Пеницилламин (Penicillamine)

• 8.7 Детоксицирующие средства, включая антидоты
• 9.2 Антидепрессанты

Обладает высокой комплексообразующей активностью в отношении металлов, прежде всего меди, ртути, свинца, мышьяка, железа и кальция. Препарат способствует уменьшению резорбции меди из пищевых продуктов и устраняет ее избыточное содержание в тканях организма.

Пеницилламин является антагонистом пиридоксина (витамина В6).

Препарат способен нарушать процессы синтеза коллагена путем расщепления перекрестных связей между вновь образующимися молекулами тропоколлагена.

Пеницилламин оказывает влияние на различные звенья иммунитета, что выражается в подавлении Т-хелперной функции лимфоцитов, торможении хемотаксиса нейтрофилов и замедлении выделения ферментов из лизосом этих клеток. Также отмечается усиление функциональной активности макрофагов.

Препарат обладает выраженным противовоспалительным действием.

Абсорбция - 40-70 %. Биотрансформация в печени. Период полувыведения - 24-75 часов. Элиминация почками преимущественно в виде метаболитов и с фекалиями.

Препарат показан к применению у взрослых и детей старше 12 лет при следующих состояниях:

• Болезнь Вильсона-Коновалова;
• Цистинурия (цистиновый нефролитиаз);
• Ревматоидный артрит;
• Системная склеродермия;
• Отравления медью, неорганическими соединениями ртути, золота, цинка, железа;
• Отравления свинцом (при условии исключения дальнейшего попадания свинца через желудочно-кишечный тракт).

• Гиперчувствительность к пеницилламину или любому вспомогательному веществу препарата;
• Наличие в анамнезе агранулоцитоза, апластической анемии (нарушений гемопоэза) или тяжелой тромбоцитопении, развившихся на фоне приема пеницилламина;
• Почечная недостаточность умеренной или тяжелой степени;
• Системная красная волчанка;
• Период грудного вскармливания;
• Беременность (за исключением случаев лечения болезни Вильсона-Коновалова);
• Одновременное применение с препаратами золота, аминохинолиновыми, цитостатическими препаратами и фенилбутазоном;
• Хроническая свинцовая интоксикация при наличии в ЖКТ соединений, содержащих свинец (до их удаления).

• Проведение хирургических вмешательств (в связи с влиянием на коллаген и эластин);
• Анемия;
• Протеинурия;
• Одновременное применение с противовоспалительными средствами или иными препаратами, способными вызвать нарушения функции костного мозга.

Категория действия на плод по FDA - D. Противопоказано при беременности (за исключением болезни Вильсона-Коновалова, в дозе до 1 г в сутки.

Если планируется кесарево сечение, то суточная доза должна быть не более 250 мг в последние 6 недель беременности и в послеоперативном периоде до полного заживления).

Лактация

Данные о способности Пеницилламина проникать в грудное молоко отсутствуют. В связи с этим применение лекарственного средства в период грудного вскармливания противопоказано.

Безопасность применения Пеницилламина для фертильности у человека не установлена.

Препарат следует применять внутрь как минимум за 30 минут до еды, запивая водой, либо через 2 часа после приема пищи или других лекарственных средств. При применении пеницилламина необходимо компенсировать возникающий недостаток витамина В6.

Болезнь Вильсона-Коновалова

• Взрослые: рекомендуемая доза составляет 1,5–2 г в сутки в дробных дозах. После достижения ремиссии дозу можно снизить до 0,75 г или 1 г в сутки. У пациентов с отрицательным балансом меди следует применять минимальную эффективную дозу. Применение дозы 2 г в сутки допускается в течение не более 1 года.
• Дети (старше 12 лет): обычная доза составляет 20 мг/кг массы тела в сутки в два или три приема за час до еды. Для детей старше 12 лет дозировка обычно варьирует от 750 мг до 1000 мг в сутки.
• Лица пожилого возраста: 20 мг/кг веса тела в сутки в дробных дозах. Дозу подбирают индивидуально до достижения ремиссии и удержания отрицательного баланса меди.

Цистинурия

Минимальную эффективную дозу предпочтительно устанавливать после количественного определения концентрации аминокислот в моче хроматографическим методом.

