Пэгвисомант (Pegvisomant)

## 9.1. Механизм действия Пэгвисомант — это генетически модифицированный аналог человеческого гормона роста, являющийся антагонистом его рецепторов. Пэгвисомант связывается с рецепторами гормона роста на поверхности клетки и блокирует их взаимодействие с эндогенным соматотропным гормоном, нарушая передачу сигнала внутрь клетки. Пэгвисомант обладает высокой селективностью в отношении рецепторов гормона роста и не проявляет перекрёстной реактивности с рецепторами других цитокинов, включая пролактин. ## 9.2. Фармакодинамические эффекты Подавление действия гормона роста под влиянием пэгвисоманта приводит к снижению концентраций инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) в плазме крови, а также сывороточных белков, чувствительных к гормону роста, включая: свободный ИФР-1, кислотно-лабильную субъединицу ИФР-1 (КЛС) и белок, связывающий инсулиноподобный фактор роста типа 3 (БСИФР-3). Пэгвисомант также улучшает чувствительность к инсулину, что, вероятно, связано с блокадой рецепторов гормона роста в тканях, главным образом в печени, а также в жировой ткани, почках и скелетных мышцах, тем самым устраняя пагубное влияние гормона роста на передачу сигналов инсулина, липолиз и глюконеогенез. Однако механизм действия всех этих эффектов точно не известен. ## 9.3. Клиническая эффективность Пациенты с акромегалией (n = 112) получали лечение в 12-недельном рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании. В группах лечения пэгвисомантом наблюдалось дозозависимое статистически значимое снижение средних концентраций ИФР-1 (p < 0,0001), свободного ИФР-1 (p < 0,05), БСИФР-3 (p < 0,05) и КЛС (p < 0,05). Нормализация ИФР-1 к 12-й неделе достигнута у 9,7 %, 38,5 %, 75 % и 82 % пациентов, получавших плацебо, 10 мг/сут, 15 мг/сут и 20 мг/сут соответственно. В долгосрочном открытом исследовании по подбору дозы (когорта из 38 пациентов, в среднем 55 недель) средняя концентрация ИФР-1 снизилась с 917 нг/мл до 299 нг/мл, у 92 % достигалась нормальная (скорректированная по возрасту) концентрация ИФР-1. В исследовании ACROSTUDY пэгвисомант нормализовал уровень ИФР-1 у большинства пациентов (> 70 %) и значительно снижал уровень глюкозы в плазме крови натощак и инсулина в плазме крови натощак.

Всасывание. Пэгвисомант медленно и длительно всасывается после подкожного введения. Максимальная концентрация в плазме крови достигается обычно через 33–77 ч после введения. Степень всасывания составляет в среднем 57 % при подкожном введении по сравнению с внутривенным.

Распределение. Кажущийся объём распределения пэгвисоманта относительно небольшой (7–12 л).

Биотрансформация. Метаболизм пэгвисоманта не изучался.

Элиминация. Средний общий клиренс пэгвисоманта после введения нескольких доз составляет 28 мл/ч при подкожном введении в дозах 10–20 мг/сут. Почечный клиренс незначительный и составляет менее 1 % от общего клиренса. Средний расчётный показатель периода полувыведения варьирует от 74 до 172 ч при однократном или повторном применении.

Линейность. После однократного подкожного введения в дозах 10, 15 и 20 мг линейного роста концентрации не выявлено. В популяционных фармакокинетических исследованиях фармакокинетика пэгвисоманта в равновесном состоянии была практически линейной. Средние концентрации пэгвисоманта в плазме крови (± SD) в 2 долгосрочных исследованиях (n = 145) составили: 10 мг — 8800 ± 6300 нг/мл, 15 мг — 13 200 ± 8000 нг/мл, 20 мг — 15 600 ± 10 300 нг/мл.

Особые группы пациентов. Фармакокинетика пэгвисоманта сопоставима у здоровых добровольцев и пациентов с акромегалией. У пациентов с более высокой массой тела общий клиренс пэгвисоманта выше, чем у пациентов с меньшей массой тела; первым могут потребоваться более высокие дозы препарата.

• Лечение акромегалии у взрослых пациентов при отсутствии адекватного ответа на хирургическое лечение и/или лучевую терапию, а также у пациентов, у которых соответствующее лечение аналогами соматостатина не привело к нормализации концентрации ИФР-1, или при непереносимости препаратов данной группы (Лиофилизат для приготовления раствора для п/к введения [1])

• Гиперчувствительность к пэгвисоманту;
• почечная недостаточность;
• период грудного вскармливания.

