Пэгинтерферон бета-1а (Peginterferon beta-1a)

Механизм действия. Точный механизм действия пэгинтерферона бета-1а при рассеянном склерозе неизвестен. Пэгинтерферон бета-1а связывается с рецепторами интерферона I типа на поверхности клеток и запускает каскад внутриклеточных реакций, приводящих к регулированию экспрессии генов, зависимых от интерферона. Биологические эффекты, возможно, опосредованные пэгинтерфероном бета-1а, включают усиление экспрессии противовоспалительных цитокинов (например, интерлейкина-4 (ИЛ-4), ИЛ-10, ИЛ-27), снижение экспрессии провоспалительных цитокинов (например, ИЛ-2, ИЛ-12, интерферона-γ, фактора некроза опухоли α (ФНО-α)) и подавление миграции активированных Т-клеток через гематоэнцефалический барьер; однако могут быть задействованы и дополнительные механизмы. Поскольку патофизиология рассеянного склероза выяснена лишь частично, точный механизм действия препарата неизвестен [1,2,3].

Фармакодинамические эффекты. Пэгинтерферон бета-1а представляет собой интерферон бета-1а, конъюгированный по N-концевому аминокислотному остатку альфа-аминогруппы с одной линейной молекулой метоксиполиэтиленгликоля (20 кДа). Интерфероны — семейство белков естественного происхождения, индуцируемых клетками в ответ на биологические и химические стимулы. Интерфероны опосредуют многочисленные клеточные реакции, классифицируемые как противовирусные, антипролиферативные, иммуномодулирующие. Фармакологические свойства пэгинтерферона бета-1а согласуются со свойствами интерферона бета-1а и, как считается, опосредуются белковой частью этой молекулы [1,2,3]. Фармакодинамические ответы на введение пэгинтерферона бета-1а оценивали путем измерения индукции интерферон-зависимых генов, включая гены, кодирующие 2′,5′-олигоаденилатсинтетазу (2′,5′-OAS), белок А резистентности к миксовирусу (MxA), и несколько хемокинов и цитокинов, а также неоптерин (D-эритро-1,2,3-тригидроксипропилптерин) — вещество, образующееся под действием интерферон-индуцируемого фермента ГТФ-циклогидролазы I. Индуцирование генов у здоровых добровольцев было выше при оценке как по максимальной концентрации, так и по экспозиции на фоне применения пэгинтерферона бета-1а по сравнению с непегилированным интерфероном бета-1а (внутримышечно) при введении обоих препаратов в одинаковой дозе, рассчитанной по активности (6 миллионов международных единиц, ММЕ). Этот ответ был более устойчив и дольше наблюдался на фоне применения пэгинтерферона бета-1а: повышенная концентрация сохранялась до 15 дней по сравнению с 4 днями при применении непегилированного интерферона бета-1а. Повышенные концентрации неоптерина определяли как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с рассеянным склерозом, получавших пэгинтерферон бета-1а; при этом непрерывное и длительное повышение в течение 10 дней наблюдалось при применении пэгинтерферона бета-1а по сравнению с 5 днями при применении непегилированного интерферона бета-1а. Концентрация неоптерина снижается до исходных значений через две недели после применения препарата [1,2,3].

Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность и безопасность пэгинтерферона бета-1а оценивали в течение 1 года в плацебо-контролируемой фазе двухлетнего рандомизированного двойного слепого исследования у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом (ADVANCE). 1512 пациентов получали подкожно пэгинтерферон бета-1а в дозе 125 мкг один раз в 2 недели (n=512) или один раз в 4 недели (n=500), либо плацебо (n=500). Первичной конечной точкой была среднегодовая частота обострений (СЧО). Препарат, вводимый один раз в 2 недели в течение года, достоверно уменьшил СЧО на 36 % в сравнении с плацебо (р=0,0007). Пэгинтерферон бета-1а в сравнении с плацебо также достоверно уменьшил риск обострений на 39 % (р=0,0003), риск стойкого прогрессирования инвалидизации, подтвержденного через 12 недель лечения, — на 38 % (р=0,0383) и через 24 недели (по данным ретроспективного анализа) — на 54 % (р=0,0069), число новых или впервые увеличившихся Т2-очагов — на 67 % (р<0,0001), число накапливающих гадолиний очагов — на 86 % (р<0,0001), число новых Т1-гипоинтенсивных очагов — на 53 % (р<0,0001). Клиническая эффективность была отмечена уже через 6 месяцев от начала введения препарата. Анализ данных, полученных за 2 года исследования, подтвердил сохранение эффективности [1,2,3]. Прямых сравнительных исследований клинической эффективности и безопасности пегилированного и непегилированного интерферона бета-1а, а также перевода пациентов с лечения непегилированным на лечение пегилированным интерфероном, не проводили. Активность препарата не следует сравнивать с активностью других пегилированных или непегилированных белков того же терапевтического класса [1,2,3].

