Перампанел (Perampanel)

Механизм действия. Перампанел является первым в своем классе селективным неконкурентным антагонистом ионотропных α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионат (AMPA) глутаматных рецепторов на постсинаптических нейронах. Глутамат — главный возбуждающий нейромедиатор в ЦНС, играющий важную роль в патогенезе ряда неврологических заболеваний, вызванных перевозбуждением нейронов. Предполагается, что активация AMPA-рецепторов глутаматом отвечает за наиболее быструю возбуждающую синаптическую передачу в головном мозге.

В исследованиях in vitro перампанел не конкурировал с AMPA за связывание с рецептором AMPA, однако он вытеснялся из связывания неконкурентными антагонистами AMPA-рецепторов. Это указывает на то, что перампанел является неконкурентным антагонистом AMPA-рецепторов. В исследованиях in vitro перампанел ингибировал AMPA-индуцированное (но не N-метил-D-аспартат (NMDA) индуцированное) повышение внутриклеточной концентрации кальция. In vivo перампанел значительно увеличивал латентный период в AMPA-индуцированной модели эпилептического приступа. Точный механизм развития противосудорожного эффекта перампанела у человека подлежит дальнейшему изучению. Фармакодинамические эффекты. Согласно результатам анализов фармакокинетики и фармакодинамики при парциальных и при первично-генерализованных тонико-клонических приступах, величина воздействия перампанела коррелировала с выраженностью снижения частоты приступов. Воздействие на психомоторные функции. В дозах 8 и 12 мг перампанел при однократном и многократном приеме дозозависимо ухудшал психомоторные функции у здоровых добровольцев. Эффект, оказываемый перампанелом на сложные психомоторные функции, такие как управление автомобилем, усиливался приемом алкоголя. Характеристики психомоторных функций возвращались к исходным значениям в течение 2 недель после прекращения приема перампанела. Воздействие на когнитивную функцию. При оценке в серии стандартных тестов воздействия перампанела на внимательность и память у здоровых добровольцев какого-либо влияния, как при однократном, так и при многократном приеме препарата в дозах до 12 мг/сутки, отмечено не было. Влияние на настроение и скорость реакции на внешнее воздействие. Скорость реакции на внешнее воздействие (возбудимость) у здоровых добровольцев, получавших перампанел в дозах от 4 до 12 мг в сутки, дозозависимо снижалась. Ухудшение настроения отмечалось только на фоне приема 12 мг/сутки. Многократный прием перампанела в суточной дозе 12 мг усиливал ухудшающий эффект алкоголя на бдительность и скорость реакции на внешнее воздействие. Влияние на электрофизиологические параметры сердца. Перампанел в суточных дозах до 12 мг не удлинял интервал QTc и не оказывал какого-либо дозозависимого или клинически значимого воздействия на длительность комплексов QRS.

Всасывание. При приеме внутрь перампанел быстро и полностью всасывается, эффект «первого прохождения» через печень незначителен. Прием пищи с повышенным содержанием жиров не оказывал влияния на максимальную концентрацию перампанела в плазме крови (C_max) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC_0-inf). Время достижения максимальной концентрации (T_max) увеличивалось примерно на 1 час по сравнению с приемом натощак.

Распределение. Данные исследований in vitro указывают на то, что перампанел примерно на 95 % связывается с белками плазмы. In vitro показано, что перампанел не является ни субстратом, ни значимым ингибитором транспортных полипептидов органических анионов (OATP) 1B1 и 1B3, переносчиков органических анионов (OAT) 1, 2, 3 и 4, переносчиков органических катионов (OCT) 1, 2 и 3, а также эффлюксных переносчиков Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Биотрансформация. Перампанел в значительной степени метаболизируется путем первичного окисления и последующего глюкуронирования. Согласно результатам клинических исследований у здоровых добровольцев, принимавших перампанел с радиоактивной меткой, поддерживаемым результатами исследований in vitro с рекомбинантным цитохромом Р450 и в микросомах печени человека, метаболизм перампанела первично опосредуется изоферментами CYP3A. После применения перампанела с радиоактивной меткой в плазме определяются лишь следовые количества его метаболитов.