• Пациенты с повышенной исходной активностью АЛТ и АСТ;
• пациенты, ранее получавшие аналоги соматостатина (риск обструкции желчевыводящих путей);
• пациенты с доброкачественными опухолями, секретирующими гормон роста (риск роста опухоли);
• пациенты пожилого возраста.

Беременность. Данные по применению пэгвисоманта у беременных женщин ограничены. Проведение исследований на животных является недостаточным для того, чтобы оценить репродуктивную токсичность. Применение препарата не рекомендуется во время беременности и женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом, не использующим средства контрацепции. Если пэгвисомант применяется во время беременности, следует тщательно контролировать концентрацию ИФР-1, особенно в течение первого триместра. Может потребоваться коррекция дозы пэгвисоманта во время беременности. Во время беременности контроль акромегалии может улучшиться [1].

Лактация. Данных о проникновении пэгвисоманта в молоко лактирующих животных нет. Клинические данные являются слишком ограниченными (1 зарегистрированный случай), чтобы сделать какие-либо выводы о проникновении пэгвисоманта в женское грудное молоко. В связи с этим пэгвисомант противопоказан в период грудного вскармливания. При необходимости терапии пэгвисомантом грудное вскармливание должно быть прекращено; при принятии этого решения следует учитывать пользу от терапии пэгвисомантом для матери и пользу от грудного вскармливания для ребёнка [1].

Фертильность. Данные о влиянии пэгвисоманта на репродуктивную функцию отсутствуют. Снижение концентрации ИФР-1 потенциально может повышать фертильность у пациенток [1].

Данные о влиянии пэгвисоманта на репродуктивную функцию отсутствуют. Терапевтическая польза в виде снижения концентрации ИФР-1, которое приводит к улучшению клинического состояния пациента, потенциально может повышать фертильность у пациенток.

## Режим дозирования

Терапию пэгвисомантом следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении акромегалии.

Начало терапии. Под контролем врача подкожно вводят нагрузочную дозу 40 мг или 80 мг. На следующий день препарат в дозе 10 мг/сут вводят 1 раз в сутки путём подкожной инъекции.

Коррекция дозы. Каждые 4–6 недель определяют концентрацию ИФР-1 в плазме крови и проводят коррекцию дозы, увеличивая или уменьшая на 5 мг/сут, чтобы поддерживать концентрацию ИФР-1 в пределах стандартизованного по возрасту нормального диапазона.

Максимальная суточная доза (после введения нагрузочной дозы): 30 мг/сут (3 инъекции по 10 мг, или 2 инъекции по 15 мг, или по 1 инъекции 20 мг и 10 мг).

## Оценка функции печени до начала лечения

Перед началом терапии следует определить исходные значения биохимических показателей функции печени (БПФП): АЛТ, АСТ, общий билирубин и ЩФ в плазме крови (см. Особые указания).

## Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с почечной или печёночной недостаточностью. Безопасность и эффективность у пациентов с почечной или печёночной недостаточностью не установлены. Применение при почечной недостаточности противопоказано.

Дети. Безопасность и эффективность у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

## Способ введения

Подкожная инъекция. Место инъекции следует ежедневно менять для предотвращения липогипертрофии. Порошок восстанавливают в 1 мл растворителя медленными прокатывающими движениями, не встряхивая.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения, лейкопения, лейкоцитоз, геморрагический диатез — Неизвестно [1]

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности — Часто [1]

Анафилактическая реакция, анафилактоидная реакция — Неизвестно [1]

Нарушения метаболизма и питания

Гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипогликемия, увеличение массы тела — Часто [1]

Гипертриглицеридемия — Нечасто [1]

Психические нарушения

Необычные сновидения — Часто [1]

Паническая атака, кратковременная потеря памяти, апатия, спутанность сознания, нарушение сна, повышенное либидо — Нечасто [1]

Гневливость — Неизвестно [1]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто [1]

Сонливость, тремор, мигрень, головокружение, гипестезия — Часто [1]

Нарколепсия, дисгевзия — Нечасто [1]

Нарушения со стороны органа зрения

Боль в глазу — Часто [1]

Астенопия — Нечасто [1]

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Болезнь Меньера — Нечасто [1]

Нарушения со стороны сердца

Периферические отёки — Часто [1]

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия — Часто [1]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка — Часто [1]