Биоэквивалентность путей введения. В открытое перекрестное исследование было включено 136 участников для оценки биоэквивалентности однократного внутримышечного и подкожного введения пэгинтерферона бета-1а в дозе 125 мкг у здоровых добровольцев. Кривые зависимости концентраций неоптерина в сыворотке от времени после однократного подкожного или внутримышечного введения были схожи, максимальные концентрации достигались с медианой времени 40,1 и 44,0 часа соответственно. Увеличение средних геометрических уровней неоптерина от исходного значения до максимальной концентрации при двух путях введения было схожим: после подкожной инъекции — с 8,0 до 22,6 нмоль/л, после внутримышечной — с 8,1 до 23,2 нмоль/л. Поскольку была подтверждена биоэквивалентность внутримышечного и подкожного введения, предполагается, что лекарственные формы для внутримышечного и подкожного введения будут схожи по профилю эффективности [3].

По сравнению с непегилированным интерфероном бета-1а период полувыведения пэгинтерферона бета-1а из сыворотки крови более длительный. Концентрация пэгинтерферона бета-1а в сыворотке крови была дозозависимой в диапазоне доз от 63 до 188 мкг, как отмечено в исследовании с однократным и многократным введением препарата здоровым добровольцам. Параметры фармакокинетики, определяемые у пациентов с рассеянным склерозом, согласовывались с параметрами у здоровых добровольцев [1,2,3].

Всасывание. После подкожного введения пэгинтерферона бета-1а пациентам с рассеянным склерозом максимальная концентрация препарата (Cmax) достигалась через 1–1,5 дня. После многократного введения (каждые 2 недели) дозы 125 мкг Cmax (средняя ± стандартная ошибка) составила 280 ± 79 пг/мл. Однократное подкожное введение пэгинтерферона бета-1а в дозах 63 (6 ММЕ), 125 (12 ММЕ) и 188 (18 ММЕ) мкг соответственно обеспечивало примерно в 4, 9 и 13 раз большую экспозицию (AUC 168 ч) и примерно в 2; 3,5 и 5 раз более высокое значение Cmax по сравнению с внутримышечным введением непегилированного интерферона бета-1а в дозе 30 мкг (6 ММЕ) [1,2,3].

Распределение. После многократного подкожного введения препарата в дозе 125 мкг каждые 2 недели пациентам с рассеянным склерозом объем распределения пэгинтерферона бета-1а без коррекции на биодоступность (среднее ± стандартная ошибка) составил 481 ± 105 л [1,2,3].

Биотрансформация и элиминация. Почечный клиренс определен как основной путь выведения пэгинтерферона бета-1а. Ковалентно связанный с белком (интерфероном бета-1а) фрагмент полиэтиленгликоля может изменять in vivo свойства немодифицированного белка, включая снижение почечного клиренса и уменьшение протеолиза, тем самым продлевая период полувыведения из кровотока. Соответственно, у здоровых добровольцев период полувыведения (t1/2) для пэгинтерферона бета-1а примерно в 2 раза больше, чем для непегилированного интерферона бета-1а. У пациентов с рассеянным склерозом t1/2 (среднее ± стандартная ошибка) пэгинтерферона бета-1а в равновесном состоянии составил 78 ± 15 часов. Среднее значение клиренса в равновесном состоянии составило 4,1 ± 0,4 л/час [1,2,3].

Сравнение путей введения. Профили фармакокинетики после однократного внутримышечного и подкожного введения 125 мкг пэгинтерферона бета-1а у здоровых добровольцев были схожи, максимальные концентрации достигались через 40,0 часов после инъекции при обоих путях введения, значения T1/2 составляли 97,1 и 79,1 часа соответственно. Отношение средних геометрических значений (90 % доверительный интервал) Cmax при внутримышечном и подкожном введении было равно 1,08 (0,98–1,20), а AUC∞ — 1,09 (1,02–1,16); эти значения входят в заданный диапазон эквивалентности 0,80–1,25 [3].