Элиминация. После приема перампанела с радиоактивной меткой восемью здоровыми взрослыми или пожилыми добровольцами около 30 % радиоактивной метки обнаруживали в моче и 70 % — в кале. В популяционном фармакокинетическом анализе сводных данных 19 клинических исследований I фазы средний период полувыведения (T_1/2) перампанела составил 105 ч. При одновременном применении с карбамазепином, являющимся мощным индуктором изофермента CYP3A, средний T_1/2 перампанела составлял 25 ч. Между величиной дозы и концентрацией перампанела в плазме установлена линейная зависимость.

Особые группы пациентов. Печеночная недостаточность: средний кажущийся клиренс несвязанного перампанела при печеночной недостаточности легкой степени составил 188 мл/мин (против 338 мл/мин у здоровых добровольцев) и 120 мл/мин (против 392 мл/мин) при умеренной степени; T_1/2 был удлинен (до 306 ч при легкой и до 295 ч при умеренной степени). Почечная недостаточность: зависимости между клиренсом перампанела и клиренсом креатинина не отмечено. Влияние пола: клиренс перампанела у женщин (0,54 л/ч) был на 18 % ниже, чем у мужчин (0,66 л/ч). Лица пожилого возраста: существенного влияния возраста на клиренс перампанела не обнаружено, коррекция дозы не требуется. Дети: клиренс перампанела увеличивался с увеличением массы тела, в связи с чем необходима коррекция дозы для детей в возрасте от 4 до 11 лет с массой тела менее 30 кг.

• Дополнительное лечение парциальных приступов с вторично-генерализованными приступами или без них у взрослых, подростков и детей в возрасте от 4 лет и старше с эпилепсией [1,2]
• Дополнительное лечение первично-генерализованных тонико-клонических приступов у взрослых, подростков и детей в возрасте от 7 лет и старше с идиопатической генерализованной эпилепсией [1,2]

• Гиперчувствительность к перампанелу или любому из вспомогательных веществ препарата.
• Тяжелая почечная или печеночная недостаточность; пациенты, находящиеся на гемодиализе.
• Дети в возрасте от 4 до 11 лет с массой тела менее 30 кг (для лекарственной формы «таблетки, покрытые пленочной оболочкой») [1].

• Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет), особенно при одновременном приеме нескольких лекарственных препаратов.
• Пациенты, имеющие в анамнезе случаи развития лекарственной зависимости.
• Пациенты с миоклоническими приступами и абсансами.
• Пациенты с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести.
• Пациенты с почечной недостаточностью легкой степени.
• Пациенты с риском суицидального мышления и поведения, агрессивного поведения.

Беременность. Данные по применению перампанела у беременных существенно ограничены (менее 300 случаев). Исследования на животных не выявили тератогенного эффекта, но показали эмбриотоксичность в дозах, токсичных для материнского организма. Применять перампанел при беременности не рекомендуется. Женщинам с сохраненным детородным потенциалом, не использующим методы контрацепции, прием препарата рекомендуется только в случае крайней необходимости; учитывая возможность снижения эффективности прогестагенсодержащей гормональной контрацепции, рекомендуется дополнительная негормональная форма контрацепции.

Лактация. В исследованиях на животных было показано, что перампанел и/или его метаболиты выделяются с грудным молоком. Неизвестно, выделяется ли перампанел с грудным молоком у человека, поэтому риск для ребенка нельзя исключить. Учитывая преимущества как грудного вскармливания для ребенка, так и терапии для женщины, необходимо либо прекратить грудное вскармливание, либо воздержаться от приема/прекратить прием препарата в период грудного вскармливания.

В исследованиях на животных было показано, что в высоких дозах (30 мг/кг) перампанел продлевает и нарушает регулярность эстрального цикла, однако эти изменения не влияли на фертильность и раннее развитие плода. Влияния на мужскую фертильность не обнаружено. Эффект перампанела на фертильность человека не изучался.

Перампанел принимают внутрь 1 раз в сутки перед сном. Дозу подбирают в зависимости от индивидуального клинического ответа для достижения оптимального баланса между эффективностью и переносимостью. У пациентов, одновременно получающих лекарственные препараты, не уменьшающие период полувыведения перампанела, титрацию проводят не чаще чем с двухнедельными интервалами; у пациентов, получающих препараты, уменьшающие период полувыведения перампанела, — не чаще одного раза в неделю.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (взрослые и подростки от 12 лет): начальная доза 2 мг/сутки; титрация с шагом 2 мг до поддерживающей дозы 4–8 мг/сутки (при парциальных приступах) или до 8 мг/сутки (при ПГТКП); максимальная доза 12 мг/сутки. Таблетку проглатывают целиком, запивая стаканом воды, независимо от приема пищи; таблетку нельзя жевать, крошить, разламывать или делить на части [1].

