Пеметрексед (Pemetrexed)

Пеметрексед является многоцелевым противоопухолевым антифолатом, который оказывает свое действие путем нарушения ключевых фолат-зависимых метаболических процессов, крайне важных для репликации клеток. Исследования in vitro показали, что пеметрексед ведет себя как многоцелевой антифолат, ингибируя тимидилатсинтазу (TS), дигидрофолатредуктазу (DHFR), глицинамидрибонуклеотидформилтрансферазу (GARFT), которые являются ключевыми фолат-зависимыми ферментами при биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов. Пеметрексед поступает в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и мембранных белковых фолат-связывающих транспортных систем. Поступая в клетку, пеметрексед быстро и эффективно превращается в полиглутаматные формы с помощью фермента фолилполиглутаматсинтетазы. Полиглутаматные формы задерживаются в клетках и являются более мощными ингибиторами TS и GARFT. Полиглутаминирование — это зависимый от времени и концентрации процесс, который встречается в опухолевых клетках и, в меньшей степени, в нормальных тканях. У метаболитов, полученных в процессе полиглутаминирования, увеличен внутриклеточный период полувыведения, вследствие чего увеличивается действие препарата в опухолевых клетках. При комбинированном применении пеметрекседа и цисплатина в исследованиях in vitro наблюдался синергизм противоопухолевого действия.

Всасывание. Препарат вводится только внутривенно; AUC и максимальная плазменная концентрация пеметрекседа увеличиваются пропорционально дозе. Фармакокинетика пеметрекседа остается неизменной в течение нескольких циклов терапии.

Распределение. Постоянный объем распределения пеметрекседа равен 9 л/м². Исследования in vitro показали, что около 81 % пеметрекседа связывается с белками плазмы. Нарушение функции почек разной степени тяжести не оказывало заметного влияния на связывание пеметрекседа с белками плазмы.

Биотрансформация. Пеметрексед ограниченно подвергается метаболизму в печени.

Элиминация. Пеметрексед в основном выводится почками, при этом от 70 до 90 % введенной дозы обнаруживается в неизмененном виде в течение первых 24 часов после введения. Исследования in vitro показывают, что пеметрексед активно секретируется ОАТ3 (переносчиком органических анионов 3). У пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 90 мл/мин) общий системный клиренс пеметрекседа составляет 91,8 мл/мин, период полувыведения из плазмы составляет 3,5 часа. Межпациентная вариабельность клиренса умеренная, составляет 19,3 %.

Особые группы. Одновременное введение цисплатина не оказывает влияния на фармакокинетические свойства пеметрекседа. Применение фолиевой кислоты перорально и витамина B₁₂ внутримышечно не влияло на фармакокинетику пеметрекседа.

• Немелкоклеточный рак легкого — в комбинации с цисплатином для первой линии терапии пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, кроме преимущественно плоскоклеточной гистологической формы
• Немелкоклеточный рак легкого — в качестве монотерапии для поддерживающей терапии местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого, кроме преимущественно плоскоклеточной гистологической формы, у пациентов с отсутствием прогрессирования после первой линии терапии на основе препаратов платины
• Немелкоклеточный рак легкого — в качестве монотерапии для второй линии терапии у пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, кроме преимущественно плоскоклеточной гистологической формы
• Злокачественная мезотелиома плевры — в комбинации с цисплатином для лечения пациентов с нерезектабельной злокачественной мезотелиомой плевры, ранее не проходивших курс химиотерапии

• Гиперчувствительность к пеметрекседу или любому из вспомогательных веществ.
• Период грудного вскармливания (лактации).
• Одновременное применение с вакциной против желтой лихорадки.

• Пациенты с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени (клиренс креатинина от 45 до 79 мл/мин) — при одновременном применении НПВП (см. раздел 21).
• Пациенты с факторами риска развития почечных явлений (обезвоживание, имеющаяся гипертензия или сахарный диабет).
• Пациенты с фоновыми факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний.
• Пациенты, получавшие лучевую терапию до, во время или после терапии пеметрекседом (риск лучевого пневмонита и рецидива побочных явлений лучевой терапии); с осторожностью применять другие радиосенсибилизирующие препараты.
• Пациенты со скоплением тканевой жидкости (плевральный выпот, асцит).

Беременность. Данные по применению пеметрекседа у беременных женщин отсутствуют, но предполагается, что он, как и другие антиметаболиты, может вызывать серьезные врожденные дефекты при применении во время беременности. В исследованиях на животных наблюдалось токсическое действие на репродуктивную функцию. Пеметрексед не следует применять во время беременности. Женщины в детородном возрасте должны применять надежные методы контрацепции во время терапии пеметрекседом и в течение 6 месяцев после ее завершения.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли пеметрексед в грудное молоко, так что нельзя исключить нежелательных реакций у грудного ребенка. Кормление грудью во время терапии пеметрекседом следует прекратить (противопоказано).