Особые группы.

• Почечная недостаточность. Исследование с однократным введением здоровым добровольцам и пациентам с почечной недостаточностью разной степени тяжести показало избирательное увеличение AUC (13–62 %) и Cmax (42–71 %) у пациентов с легкой (расчетная скорость клубочковой фильтрации от 50 до ≤80 мл/мин/1,73 м²), средней (от 30 до <50 мл/мин/1,73 м²) и тяжелой (<30 мл/мин/1,73 м²) почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (>80 мл/мин/1,73 м²). У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым гемодиализ требовался 2–3 раза в неделю, AUC и Cmax были схожими со значениями у добровольцев с нормальной функцией почек. Концентрация пэгинтерферона бета-1а снижалась примерно на 24 % после каждого сеанса гемодиализа, из чего следует, что гемодиализ способствует частичному выведению препарата из системного кровотока.
• Печеночная недостаточность. Параметры фармакокинетики пэгинтерферона бета-1а у пациентов с печеночной недостаточностью не оценивали.
• Пациенты пожилого возраста. Опыт клинического применения препарата у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничен; результаты популяционного анализа фармакокинетических данных (у пациентов в возрасте до 65 лет) показывают, что возраст не влияет на клиренс пэгинтерферона бета-1а.
• Пол и раса. Популяционный анализ фармакокинетических данных не выявил влияния пола и расы пациентов на параметры фармакокинетики пэгинтерферона бета-1а [1,2,3].

• Гиперчувствительность к естественному или рекомбинантному интерферону бета или к пэгинтерферону.
• Выраженная депрессия и/или суицидальные мысли.
• Детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием клинических данных) [1,2].

• Депрессивные расстройства в анамнезе.
• Тяжелая степень почечной недостаточности.
• Эпилептические приступы в анамнезе, в том числе у пациентов, получающих противоэпилептические препараты.
• Тяжелая степень печеночной недостаточности.
• Тяжелые заболевания сердца в анамнезе (застойная сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, аритмия).
• Дисфункция щитовидной железы в анамнезе.

Беременность. Большое количество данных (более 1000 исходов беременности) из регистров и пострегистрационного опыта применения показывает отсутствие признаков повышения риска серьезных врожденных аномалий после воздействия интерферона бета в период до зачатия или в первом триместре беременности. Однако длительность воздействия в первом триместре точно не известна, так как данные были получены в то время, когда применение интерферонов бета было противопоказано во время беременности, и лечение, скорее всего, прекращалось, когда беременность была выявлена и/или подтверждена. Опыт применения во втором и третьем триместрах очень ограничен. На основании данных, полученных в исследованиях на животных, показано повышение риска спонтанного аборта. Риск спонтанного аборта у беременных женщин, подвергшихся воздействию интерферона бета, не может быть адекватно оценен на основе имеющихся в настоящее время данных, которые не указывают на повышенный риск. Применение пэгинтерферона бета-1а во время беременности может быть рассмотрено при клинической необходимости [1,2,3].

Лактация. Согласно ограниченным доступным данным о проникновении интерферона бета-1а/пэгинтерферона бета-1а в грудное молоко, а также химическим и физиологическим характеристикам интерферона бета, концентрация интерферона бета-1а/пэгинтерферона бета-1а, выделяемого с грудным молоком, незначительна. При кормлении грудью не ожидается опасных эффектов для младенцев и детей. Пэгинтерферон бета-1а может применяться в период грудного вскармливания [1,2,3].

Данные о влиянии пэгинтерферона бета-1а на фертильность человека отсутствуют. У животных ановуляторные эффекты наблюдались при введении препарата в очень высоких дозах. Данные об изучении влияния пэгинтерферона бета-1а на фертильность самцов также отсутствуют [1,2,3].

Еженедельное подкожное введение пэгинтерферона бета-1а половозрелым самкам макаки резус в дозах, в 70 раз превышающих терапевтическую дозу в пересчете на мг/кг массы тела, в течение одного менструального цикла (до 5 недель) привело к нарушению регулярности менструального цикла, ановуляции и снижению концентрации прогестерона в плазме крови. Эти эффекты схожи с эффектами непегилированного интерферона бета и носят обратимый характер после прекращения применения препарата [1].