• Растворение цистиновых камней (взрослые): 1–3 г в сутки в дробных дозах. Необходимо поддерживать концентрацию цистина в моче ниже 200 мг/л.
• Предупреждение цистинового литиаза (взрослые): 0,5–1 г в сутки до момента достижения концентрации цистина в моче ниже 300 мг/л.
• Дети: назначают минимальную дозу (от 20 до 30 мг/кг массы тела в два или три приема), позволяющую поддерживать концентрацию цистина в моче ниже 200 мг/л.
• Лица пожилого возраста: назначают минимальную дозу до достижения концентрации цистина в моче ниже 200 мг/л.
• Важное указание: во время лечения рекомендуется употреблять не менее 3 литров жидкости в сутки. Пациент должен выпивать 500 мл воды перед сном и еще 500 мл ночью. Также рекомендуется диета с низким содержанием метионина (кроме детей в период роста и беременных женщин).

Отравление свинцом

• Взрослые: 1–1,5 г в сутки в дробных дозах до момента достижения выделения свинца с мочой в пределах 0,5 мг в сутки.
• Дети: препарат применяется только при уровне свинца в крови менее 45 мкг/дл. Доза составляет 15–20 мг/кг в день, разделенная на 2–3 приема.
• Лица пожилого возраста: 20 мг/кг веса тела в сутки в дробных дозах до снижения выделения свинца с мочой до 0,5 мг в сутки.

Ревматоидный артрит

• Взрослые: 250 мг в сутки в течение первого месяца. Затем дозу повышают каждые 4–12 недель на 250 мг до достижения ремиссии. Поддерживающая доза обычно составляет 500–750 мг в сутки. Максимальная суточная доза — 1,5 г. Если через 6 месяцев лечения эффект не достигнут, терапию прекращают. После достижения ремиссии, продолжающейся 6 месяцев, дозу постепенно уменьшают на 250 мг каждые 12 недель.
• Дети: обычно от 15 до 20 мг/кг массы тела в сутки. Начальная доза составляет 2,5–5,0 мг/кг в сутки, ее можно постепенно увеличивать каждые 4 недели в течение 3–6 месяцев до минимальной эффективной.
• Лица пожилого возраста: начальная доза не более 250 мг в сутки в первый месяц. Затем дозу можно повышать каждые 4–12 недель на 250 мг до ремиссии. Максимальная суточная доза — 1 г.

Системная склеродермия

• Взрослые: 250 мг в сутки в течение первого месяца. Затем дозу повышают каждые 4–12 недель на 250 мг до достижения 1 г в сутки, с последующим снижением до 250–500 мг в сутки. Эффект оценивается через 6–12 месяцев.

Применение в особых случаях

• Беременность (при болезни Вильсона-Коновалова): рекомендуется уменьшить суточную дозу до 1 г. При планировании кесарева сечения дозу снижают до 250 мг в течение последних 6 недель беременности и до заживления послеоперационных ран.
• Хирургические вмешательства: перед плановой операцией суточную дозу следует снизить до 250 мг. Терапию в полной дозе возобновляют только после полного заживления ран.
• Возобновление терапии: если лечение было прервано по любой причине, повторный прием следует начинать с низких доз, постепенно увеличивая их.

20. Побочные реакции

Ниже представлены нежелательные лекарственные реакции (НЛР), выявленные при применении Пеницилламина, систематизированные по системно-органным классам (СОК) согласно классификации ВОЗ и по частоте возникновения согласно классификации ЕЭК: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна.

Примечание: в связи с влиянием на коллаген и эластин, пеницилламин может нарушать заживление ран; перед плановыми операциями суточную дозу рекомендуется снижать до 250 мг. При возобновлении терапии после перерыва лечение всегда начинают с низких доз.

До настоящего времени в клинической практике случаев передозировки Пеницилламином отмечено не было.

Лечение: специфический антидот для пеницилламина неизвестен. В случае приема чрезмерной дозы препарата рекомендуется проведение симптоматической терапии.

Витамин B6 (пиридоксин) (A11HA02)

Пеницилламин является антагонистом пиридоксина (витамина B6) и увеличивает его выведение с мочой, что повышает потребность организма в данном витамине. Длительный дефицит может способствовать развитию анемии или периферического неврита.

Рекомендации для врача: при применении Пеницилламина необходимо компенсировать возникающий недостаток витамина B6.

Препараты железа (АТХ группа B03A)

Препараты железа уменьшают всасывание Пеницилламина в желудочно-кишечном тракте. Пеницилламин обладает способностью образовывать комплексные соединения (хелаты) с ионами тяжелых металлов.

Рекомендации для врача: следует соблюдать двухчасовой перерыв между приемом препаратов железа и Пеницилламина.

Антациды (АТХ группа A02A)

При одновременном приеме с антацидами отмечается уменьшение всасывания Пеницилламина.

Дигоксин (C01AA05)

При одновременном применении с Пеницилламином наблюдается уменьшение всасывания Дигоксина.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (АТХ группа M01A) Совместное использование может повышать риск повреждения почек.

Рекомендации для врача: следует соблюдать особую осторожность при одновременном назначении Пеницилламина с противовоспалительными средствами, способными вызвать нарушения функции костного мозга.

Нефротоксические препараты (СФГ группа ID 41)

Одновременное применение пеницилламина и других нефротоксичных препаратов может приводить к повышению риска повреждения почек.

Препараты золота (АТХ группа M01CB)

Пеницилламин не следует применять одновременно с препаратами золота, так как такая комбинация существенно угнетает функцию костного мозга.

Рекомендации для врача: пациенты, ранее прекратившие прием препаратов золота из-за развития серьезных побочных эффектов, подвергаются повышенному риску возникновения нежелательных реакций при последующей терапии пеницилламином.

Аминохинолиновые (противомалярийные) препараты (АТХ группа P01BA) Совместное применение противопоказано ввиду риска развития тяжелых нарушений со стороны костного мозга.

Цитостатики (СФГ группа ID 71)

Одновременное назначение Пеницилламина с цитостатическими препаратами запрещено, так как они усиливают угнетение функции костного мозга.

Фенилбутазон (M01AA01)

Лекарственное средство не следует применять в комбинации с Фенилбутазоном или Оксифенилбутазоном из-за опасности миелосупрессии.

Клозапин (N05AH02)

Пеницилламин может усиливать негативное влияние Клозапина на показатели крови, выражающееся в угнетении костного мозга.

Цинк (АТХ группа A12CB)

При одновременном применении наблюдается взаимное влияние на фармакокинетику: пероральное всасывание Пеницилламина может снижаться под действием цинка, в то время как всасывание цинка может снижаться под влиянием Пеницилламина.

Лабораторный мониторинг: Перед началом терапии необходимо провести общий анализ крови (с подсчетом тромбоцитов) и оценить функцию почек. В течение первых 6 месяцев лечения (и после каждого повышения дозы) анализы крови и мочи проводят еженедельно, далее — ежемесячно. Каждые 6 месяцев следует контролировать функцию печени.

Клинический контроль:

• Гематология: Пациент должен немедленно сообщить врачу о лихорадке, боли в горле, ознобе, петехиях или кровотечении.
• Нефрология: Протеинурия и гематурия могут быть признаками гломерулонефрита. При изолированной протеинурии до 1 г/сут лечение можно продолжать под тщательным наблюдением. Если протеинурия нарастает или превышает 1 г/сут, препарат следует отменить. При цистинурии рекомендуется ежегодное рентгенологическое исследование для исключения быстрого образования камней.
• Неврология: При появлении признаков миастении (птоз, диплопия), поражения легких (одышка) или волчаночноподобного синдрома препарат отменяют.

Хирургия: Из-за влияния на коллаген и эластин пеницилламин может нарушать заживление ран. Перед плановой операцией дозу снижают до 250 мг и возобновляют полную терапию только после заживления швов.

Возобновление терапии: После любого перерыва прием препарата следует начинать с низких доз с постепенным их увеличением.

Вспомогательные вещества:

• Азорубин (Е 122) может вызывать аллергические реакции и влиять на активность детей.
• Лактоза: противопоказано при непереносимости галактозы, дефиците лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Применение Пеницилламина не влияет на способность управлять автотранспортными средствами и обслуживать движущиеся механические устройства.