Вследствие того, что терапия пеметрекседом может вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется рассмотреть возможность сохранения спермы до начала терапии. Пеметрексед может вызывать генетические нарушения; половозрелым мужчинам не рекомендуется становиться отцами на протяжении терапии пеметрекседом и до 3 месяцев после ее завершения.

Терапия пеметрекседом может проводиться только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Способ применения — внутривенно, в виде инфузии в течение не менее 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла.

Пеметрексед в комбинации с цисплатином: рекомендованная доза пеметрекседа составляет 500 мг/м² в виде внутривенной инфузии в течение не менее 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендованная доза цисплатина составляет 75 мг/м² в виде внутривенной инфузии в течение 2 часов примерно через 30 минут после завершения инфузии пеметрекседа. Пациентам должна быть проведена противорвотная терапия и обеспечена адекватная гидратация до и/или после введения цисплатина.

Пеметрексед в качестве монотерапии: для пациентов с немелкоклеточным раком легкого после химиотерапии рекомендованная доза составляет 500 мг/м² в виде внутривенной инфузии в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла.

Премедикация: для снижения частоты и степени тяжести кожных реакций необходимо применять глюкокортикостероид (эквивалентно 4 мг дексаметазона перорально 2 раза в день) за день до введения, в день введения и на следующий день после введения пеметрекседа. Для снижения токсичности пациенты должны ежедневно принимать препараты фолиевой кислоты или мультивитамины с содержанием фолиевой кислоты (от 350 до 1000 мкг); минимум пять доз в течение семи дней перед первым введением, на протяжении всего курса и в течение 21 дня после последнего введения. В 7-дневный период перед первым введением вводят одну внутримышечную инъекцию витамина B₁₂ (1000 мкг), далее — по одной инъекции каждые три цикла.

Лекарственная форма «раствор для инфузий 10 мг/мл» [2]: препарат представляет собой готовый к использованию раствор; его не следует разбавлять, так как это может привести к введению недостаточной дозы.

Особые группы пациентов: у лиц пожилого возраста режим снижения доз соответствует общим рекомендациям. При клиренсе креатинина ≥45 мл/мин коррекция дозы не требуется; при клиренсе креатинина <45 мл/мин применение не рекомендуется. Безопасность и эффективность у детей до 18 лет не установлены. Коррекция дозы перед повторными циклами проводится на основании наиболее низкого гематологического показателя или максимальной негематологической токсичности предыдущего цикла.

Инфекции и инвазии

Инфекции (с нейтропенией или без нее), фарингит — Очень часто

Сепсис (иногда с летальным исходом) — Часто

Дермогиподермит — Очень редко

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения, лейкопения, снижение уровня гемоглобина — Очень часто

Фебрильная нейтропения, тромбоцитопения — Часто

Панцитопения — Нечасто

Аутоиммунная гемолитическая анемия — Редко

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — Часто

Анафилактический шок — Редко

Нарушения метаболизма и питания

Дегидратация — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Нарушение вкуса, периферическая моторная нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, головокружение — Часто

Острое нарушение мозгового кровообращения, ишемический инсульт, внутричерепное кровоизлияние — Нечасто

Нарушения со стороны органа зрения

Конъюнктивит, сухость глаз, повышенное слезотечение, сухой кератоконъюнктивит, отек век, заболевания поверхностных тканей глаза — Часто

Нарушения со стороны сердца

Сердечная недостаточность, аритмия — Часто

Стенокардия, инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, наджелудочковая аритмия — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Периферическая ишемия (иногда приводит к некрозу конечностей) — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Легочная эмболия, интерстициальная пневмония (с дыхательной недостаточностью; иногда с летальным исходом) — Нечасто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Стоматит, анорексия, рвота, диарея, тошнота — Очень часто

Диспепсия, запор, боль в животе — Часто

Ректальные кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения, перфорация кишечника, эзофагит, колит (наблюдалось только в комбинации с цисплатином) — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышенный уровень АЛТ, повышенный уровень АСТ, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) — Часто

Гепатит — Редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь, шелушение — Очень часто

Гиперпигментация, зуд, мультиформная эритема, алопеция, крапивница — Часто

Эритема — Редко

Синдром Стивенса-Джонсона (иногда с летальным исходом), токсический эпидермальный некролиз (иногда с летальным исходом), пемфигоид, буллезный дерматит, приобретенный буллезный эпидермолиз, эритематозный отек, псевдоцеллюлит, дерматит, экзема, пруриго — Очень редко

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Снижение клиренса креатинина, увеличение уровня креатинина (наблюдалось только в комбинации с цисплатином) — Очень часто

Почечная недостаточность, снижение скорости клубочковой фильтрации — Часто

Нефрогенный несахарный диабет, некроз почечных канальцев — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Утомляемость — Очень часто

Пирексия, боль, отек, боль в груди, воспаление слизистой оболочки — Часто

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Лучевой эзофагит, лучевой пневмонит — Нечасто

Случаи рецидива побочных эффектов лучевой терапии — Редко

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Зарегистрированные симптомы передозировки включали нейтропению, анемию, тромбоцитопению, воспаление слизистой оболочки, сенсорную полинейропатию и сыпь. Ожидаемые осложнения передозировки включают подавление функции костного мозга, проявляющееся нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией. Также могут наблюдаться присоединение инфекций с лихорадкой или без лихорадки, диарея и (или) воспаление слизистых оболочек.