Применение пэгинтерферона бета-1а необходимо начинать под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении рассеянного склероза [1,2,3].

Раствор для подкожного введения (взрослые): Рекомендуемая терапевтическая доза составляет 125 мкг, которую вводят подкожно один раз в 2 недели (14 дней). Лечение рекомендуется начинать с дозы 63 мкг (доза 1, день 0), затем повышать ее до 94 мкг (доза 2, день 14) и достигать полной дозы 125 мкг (доза 3, день 28). Затем каждые 2 недели (14 дней) вводят полную дозу 125 мкг. Упаковка для начала курса лечения содержит первые две дозировки (63 мкг и 94 мкг). Различия в дозировках обозначены цветом маркировки шприца: 63 мкг — оранжевый, 94 мкг — голубой, 125 мкг — серый. Постепенное увеличение дозы в начале лечения способствует лучшей переносимости гриппоподобных симптомов, сопровождающих начало применения интерферонов. Рекомендуется обучить пациента правильной технике подкожных инъекций с применением предварительно заполненного шприца; место инъекции следует менять каждые 2 недели. Препарат обычно вводят под кожу живота, плеча или бедра [1,2].

Раствор для внутримышечного введения (взрослые): Рекомендуемая терапевтическая доза составляет 125 мкг один раз в 2 недели (14 дней). Лечение рекомендуется начинать с дозы 63 мкг (доза 1, день 0), затем повышать ее до 94 мкг (доза 2, день 14) и достигать полной дозы 125 мкг (доза 3, день 28). Упаковка препарата для внутримышечного введения содержит полную дозу 125 мкг в одном предварительно заполненном шприце; для ограничения дозы до 63 мкг (половина полной дозы) и 94 мкг (3/4 полной дозы) в дни 0 и 14 используются специальные зажимы для титрования дозы (желтого и фиолетового цвета соответственно). Каждый зажим используется однократно, после чего его выбрасывают вместе с оставшимся лекарственным препаратом. С дня 28 и далее (каждые 14 дней) вводят полную дозу 125 мкг без зажима. Внутримышечные инъекции обычно проводят в мышцу бедра; место инъекции следует менять каждые 2 недели [3,4].

Пропуск дозы (все формы): При случайном пропуске дозы ее следует ввести как можно быстрее. Если до следующей плановой дозы осталось 7 дней или более — немедленно ввести пропущенную дозу, последующую дозу вводить как запланировано. Если осталось менее 7 дней — новый график плановых инъекций (один раз в 2 недели) следует начать со дня введения пропущенной дозы. Нельзя вводить препарат чаще, чем через 7 дней [1,2,3].

Особые группы пациентов (все формы):

• У пациентов в возрасте старше 65 лет безопасность и эффективность изучены недостаточно из-за ограниченного количества пациентов этой возрастной группы, включенных в клинические исследования.
• У пациентов с легкой, средней, тяжелой почечной недостаточностью, а также терминальной стадией почечной недостаточности коррекции дозы не требуется.
• У пациентов с печеночной недостаточностью препарат не изучали.
• У пациентов младше 18 лет безопасность и эффективность не изучали, данные по применению в данной возрастной группе отсутствуют [1,2,3].

Профилактика гриппоподобных симптомов (все формы): Профилактическое и сопутствующее применение противовоспалительных, обезболивающих и/или жаропонижающих средств может предотвратить или облегчить гриппоподобные симптомы, иногда сопровождающие лечение интерферонами [1,2,3].

Переход между путями введения: Переход между подкожным и внутримышечным введением и наоборот не изучен. На основании продемонстрированной биоэквивалентности двух способов применения не предполагается, что при переходе с подкожного введения на внутримышечное или наоборот потребуется титрация дозы [3].

Меры предосторожности перед применением (все формы): Перед инъекцией извлеченный из холодильника препарат должен быть согрет в естественных условиях до комнатной температуры (до 25 °С) около 30 мин. Запрещено применение внешних согревающих источников, таких как горячая вода. Предварительно заполненные шприцы нельзя применять, если содержащаяся в них жидкость сильно окрашена, мутная, содержит видимые частицы или подверглась замораживанию, а также если шприц имеет трещины или повреждения. Предварительно заполненный шприц предназначен только для однократного применения [1,2,3].

