуется отменять перампанел постепенно, чтобы минимизировать вероятность повышения частоты приступов. Однако так как перампанел обладает длительным периодом полувыведения и, соответственно, происходит медленное понижение его концентрации в плазме, в случае крайней необходимости возможна резкая отмена перампанела.

Пропуск приема очередной дозы. Однократный пропуск: в связи с тем, что перампанел имеет достаточно длительный период полувыведения, пациент должен выждать и принять следующую запланированную дозу в соответствии с согласованной схемой приема препарата. В случае, если пропущен прием более 1 дозы, но общая продолжительность без препарата менее чем 5 периодов полувыведения (3 недели для пациентов, не получающих противоэпилептические препараты (ПЭП), изменяющих метаболизм перампанела и 1 неделя для пациентов, получающих ПЭП, изменяющих метаболизм перампанела), следует рассмотреть вопрос о возобновлении приема препарата в последней принимаемой дозе. Если пациент прервал прием препарата на срок более чем 5 периодов полувыведения, необходимо следовать рекомендациям как при инициации лечения.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). В клинических исследованиях препарата Файкомпа участвовало недостаточное количество пациентов с эпилепсией старше 65 лет для оценки различий с более молодыми пациентами. Анализ информации по безопасности у 905 пожилых пациентов, принимавших перампанел (в двойных слепых исследованиях, проводившихся по неэпилептическим показаниям), не 8 выявил различий в профиле безопасности в зависимости от возраста. В комбинации с отсутствием различий в экспозиции перампанела, эти данные подтверждают, что коррекция дозы перампанела у пожилых пациентов не требуется. У пожилых пациентов перампанел нужно применять с осторожностью, принимая во внимание возможные взаимодействия у пациентов, приминающих одновременно несколько лекарственных препаратов.

Пациенты с нарушением функции почек. При почечной недостаточности легкой степени коррекция дозы перампанела не требуется. Применение у пациентов со среднетяжелой и тяжелой почечной недостаточностью или пациентов, находящихся на гемодиализе, не рекомендуется.

Пациенты с нарушением функции печени. Повышение дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести производится в зависимости от клинического ответа и переносимости. Прием препарата следует начинать с дозы 2 мг (4 мл). Доза может быть увеличена в зависимости от клинического ответа и переносимости с шагом 2 мг (4 мл) не чаще чем раз в две недели в зависимости от переносимости и эффективности. Максимальная доза у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не должна превышать 8 мг. Применение при тяжелой печеночной недостаточности не рекомендуется.

Дети. Безопасность и эффективность перампанела у детей младше 4 лет по показанию парциальные приступы и у детей младше 7 лет по показанию ПГТКП на данный момент не установлены.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Клинический опыт передозировки перампанелом у человека ограничен. В отчете о преднамеренной передозировке, которая могла привести к получению дозы до 264 мг, у пациента наблюдалось изменение сознания, ажитация и агрессивное поведение; восстановление прошло без последствий.

Лечение. Специфического антидота не существует. Показана общая поддерживающая терапия, включающая мониторинг жизненных показателей и клинического статуса пациента. Учитывая длительный период полувыведения перампанела, его эффекты могут иметь большую продолжительность по времени. Из-за низкого почечного клиренса перампанела проведение специальных процедур, таких как форсированный диурез, гемодиализ или гемоперфузия, малоэффективно.

Гормональные контрацептивные средства

У здоровых женщин, получавших перампанел в дозе 12 мг (но не 4 или 8 мг) в сутки в течение 21 дня, наблюдалось снижение экспозиции левоноргестрела (средняя C_max и AUC были снижены на 40 %). Прием перампанела в суточной дозе 12 мг не оказывает влияния на AUC этинилэстрадиола, но снижает его C_max на 18 %. Пациенткам, принимающим перампанел в суточной дозе 12 мг, следует учитывать вероятность снижения эффективности гормональных прогестаген-содержащих контрацептивных средств и использовать дополнительные методы контрацепции (внутриматочные средства или презервативы).