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (дети от 4 до 11 лет с массой тела ≥30 кг): начальная доза 2 мг/сутки; титрация с шагом 2 мг до поддерживающей дозы 4–8 мг/сутки; максимальная доза 12 мг/сутки [1].

Суспензия для приема внутрь (взрослые и подростки от 12 лет): начальная доза 2 мг/сутки (4 мл/сутки); титрация с шагом 2 мг (4 мл) до поддерживающей дозы 4–8 мг/сутки (8–16 мл/сутки); максимальная доза 12 мг/сутки (24 мл/сутки). Суспензию принимают с пищей или без нее, но желательно всегда в одних и тех же условиях. Переход с приема таблеток на прием суспензии следует осуществлять с осторожностью [2].

Суспензия для приема внутрь (дети от 4 до 11 лет): дозу подбирают по массе тела — для детей ≥30 кг до 4–8 мг/сутки (8–16 мл/сутки), для детей 20 — <30 кг до 4–6 мг/сутки (8–12 мл/сутки), для детей <20 кг до 2–4 мг/сутки (4–8 мл/сутки); максимальные дозы — 12, 8 и 6 мг/сутки соответственно [2].

Особые группы пациентов. При почечной недостаточности легкой степени и у пожилых пациентов коррекция дозы не требуется. При среднетяжелой и тяжелой почечной недостаточности или гемодиализе применение не рекомендуется. При печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести прием начинают с 2 мг/сутки с титрацией с шагом 2 мг не чаще чем раз в две недели; максимальная доза не должна превышать 8 мг/сутки. При тяжелой печеночной недостаточности применение не рекомендуется.

Отмена. Рекомендуется отменять перампанел постепенно, чтобы минимизировать вероятность повышения частоты приступов; учитывая длительный период полувыведения, в случае крайней необходимости возможна резкая отмена.

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Часто [1,2]

Повышение аппетита — Нечасто [1,2]

Психические нарушения

Агрессия, гнев — Часто [1,2]

Беспокойство, спутанность сознания — Часто [1,2]

Суицидальное мышление, попытка суицида — Нечасто [1,2]

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение, сонливость — Очень часто [1,2]

Атаксия, дизартрия, нарушение равновесия, повышенная раздражительность — Часто [1,2]

Нарушения со стороны органа зрения

Диплопия, нечеткость зрения — Часто [1,2]

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Центральное головокружение — Часто [1,2]

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Часто [1,2]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Лекарственно-обусловленная эозинофилия с системными симптомами (DRESS-синдром) — Частота неизвестна [1,2]

Синдром Стивенса-Джонсона — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в спине — Часто [1,2]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Нарушение походки, утомляемость — Часто [1,2]

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение массы тела — Часто [1,2]

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Падения — Часто [1,2]

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Клинический опыт передозировки перампанелом у человека ограничен. В отчете о преднамеренной передозировке, которая могла привести к получению дозы до 264 мг, у пациента наблюдалось изменение сознания, ажитация и агрессивное поведение; восстановление прошло без последствий.

Лечение. Специфического антидота не существует. Показана общая поддерживающая терапия, включающая мониторинг жизненных показателей и клинического статуса пациента. Учитывая длительный период полувыведения перампанела, его эффекты могут иметь большую продолжительность по времени. Из-за низкого почечного клиренса перампанела проведение специальных процедур, таких как форсированный диурез, гемодиализ или гемоперфузия, малоэффективно.

Гормональные контрацептивные средства

У здоровых женщин, получавших перампанел в дозе 12 мг (но не 4 или 8 мг) в сутки в течение 21 дня, наблюдалось снижение экспозиции левоноргестрела (средняя C_max и AUC были снижены на 40 %). Прием перампанела в суточной дозе 12 мг не оказывает влияния на AUC этинилэстрадиола, но снижает его C_max на 18 %. Пациенткам, принимающим перампанел в суточной дозе 12 мг, следует учитывать вероятность снижения эффективности гормональных прогестаген-содержащих контрацептивных средств и использовать дополнительные методы контрацепции (внутриматочные средства или презервативы).