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями (отмечавшимися чаще, чем при применении плацебо) при подкожном применении пэгинтерферона бета-1а в дозе 125 мкг каждые 2 недели были эритема в месте инъекции, гриппоподобный синдром, лихорадка, головная боль, миалгия, озноб, боль в месте инъекции, астения, зуд в месте инъекции, артралгия. Наиболее частой НЛР, приведшей к отмене терапии, был гриппоподобный синдром (<1 %) [1,2,3].

Описание отдельных нежелательных реакций.

• Гриппоподобные симптомы. Гриппоподобный синдром отмечали у 47 % пациентов, получавших пэгинтерферон бета-1а в дозе 125 мкг каждые 2 недели, и у 13 % пациентов, получавших плацебо. Частота гриппоподобных симптомов (гриппоподобное состояние, озноб, гиперпирексия, мышечно-скелетная боль, миалгия, боль и лихорадка) была наибольшей в начале терапии и обычно снижалась в течение первых 6 месяцев. 90 % случаев были легкими или средними по тяжести. Среднее время начала появления гриппоподобных симптомов составило 10 часов (диапазон от 7 до 16 часов) после инъекции, средняя продолжительность — 17 часов (диапазон от 12 до 22 часов) [1,2,3].
• Реакции в месте инъекции. Реакции в месте инъекции (эритема, боль, зуд или отек) были зарегистрированы у 66 % пациентов, получавших препарат подкожно в дозе 125 мкг каждые 2 недели, по сравнению с 11 % пациентов, получавших плацебо. Эритема в месте инъекции была наиболее частой реакцией; 95 % реакций были легкими или средними по тяжести. У одного из 1468 пациентов развился некроз в месте инъекции, разрешившийся после стандартной терапии [1,2,3].
• Изменения активности печеночных трансаминаз. Частота случаев повышения активности ферментов печени была выше у пациентов, получавших пэгинтерферон бета-1а, по сравнению с группой плацебо. В большинстве случаев активность ферментов печени превышала верхнюю границу нормы (ВГН) менее чем в 3 раза. Повышение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы более чем в 5 раз выше ВГН отмечено у 1 % и <1 % пациентов, получавших плацебо, и у 2 % и <1 % пациентов, получавших пэгинтерферон бета-1а соответственно. Сочетанное повышение активности ферментов печени и концентрации билирубина в плазме крови наблюдалось у 2 пациентов, у которых ранее выявлены отклонения в функциональных пробах печени; оба случая разрешились после отмены терапии [1,2,3].
• Гематологические нарушения. Снижение числа лейкоцитов <3,0 × 10⁹/л отмечено у 7 % пациентов, получавших пэгинтерферон бета-1а, и у 1 % пациентов, получавших плацебо. Частота потенциально клинически значимого снижения числа лимфоцитов (<0,5 × 10⁹/л), нейтрофилов (≤1,0 × 10⁹/л) и тромбоцитов (≤100 × 10⁹/л) была схожей у пациентов, получавших препарат и плацебо. Зарегистрированы два серьезных случая: тяжелая тромбоцитопения (число тромбоцитов <10 × 10⁹/л) и тяжелая нейтропения (число нейтрофилов <0,5 × 10⁹/л); у обоих пациентов число клеток крови восстановилось после отмены терапии. Отмечено незначительное снижение числа эритроцитов [1,2,3].
• Реакции гиперчувствительности. Реакции гиперчувствительности были зарегистрированы у 16 % пациентов, получавших препарат в дозе 125 мкг каждые 2 недели, и у 14 % пациентов, получавших плацебо. Менее чем у 1 % пациентов развились серьезные реакции гиперчувствительности (ангионевротический отек, крапивница), быстро купировавшиеся после применения антигистаминных и/или глюкокортикостероидных препаратов. В пострегистрационном периоде сообщалось о случаях анафилактических реакций (частота неизвестна) [1,2,3].
• Внутримышечный путь введения. В открытом перекрестном исследовании биоэквивалентности у 136 здоровых добровольцев наиболее частые нежелательные явления (>10 % в любой группе) в оба периода лечения включали озноб (35,6 % после внутримышечного введения и 26,9 % после подкожного), боль (22,0 % и 14,2 %), боль в месте инъекции (11,4 % и 14,9 %), эритему в месте инъекции (2,3 % и 25,4 %) и головную боль (35,6 % и 41,0 %). После внутримышечного введения частота реакций в месте инъекции была ниже (14,4 %), чем после подкожного (32,1 %). Протеинурия была обнаружена у 1/130 (0,8 %) участника после подкожного введения и у 4/131 (3,1 %) участников после внутримышечного введения, при этом какие-либо нежелательные лекарственные реакции отсутствовали [3].