Противоэпилептические препараты — индукторы метаболизма

Полный клиренс перампанела повышался при одновременном приеме с карбамазепином (в 3 раза) и фенитоином или окскарбазепином (в 2 раза), которые являются индукторами метаболизма ферментов печени. Данный эффект следует принимать во внимание при назначении или отмене этих препаратов. Перампанел снижает клиренс окскарбазепина на 26 %. Клоназепам, леветирацетам, фенобарбитал, топирамат, зонисамид, клобазам, ламотриджин и вальпроевая кислота не оказывали клинически значимого влияния на клиренс перампанела.

Индукторы цитохрома Р450

Ожидается, что мощные индукторы изоферментов цитохрома Р450, такие как рифампицин и зверобой продырявленный, могут снижать концентрацию перампанела в плазме. Фелбамат также может уменьшать концентрацию перампанела в плазме. Нельзя исключать возможность повышения концентрации в плазме реактивных метаболитов перампанела в их присутствии.

Ингибиторы цитохрома Р450 (CYP3A4)

У здоровых добровольцев прием кетоконазола (в суточной дозе 400 мг в течение 10 дней), являющегося ингибитором изофермента CYP3A4, увеличивал AUC перампанела на 20 % и продлевал его T_1/2 на 15 % (67,8 ч против 58,4 ч). При комбинации перампанела с другим ингибитором CYP3A4 с большим периодом полувыведения или при более длительном приеме ингибитора нельзя исключать усиления эффекта.

Субстраты CYP3A

У здоровых добровольцев перампанел (в суточной дозе 6 мг в течение 20 дней) снижал AUC мидазолама на 13 %. Нельзя исключать более значительное снижение экспозиции мидазолама (и других чувствительных субстратов CYP3A) при приеме более высоких доз перампанела.

Депрессанты центральной нервной системы

Эффект, оказываемый перампанелом на выполнение действий, требующих внимательности и быстроты реакции, наблюдается при приеме перампанела в комбинации с другими депрессантами ЦНС; возможно усиление выраженности раздраженности, спутанности сознания и депрессии.

Суицидальное мышление. У пациентов, принимающих противоэпилептические препараты по различным показаниям, отмечались случаи суицидального мышления и поведения. Мета-анализ рандомизированных плацебоконтролируемых исследований противоэпилептических препаратов также показал небольшое увеличение риска суицидального мышления и поведения. Механизм повышения риска неизвестен, в настоящее время нельзя исключить вероятность повышения данного риска и при применении перампанела. Вследствие этого пациенты (дети, подростки и взрослые) должны находиться под наблюдением с целью выявления симптомов суицидального мышления и поведения; должно быть назначено соответствующее лечение. Пациенты или лица, осуществляющие уход за ними, должны быть проинформированы о необходимости обращения за медицинской помощью при появлении признаков суицидального мышления или поведения.

Тяжелые кожные реакции. На фоне лечения перампанелом сообщалось о тяжелых кожных нежелательных реакциях, включая лекарственно-обусловленную эозинофилию с системными симптомами (DRESS-синдром), и синдром Стивенса-Джонсона, которые могут быть опасными для жизни или смертельными. При инициировании лечения пациента следует предупредить о признаках и симптомах, а также и внимательно следить за кожными реакциями. Симптомы DRESS-синдрома включают, как правило, хотя и не исключительно, лихорадку, сыпь, связанную с вовлечением других органов, лимфаденопатию, аномалии функций печени и эозинофилию. Важно отметить, что ранние проявления гиперчувствительности, такие как лихорадка или лимфаденопатия, могут присутствовать при неочевидной сыпи. Симптомы синдрома Стивенса-Джонсона включают, как правило, хотя и не исключительно, отслоение кожи (эпидермальный некроз/волдырь) <10 %, эритематозную кожу (слияния), быстро прогрессирующие болезненные атипичные мишеневидные очаговые поражения и/или пурпурные пятна при широком распространении, либо большую эритему (слияние), буллезное/эрозивное поражение более двух слизистых оболочек. Если появляются признаки и симптомы, указывающие на эти реакции, перампанел следует немедленно отменить и рассмотреть альтернативную терапию (при необходимости). Если у пациента развилась серьезная реакция, такая как синдром Стивенса-Джонсона или DRESS-синдром при терапии перампанелом, применение перампанела у такого пациента не должно быть возобновлено ни при каких обстоятельствах.