Лечение. Симптоматическое, включая немедленное применение кальция фолината. В случае подозрения на передозировку препарата следует регулярно контролировать общий анализ крови.

Нефротоксичные лекарственные средства

Совместное применение с нефротоксичными препаратами (такими как аминогликозиды, «петлевые» диуретики, платиносодержащие препараты, циклоспорин) может привести к снижению клиренса пеметрекседа. Следует с осторожностью применять такие препараты в комбинации с пеметрекседом, при необходимости тщательно следить за клиренсом креатинина.

Лекарственные средства, выводимые посредством канальцевой секреции

Совместное применение препаратов, которые также выводятся посредством канальцевой секреции (например, пробенецид, пенициллин), может привести к снижению клиренса пеметрекседа. Следует с осторожностью применять такие препараты в комбинации с пеметрекседом, при необходимости тщательно следить за клиренсом креатинина.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

У пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥80 мл/мин) применение НПВП в высоких дозах (например, ибупрофена >1600 мг/сутки или ацетилсалициловой кислоты ≥1,3 г/сутки) может привести к снижению клиренса пеметрекседа и повысить частоту нежелательных реакций. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени (клиренс креатинина 45–79 мл/мин) следует избегать одновременного применения пеметрекседа с НПВП в высоких дозах в течение двух дней перед применением пеметрекседа, в день применения и в течение двух дней после применения. НПВП с длительным периодом полувыведения (пироксикам, рофекоксиб) у таких пациентов следует прекратить как минимум за пять дней до введения, в день введения и в течение как минимум двух дней после введения пеметрекседа.

Пероральные антикоагулянты

Из-за высокого риска тромбообразования у пациентов с онкологическими заболеваниями часто проводится антикоагуляционная терапия. Высокая индивидуальная вариабельность состояния свертывающей системы крови и возможность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и противоопухолевой химиотерапией требуют повышенной частоты мониторинга МНО (международного нормализованного отношения), если принимается решение о лечении пациента пероральными антикоагулянтами.

Вакцина против желтой лихорадки

Одновременное применение противопоказано ввиду риска генерализованной вакцинальной болезни с летальным исходом.

Живые аттенуированные вакцины

Одновременное применение не рекомендуется (кроме вакцины против желтой лихорадки, с которой одновременное применение противопоказано) ввиду риска системного заболевания с возможным летальным исходом. Риск повышается у пациентов с уже имеющейся иммуносупрессией. Следует применять инактивированные вакцины, если таковые существуют.

Миелосупрессия. Пеметрексед может подавлять функцию костного мозга (нейтропения, тромбоцитопения, анемия или панцитопения); миелосупрессия является дозолимитирующей токсичностью. Перед каждым введением необходимо проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов. Пеметрексед не следует применять, пока абсолютное число нейтрофилов не достигнет ≥1500 клеток/мм³, а число тромбоцитов — ≥100 000 клеток/мм³.

Премедикация. Премедикация фолиевой кислотой и витамином B₁₂ снижает токсичность; премедикация глюкокортикостероидом снижает частоту и тяжесть кожных реакций.

Функция почек. Применение у пациентов с клиренсом креатинина <45 мл/мин не рекомендуется. При монотерапии или в комбинации отмечались серьезные явления со стороны почек, в том числе острая почечная недостаточность, нефрогенный несахарный диабет и некроз почечных канальцев. Необходим регулярный контроль состояния пациентов.

Дегидратация. Ввиду желудочно-кишечной токсичности пеметрекседа в комбинации с цисплатином наблюдалось сильное обезвоживание; необходимы противорвотная терапия и адекватная гидратация.

Сердечно-сосудистые явления. Серьезные сердечно-сосудистые явления (инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения) наблюдались нечасто, как правило, при применении в комбинации с другим цитотоксическим препаратом у пациентов с фоновыми факторами риска.

Тканевая жидкость. Перед началом терапии следует рассмотреть возможность дренирования скопившейся жидкости (плевральный выпот, асцит).

Лучевая терапия. Отмечались случаи лучевого пневмонита и рецидива побочных явлений лучевой терапии.

Вакцинация. Не рекомендуется сопутствующая вакцинация живыми аттенуированными вакцинами.

Влияние пеметрекседа на способность управлять транспортными средствами не изучено. Однако пеметрексед может вызывать повышенную утомляемость, поэтому пациентам, у которых наблюдается повышенная утомляемость, не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.