Симптомы. Передозировка маловероятна при данной форме выпуска препарата (предварительно заполненный шприц) [1,2,3].

Лечение. При передозировке пациенты могут быть госпитализированы для наблюдения и проведения соответствующей поддерживающей терапии [1,2,3].

Исследования взаимодействий пэгинтерферона бета-1а и других лекарственных препаратов не проводились [1,2,3].

Глюкокортикостероиды. Согласно клиническим данным, пациенты с рассеянным склерозом могут получать сочетанную терапию пэгинтерфероном бета-1а и глюкокортикостероидами во время обострений заболевания [1,2,3]. Рекомендация: Совместное применение допустимо; при обострениях рассеянного склероза глюкокортикостероиды могут назначаться на фоне терапии пэгинтерфероном бета-1а без коррекции дозы последнего.

Лекарственные препараты с узким терапевтическим индексом, метаболизирующиеся системой цитохрома Р450. Интерфероны понижали активность ферментов системы цитохрома Р450 печени у человека и животных. Следует с осторожностью применять пэгинтерферон бета-1а в комбинации с лекарственными препаратами с узким терапевтическим индексом, у которых клиренс существенно зависит от системы цитохрома Р450 печени [1,2,3]. Рекомендация: Применять комбинацию с осторожностью. При совместном назначении препаратов с узким терапевтическим индексом контролировать их концентрацию в плазме крови и/или клинические и лабораторные признаки передозировки, при необходимости корректировать дозу сопутствующего препарата.

Противоэпилептические препараты. Следует с осторожностью применять пэгинтерферон бета-1а в комбинации с некоторыми классами противоэпилептических средств вследствие снижения интерферонами активности ферментов системы цитохрома Р450 печени. Препарат необходимо применять с осторожностью у пациентов, получающих противоэпилептические препараты, особенно если их прием не обеспечивает адекватный контроль эпилепсии [1,2,3]. Рекомендация: Применять комбинацию с осторожностью. Контролировать частоту приступов и концентрацию противоэпилептических препаратов в плазме крови; при появлении признаков передозировки скорректировать дозу противоэпилептического средства.

Антидепрессанты. Следует с осторожностью применять пэгинтерферон бета-1а в комбинации с антидепрессантами вследствие снижения интерферонами активности ферментов системы цитохрома Р450 печени [1,2,3]. Рекомендация: Контролировать эффективность и переносимость антидепрессивной терапии, а также психическое состояние пациента; при необходимости корректировать дозу антидепрессанта.

Лекарственные препараты, способные вызывать поражение печени. Следует с осторожностью применять интерфероны на фоне сопутствующего лечения другими препаратами, способными вызывать поражение печени [1,2,3]. Рекомендация: Применять комбинацию с осторожностью. Периодически обследовать пациентов на наличие симптомов поражения печени и контролировать функциональные печеночные пробы (активность аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, гамма-глутамилтрансферазы, концентрацию билирубина); при значимом повышении показателей рассмотреть отмену одного из препаратов.

Отслеживание. Для отслеживания биотехнологических (биологических) препаратов следует записывать наименование и номер серии принятого препарата [1,2,3].

Поражение печени. На фоне применения препаратов интерферона бета были зарегистрированы случаи повышения активности печеночных трансаминаз в сыворотке, гепатита, аутоиммунного гепатита и, редко, тяжелой печеночной недостаточности. При применении пэгинтерферона бета-1а наблюдались случаи повышения активности ферментов печени. Пациенты должны находиться под наблюдением для своевременного выявления симптомов поражения печени [1,2,3].

Депрессия. Пэгинтерферон бета-1а следует вводить с осторожностью пациентам, у которых отмечены депрессивные расстройства в анамнезе. Депрессия встречается чаще у пациентов с рассеянным склерозом на фоне применения интерферона. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о симптомах депрессии и/или суицидальных мыслях своему лечащему врачу. Во время терапии следует тщательно контролировать пациентов с депрессией и назначать им соответствующее лечение; в подобных случаях следует рассмотреть целесообразность отмены препарата [1,2,3].