Абсансы и миоклонические приступы. Абсансы и миоклонические приступы являются распространенными типами генерализованных приступов, которые часто возникают у пациентов с идиопатической генерализованной эпилепсией. Известно, что другие противоэпилептические препараты могут вызывать или усугублять данные типы приступов. Пациенты с миоклоническими приступами и абсансами должны находиться под наблюдением во время приема перампанела.

Нарушения со стороны нервной системы. Перампанел может вызывать головокружение и сонливость и, тем самым, влиять на способность управлять транспортом и использовать механизмы.

Гормональная контрацепция. На фоне приема перампанела в дозе 12 мг/сутки эффективность гормональных прогестаген-содержащих контрацептивных средств может быть снижена. В этих случаях необходимо предусмотреть применение дополнительных негормональных методов контрацепции.

Агрессия. Зарегистрированы случаи агрессивного и враждебного поведения у пациентов, получающих терапию перампанелом. В клинических исследованиях перампанела агрессия, гнев и раздражительность встречались чаще при применении его в более высоких дозах. Большинство этих нежелательных явлений были легкой или средней тяжести и проходили как самостоятельно, так и при снижении дозы. Тем не менее, мысли о причинении вреда окружающим, физические нападения или угрожающее поведение наблюдались у некоторых пациентов (<1 % в клинических исследованиях перампанела). Сообщалось о возникновении гомицидальных идей у пациентов. Пациентам и лицам, осуществляющим уход за ними, следует рекомендовать немедленно сообщать врачу при существенных изменениях в настроении или поведении. Доза перампанела должна быть снижена, при появлении таких симптомов и лечение должно быть немедленно прекращено, если симптомы являются серьезными.

Падения. Отмечена тенденция к увеличению числа падений, особенно у пожилых пациентов, причина которой неизвестна.

Развитие зависимости. Необходимо соблюдать осторожность при назначении перампанела пациентам, имеющим в анамнезе случаи развития лекарственной зависимости. Таких пациентов нужно наблюдать для своевременного выявления развития возможной зависимости к перампанелу.

Гепатотоксичность. Сообщалось о случаях гепатотоксичности (в основном увеличение печеночных ферментов) при приеме перампанела в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами. Если наблюдается повышение уровня печеночных ферментов, следует рассмотреть мониторинг функции печени.

Сопутствующая терапия CYP3A-индуцирующими противоэпилептическими препаратами. Эффективность перампанела в фиксированных дозах была меньше у тех пациентов, которые получали сопутствующую противоэпилептическую терапию индукторами CYP3A (карбамазепин, фенитоин, окскарбазепин), чем у пациентов, получавших не влияющие на активность ферментов противоэпилептические препараты. Эффект терапии перампанелом должен тщательно мониторироваться при замене или добавлении сопутствующих противоэпилептических препаратов. В зависимости от индивидуального клинического ответа на лечение и переносимости препарата, доза может быть увеличена или уменьшена с шагом 2 мг.

Сопутствующая терапия другими индукторами или ингибиторами цитохрома Р450. Переносимость и эффект терапии перампанелом должен тщательно мониторироваться при добавлении или отмене индукторов или ингибиторов цитохрома Р450, т. к. это может изменять концентрацию перампанела в плазме и может потребоваться коррекция его дозы.

Перампанел обладает умеренным воздействием на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Перампанел может вызывать головокружение и сонливость и, тем самым, влиять на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами, работать со сложным оборудованием или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности до тех пор, пока не выяснится, влияет ли перампанел на их способность выполнять эти действия.