Противоэпилептические препараты — индукторы метаболизма

Полный клиренс перампанела повышался при одновременном приеме с карбамазепином (в 3 раза) и фенитоином или окскарбазепином (в 2 раза), которые являются индукторами метаболизма ферментов печени. Данный эффект следует принимать во внимание при назначении или отмене этих препаратов. Перампанел снижает клиренс окскарбазепина на 26 %. Клоназепам, леветирацетам, фенобарбитал, топирамат, зонисамид, клобазам, ламотриджин и вальпроевая кислота не оказывали клинически значимого влияния на клиренс перампанела.

Индукторы цитохрома Р450

Ожидается, что мощные индукторы изоферментов цитохрома Р450, такие как рифампицин и зверобой продырявленный, могут снижать концентрацию перампанела в плазме. Фелбамат также может уменьшать концентрацию перампанела в плазме. Нельзя исключать возможность повышения концентрации в плазме реактивных метаболитов перампанела в их присутствии.

Ингибиторы цитохрома Р450 (CYP3A4)

У здоровых добровольцев прием кетоконазола (в суточной дозе 400 мг в течение 10 дней), являющегося ингибитором изофермента CYP3A4, увеличивал AUC перампанела на 20 % и продлевал его T_1/2 на 15 % (67,8 ч против 58,4 ч). При комбинации перампанела с другим ингибитором CYP3A4 с большим периодом полувыведения или при более длительном приеме ингибитора нельзя исключать усиления эффекта.

Субстраты CYP3A

У здоровых добровольцев перампанел (в суточной дозе 6 мг в течение 20 дней) снижал AUC мидазолама на 13 %. Нельзя исключать более значительное снижение экспозиции мидазолама (и других чувствительных субстратов CYP3A) при приеме более высоких доз перампанела.

Депрессанты центральной нервной системы

Эффект, оказываемый перампанелом на выполнение действий, требующих внимательности и быстроты реакции, наблюдается при приеме перампанела в комбинации с другими депрессантами ЦНС; возможно усиление выраженности раздраженности, спутанности сознания и депрессии.

Суицидальное мышление. У пациентов, принимающих противоэпилептические препараты, отмечались случаи суицидального мышления и поведения. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления симптомов суицидального мышления и поведения; при их появлении должно быть назначено соответствующее лечение.

Тяжелые кожные реакции. На фоне лечения перампанелом сообщалось о тяжелых кожных реакциях, включая DRESS-синдром и синдром Стивенса-Джонсона, которые могут быть опасными для жизни или смертельными. При появлении признаков и симптомов, указывающих на эти реакции, перампанел следует немедленно отменить; при развитии серьезной реакции применение перампанела не должно быть возобновлено ни при каких обстоятельствах.

Абсансы и миоклонические приступы. Пациенты с миоклоническими приступами и абсансами должны находиться под наблюдением во время приема препарата.

Агрессия. Зарегистрированы случаи агрессивного и враждебного поведения, чаще при применении более высоких доз. При существенных изменениях в настроении или поведении доза должна быть снижена, а лечение немедленно прекращено, если симптомы являются серьезными.

Падения. Отмечена тенденция к увеличению числа падений, особенно у пожилых пациентов.

Развитие зависимости. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам, имеющим в анамнезе случаи развития лекарственной зависимости.

Гепатотоксичность. Сообщалось о случаях гепатотоксичности (в основном увеличение печеночных ферментов) при приеме перампанела в комбинации с другими ПЭП; при повышении уровня печеночных ферментов следует рассмотреть мониторинг функции печени.

Сопутствующая терапия CYP3A-индуцирующими ПЭП. Эффективность перампанела в фиксированных дозах была меньше у пациентов, получавших индукторы CYP3A (карбамазепин, фенитоин, окскарбазепин). Эффект терапии должен тщательно мониторироваться при замене или добавлении сопутствующих ПЭП.

Перампанел обладает умеренным воздействием на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Перампанел может вызывать головокружение и сонливость и, тем самым, влиять на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами, работать со сложным оборудованием или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности до тех пор, пока не выяснится, влияет ли перампанел на их способность выполнять эти действия.