Ларингоспазм — Неизвестно [1]

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Очень часто [1]

Рвота, запор, тошнота, вздутие живота, диспепсия, метеоризм — Часто [1]

Геморрой, гиперсекреция слюны, сухость во рту, заболевания зубов — Нечасто [1]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Отклонения от нормы БПФП (повышение активности трансаминаз) — Часто [1]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Гипергидроз, ушиб, зуд, сыпь — Часто [1]

Отёк лица, сухость кожи, повышенная склонность к образованию синяков, ночная потливость, эритема, крапивница — Нечасто [1]

Ангионевротический отёк — Неизвестно [1]

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия — Очень часто [1]

Миалгия, артрит — Часто [1]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Гематурия — Часто [1]

Протеинурия, полиурия, нарушение функции почек — Нечасто [1]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Реакция в месте инъекции (включая гиперчувствительность в месте инъекции), образование гематом или кровотечение в месте инъекции, гипертрофия в месте инъекции (например, липогипертрофия), гриппоподобное состояние, утомляемость, астения, лихорадка — Часто [1]

Плохое самочувствие, нарушение заживления ран, чувство голода — Нечасто [1]

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); неизвестно (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Симптомы. Имеется ограниченный опыт передозировки пэгвисоманта. В 1 зарегистрированном случае острой передозировки при введении 80 мг/сут в течение 7 дней пациент испытал небольшое усиление повышенной утомляемости и сухости во рту. Через неделю после отмены препарата отмечались: бессонница, повышенная утомляемость, периферические отёки, тремор и увеличение массы тела. Через 2 недели после прекращения терапии наблюдались лейкоцитоз и умеренное кровотечение из областей инъекций и мест пункции вены.

Лечение. В случае передозировки применение препарата следует прекратить и не возобновлять, пока уровни ИФР-1 не вернутся к норме или не превысят её.

Специальные исследования взаимодействия не проводились.

Аналоги соматостатина

При одновременном применении аналогов соматостатина следует оценить необходимость дальнейшего применения этих препаратов, поскольку совместное применение пэгвисоманта с другими препаратами для лечения акромегалии тщательно не исследовалось.

Инсулин и пероральные гипогликемические лекарственные средства

У пациентов, получающих инсулин или пероральные гипогликемические лекарственные средства, может потребоваться снижение дозы этих действующих веществ в связи с влиянием пэгвисоманта на чувствительность к инсулину. В исследовании применения пэгвисоманта у пациентов с сахарным диабетом выявлен риск возникновения гипогликемии.

Отслеживаемость. С целью улучшения отслеживаемости биологических лекарственных препаратов наименование и номер серии применяемого препарата должны быть чётко записаны в медицинской карте пациента.

Опухоли, секретирующие гормон роста. Поскольку доброкачественные опухоли, секретирующие гормон роста, иногда могут расти, вызывая серьёзные осложнения (например, дефекты полей зрения), необходимо тщательно мониторировать размер опухоли. При появлении признаков роста опухоли рекомендуется применять альтернативные методы терапии.

Мониторинг концентрации ИФР-1 в плазме крови. Пэгвисомант — это мощный антагонист соматотропного гормона. В результате применения препарата может возникнуть дефицит соматотропного гормона, несмотря на наличие повышенной концентрации соматотропного гормона в плазме крови. Следует контролировать и поддерживать концентрацию ИФР-1 в плазме крови в пределах стандартизованного по возрасту нормального диапазона путём коррекции дозы пэгвисоманта.

Повышение активности АЛТ или АСТ. Перед началом терапии следует определить исходные значения биохимических показателей функции печени (БПФП): АЛТ, АСТ, общий билирубин и ЩФ в плазме крови. У пациентов с повышенной активностью АЛТ и АСТ, а также у пациентов, ранее получавших аналоги соматостатина, необходимо исключить наличие обструкции желчевыводящих путей. Применение пэгвисоманта следует прекратить, если признаки поражения печени сохраняются. При повышении активности трансаминаз более чем в 3 раза выше ВГН лечение начинают только после установления причины нарушения функции печени; при появлении признаков гепатита или стойком поражении печени терапию прекращают.

Печёночная недостаточность. Безопасность и эффективность у пациентов с печёночной недостаточностью не установлены. Необходим тщательный мониторинг БПФП до и в процессе терапии.

Исследований по влиянию препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Учитывая возможное развитие головокружения и сонливости (зарегистрированных как нечастые/частые НЛР), следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами.