Пентаэритритила тетранитрат (Pentaerythritol tetranitrate)

Периферический вазодилататор с преимущественным влиянием на венозные сосуды, обладает антиангинальным действием. Пентаэритритила тетранитрат стимулирует образование в эндотелии сосудов оксида азота (NO; эндотелиальный релаксирующий фактор), вызывающего активацию внутриклеточной гуанилатциклазы, следствием чего являются увеличение содержания циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ; медиатор вазодилатации), стимуляция цГМФ-зависимой протеинкиназы, нарушение фосфорилирования некоторых белков (включая легкую цепь миозина) и расслабление гладкомышечных клеток. Пентаэритритила тетранитрат оказывает прямое расслабляющее действие на гладкую мускулатуру венозных и – в меньшей степени – артериальных сосудов и приводит к их расширению. В результате воздействия на вены увеличивается емкость венозного сосудистого русла, снижается венозный возврат к сердцу (снижение преднагрузки), уменьшается объем и снижается давление наполнения обоих желудочков, что способствует улучшению кровоснабжения субэндокардиальных отделов миокарда. Дилатация крупных артерий приводит к уменьшению как общего периферического сосудистого сопротивления (снижение постнагрузки), так и легочного сосудистого сопротивления. Снижение пред- и постнагрузки приводит к уменьшению потребности миокарда в кислороде. Пентаэритритила тетранитрат расширяет коронарные артерии, способствует перераспределению коронарного кровотока в области со сниженным кровообращением. Пентаэритритила тетранитрат увеличивает толерантность к физической нагрузке у пациентов с ишемической болезнью сердца и стабильной стенокардией. Антиангинальный эффект развивается через 30–45 минут после приема внутрь и продолжается до 4–5 часов. К пентаэритритила тетранитрату, как и к другим нитратам, может развиваться толерантность (включая перекрестную толерантность к другим лекарственным средствам с таким же механизмом действия). После отмены препарата (перерыва в лечении) чувствительность к пентаэритритила тетранитрату быстро восстанавливается. Отсутствуют данные о влиянии пентаэритритила тетранитрата на смертность и частоту развития осложнений у пациентов со стабильной стенокардией.

Всасывание. Пентаэритритила тетранитрат быстро всасывается во всех органах желудочно-кишечного тракта, медленно всасывается через слизистую оболочку полости рта при сублингвальном приеме. Системная биодоступность низкая (примерно 60 %) в связи с явлением «первого прохождения» через печень. После однократного приема пентаэритритила тетранитрата внутрь в дозе 40–80 мг максимальная концентрация пентаэритритила ди- и мононитрата в плазме крови сохраняется в течение примерно 4 часов.

Распределение. Пентаэритритила тетранитрат быстро распределяется в различные ткани.

Биотрансформация. Пентаэритритила тетранитрат метаболизируется в печени до обладающих фармакологической активностью три-, ди- и мононитрата пентаэритрила и фармакологически неактивного пентаэритрила.

Элиминация. Период полувыведения пентаэритритила мононитрата из плазмы крови составляет от 6,3 до 8,3 часа. Пентаэритритила тетранитрат и его метаболиты выводятся почками и через кишечник. С калом выводятся неабсорбированный пентаэритритила тетранитрат, пентаэритритил и небольшие количества динитрата и мононитрата пентаэритритила. Основными метаболитами, обнаруживаемыми в моче, являются пентаэритритил и пентаэритритила мононитрат.

• Ишемическая болезнь сердца: профилактика приступов стенокардии у взрослых пациентов (I20) (Таблетки 10 мг [1,2])

• Гиперчувствительность к пентаэритритила тетранитрату или другим органическим нитратам.
• Острая недостаточность кровообращения (например: шок, коллапс, острая стадия инфаркта миокарда с низким давлением наполнения левого желудочка, левожелудочковая недостаточность, связанная с низким давлением наполнения желудочков).
• Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление менее 100 мм рт.ст.).
• Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия.
• Нарушение мозгового кровообращения.
• Внутричерепная гипертензия.
• Кровоизлияние в мозг.
• Черепно-мозговая травма (недавно перенесенная).
• Закрытоугольная глаукома.
• Тяжелая анемия.
• Тяжелая печеночная недостаточность.
• Одновременное применение ингибиторов фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ-5), таких как силденафил, тадалафил, варденафил, в связи с высоким риском развития артериальной гипотензии.
• Одновременное применение донаторов оксида азота в любой форме и стимуляторов растворимой гуанилатциклазы (риоцигуат) в связи с высоким риском развития артериальной гипотензии.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

• Констриктивный перикардит.
• Тампонада сердца.
• Аортальный и/или митральный стеноз.
• Гиповолемия.
• Артериальная гипотензия и высокий риск развития артериальной гипотензии.
• Одновременное применение с алкалоидами спорыньи.
• Гипертиреоз.
• Открытоугольная глаукома.
• Печеночная недостаточность.
• Пожилой возраст.

Беременность. В доклинических исследованиях на животных не было установлено эмбриотоксического действия пентаэритритила тетранитрата. В связи с отсутствием клинических данных применение препарата при беременности противопоказано.

Лактация. Неизвестно, проникает ли пентаэритритила тетранитрат в грудное молоко. В случае необходимости применения препарата следует прекратить грудное вскармливание.

Данные о влиянии пентаэритритила тетранитрата на фертильность в источниках не представлены.

Таблетки 10 мг (взрослые): внутрь, за 1 час до приема пищи или через 1 час после еды, запивая жидкостью. Рекомендуемая доза пентаэритритила тетранитрата составляет 10–20 мг 3–4 раза в сутки. Максимальная суточная доза пентаэритритила тетранитрата – 160 мг.

Следует назначать наименьшую эффективную дозу пентаэритритила тетранитрата. В начале лечения для снижения риска развития артериальной гипотензии и головной боли рекомендуется назначение препарата в низких дозах (10 мг 2–3 раза в сутки) и постепенное увеличение дозы до достижения клинического эффекта. Во избежание развития ортостатической гипотензии, особенно у пациентов пожилого возраста, или при одновременном применении с гипотензивными лекарственными средствами, при первом приеме препарата рекомендуется медицинское наблюдение за пациентом.

Длительность лечения определяется лечащим врачом. При необходимости прекратить лечение дозу препарата следует снижать постепенно, чтобы избежать развития синдрома «отмены».

Дети: безопасность и эффективность применения пентаэритритила тетранитрата у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Нарушения со стороны иммунной системы

Аллергические реакции — Частота неизвестна

Психические нарушения

Тревожность — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Частота неизвестна

Головокружение — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия (рефлекторная) — Частота неизвестна

Ощущение сердцебиения — Частота неизвестна

Парадоксальное утяжеление симптомов стенокардии — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

«Приливы» крови к коже — Частота неизвестна

Артериальная гипотензия — Частота неизвестна

Ортостатическая гипотензия — Частота неизвестна

Коллапс (в том числе сопровождающийся брадиаритмией и обмороком) — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Частота неизвестна

Рвота — Частота неизвестна

Боль в животе — Частота неизвестна

Диарея — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь — Частота неизвестна

Экзантема — Частота неизвестна

Эксфолиативный дерматит — Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Переходящая гипоксемия (вследствие относительного перераспределения кровотока в гиповентилируемые альвеолярные участки; у пациентов с ишемической болезнью сердца может приводить к гипоксии миокарда) — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Слабость — Частота неизвестна

Утомляемость — Частота неизвестна

Повышенное потоотделение — Частота неизвестна

Развитие толерантности — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1 000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. Основными симптомами передозировки являются артериальная гипотензия, рефлекторная тахикардия, астения, головокружение, сонливость, головная боль, тошнота, рвота, диарея. При приеме высоких доз пентаэритритила тетранитрата (более 20 мг/кг массы тела) могут возникать метгемоглобинемия с развитием цианоза и тахипноэ, повышение внутричерепного давления и церебральные симптомы.

Лечение. Лечение симптоматическое. Пациент должен находиться под строгим врачебным наблюдением. В течение первого часа после передозировки возможно провести промывание желудка. Следует перевести пациента в горизонтальное положение с приподнятыми нижними конечностями, контролировать основные жизненно важные функции организма. В тяжелых случаях показано лечение в отделении интенсивной терапии. При тяжелой артериальной гипотензии необходимо восполнение объема циркулирующей крови. В некоторых случаях для стабилизации гемодинамики возможно введение норэпинефрина (норадреналина) и (или) допамина. Применение эпинефрина (адреналина) и родственных лекарственных средств противопоказано. При метгемоглобинемии: аскорбиновая кислота внутрь в дозе 1 г или внутривенно (в форме натриевой соли); оксигенотерапия, искусственная вентиляция легких, гемодиализ, обменное переливание крови.

Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5)

Было показано, что ингибиторы ФДЭ-5, применяемые для лечения эректильной дисфункции (такие как силденафил, варденафил, тадалафил, уденафил), потенцируют антигипертензивный эффект донаторов оксида азота (включая пентаэритритила тетранитрат). Это может привести к угрожающей жизни артериальной гипотензии. В связи с этим одновременное применение пентаэритритила тетранитрата и ингибиторов ФДЭ-5 противопоказано.

Стимуляторы растворимой гуанилатциклазы

Одновременное применение донаторов оксида азота (включая пентаэритритила тетранитрат) может потенцировать антигипертензивный эффект стимуляторов растворимой гуанилатциклазы (таких, как риоцигуат) с развитием тяжелой артериальной гипотензии.

Алкалоиды спорыньи

Возможно фармакодинамическое взаимодействие между донаторами оксида азота (включая пентаэритритила тетранитрат) и алкалоидами спорыньи (такими как ницерголин, дигидроэргокристин, эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин, метилэргометрин). Это может привести к антагонистическому эффекту между препаратами. Рекомендуется избегать одновременного применения донаторов оксида азота и алкалоидов спорыньи. Если совместное применение необходимо, следует соблюдать особую осторожность, тщательно контролировать состояние пациента.

Препараты, снижающие артериальное давление

При одновременном применении пентаэритритила тетранитрата с лекарственными средствами, снижающими артериальное давление (такими как периферические вазодилататоры, нитраты, бета-адреноблокаторы, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, диуретики и другие гипотензивные средства, нейролептики, трициклические антидепрессанты, наркотические анальгетики), возможно усиление антигипертензивного действия и повышение риска развития артериальной гипотензии (особенно у пожилых пациентов).

Препарат нельзя применять для купирования приступов стенокардии. Следует соблюдать особую осторожность при применении пентаэритритила тетранитрата у пациентов с констриктивным перикардитом, тампонадой сердца, аортальным и/или митральным стенозом, гиповолемией, гипертиреозом, при одновременном применении алкалоидов спорыньи, лекарственных препаратов с вазодилатирующим и гипотензивным действием. Пациенты с высоким риском развития артериальной гипотензии должны находиться под пристальным наблюдением и нуждаются в индивидуальной коррекции дозы препарата.

Синдром отмены. Не рекомендуется резкое прекращение лечения при применении высоких доз препарата. Дозу пентаэритритила тетранитрата следует уменьшать постепенно для предотвращения синдрома отмены (увеличение частоты или тяжести приступов стенокардии), который может возникнуть при резком прекращении приема препарата.

Толерантность. При длительном применении пентаэритритила тетранитрата в высоких дозах возможно развитие толерантности, которая проявляется уменьшением продолжительности и выраженности действия и необходимостью повышения дозы препарата для достижения терапевтического эффекта. Также возможно возникновение перекрестной толерантности к другим нитросоединениям. При применении пентаэритритила тетранитрата в рекомендуемой дозировке ослабления его эффективности обычно не наблюдается. После перерыва в лечении чувствительность к нитратам восстанавливается. Для того, чтобы предотвратить ослабление или потерю терапевтического эффекта, следует применять препарат в наименьших эффективных дозах, избегать приема препарата в высоких дозах в течение длительного периода времени.

Головная боль. При применении пентаэритритила тетранитрата (обычно в начале лечения или при приеме препарата в высоких дозах) может возникать интенсивная головная боль, которая, как правило, ослабевает или исчезает в ходе дальнейшего лечения. Уменьшение дозы пентаэритритила тетранитрата обычно позволяет уменьшить тяжесть или полностью устранить головную боль.

Метгемоглобинемия. При длительном приеме нитратов, применении препарата в высоких дозах и у пациентов с печеночной недостаточностью повышается риск развития метгемоглобинемии, которая проявляется цианозом и появлением коричневого оттенка крови. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с печеночной недостаточностью. Если во время лечения у пациента возникает цианоз, следует немедленно прекратить применение пентаэритритила тетранитрата и назначить соответствующее лечение.

Гипоксемия. У пациентов с альвеолярной гиповентиляцией при применении нитратов (включая пентаэритритила тетранитрат) может возникать вазоконстрикция в плохо вентилируемых участках легких и перенаправление кровотока в нормально вентилируемые участки легких (феномен Эйлера-Лильестранда). Последний может возникать при заболеваниях легких, а также у пациентов со стенокардией, инфарктом миокарда и ишемией головного мозга. Сосудорасширяющее действие препарата может приводить к перераспределению кровотока в гиповентилируемые альвеолярные сегменты и развитию артериальной гипоксемии. Это может явиться пусковым механизмом ишемии у пациентов с ишемической болезнью сердца.

Открытоугольная глаукома. У пациентов с открытоугольной глаукомой рекомендуется соблюдать осторожность, так как органические нитраты могут увеличивать внутриглазное давление.

Сведения о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами отсутствуют.