Реакции гиперчувствительности. Тяжелые реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, регистрировали в редких случаях как осложнение терапии интерфероном бета, включая пэгинтерферон бета-1а. Пациент должен быть проинформирован о том, что в случае развития анафилактической реакции или тяжелой реакции гиперчувствительности следует прекратить применение препарата и немедленно обратиться за медицинской помощью. Продолжать терапию не следует [1,2,3].

Реакции в месте инъекции. При подкожном введении интерферона бета были отмечены случаи развития реакций в месте инъекции, включая некроз в месте инъекции. Для сведения к минимуму риска развития реакций в месте инъекции пациентов необходимо проинструктировать о необходимости введения препарата с соблюдением требований асептики. Следует периодически контролировать самостоятельное введение препарата пациентом, особенно если отмечались реакции в месте инъекций. Если у пациента появилось повреждение кожи, которое может сопровождаться припухлостью или оттоком жидкости из области инъекции, пациенту следует обратиться к врачу. Решение о прекращении терапии вследствие появления единственного участка некроза на коже зависит от величины некроза [1,2,3].

Снижение числа форменных элементов периферической крови. У пациентов, получавших интерферон бета, отмечалось снижение числа всех форменных элементов периферической крови, включая редкие случаи панцитопении и тяжелой тромбоцитопении. При применении пэгинтерферона бета-1а также отмечались случаи цитопении, включая редкие случаи тяжелой нейтропении и тромбоцитопении. Необходимо контролировать появление у пациента симптомов или признаков снижения числа форменных элементов периферической крови [1,2,3].

Нефротический синдром (класс-эффект). При лечении препаратами интерферона бета отмечены случаи развития нефротического синдрома на фоне различных нефропатий, включая склерозирующий фокально-сегментарный гломерулосклероз, липоидный нефроз, мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит и мембранозную гломерулопатию. Эти явления регистрировались на разных этапах лечения и могли возникать через несколько лет после лечения интерфероном бета. Рекомендуется периодическое обследование пациентов с целью выявления ранних признаков или симптомов, например отеков, протеинурии и нарушения функции почек, особенно у пациентов с повышенным риском поражения почек. Требуется своевременное лечение нефротического синдрома, а также оценка целесообразности прекращения терапии [1,2,3].

Тяжелая почечная недостаточность. Пэгинтерферон бета-1а применяют с осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью [1,2,3].

Тромботическая микроангиопатия (класс-эффект). При применении препаратов интерферона бета зарегистрированы случаи тромботической микроангиопатии (в том числе с летальным исходом), проявлявшиеся в виде тромботической тромбоцитопенической пурпуры или гемолитического уремического синдрома. Ранние клинические признаки включают тромбоцитопению, впервые развившуюся артериальную гипертензию, лихорадку, симптомы поражения центральной нервной системы (например, спутанность сознания, парезы) и нарушение функции почек. Лабораторные проявления включают снижение числа тромбоцитов, повышение активности лактатдегидрогеназы вследствие гемолиза и шистоцитоз (фрагментацию эритроцитов) в мазке крови. При выявлении клинических признаков тромботической микроангиопатии рекомендуется провести дополнительные исследования числа тромбоцитов, концентрации лактатдегидрогеназы, мазков крови и функции почек. Если диагноз подтвержден, требуется немедленное прекращение терапии и безотлагательное лечение (включая плазмаферез) [1,2,3].

Изменения лабораторных показателей. Терапия интерферонами сопровождается изменениями лабораторных показателей. Помимо стандартных лабораторных тестов, которые обычно выполняют у пациентов с рассеянным склерозом, перед началом терапии, регулярно после ее начала и далее периодически (при отсутствии клинических симптомов) рекомендуется выполнять полный клинический анализ крови с подсчетом форменных элементов крови, включая число тромбоцитов, а также биохимический анализ крови, в том числе функциональные печеночные пробы (определение активности аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы). Пациентам с миелосупрессией может потребоваться более интенсивный мониторинг показателей клинического анализа крови [1,2,3].

Нарушения со стороны щитовидной железы. При применении препаратов интерферона бета наблюдались гипотиреоз и гипертиреоз. Оценку функции щитовидной железы рекомендуется проводить по клиническим показаниям, а пациентам с дисфункцией щитовидной железы в анамнезе — регулярно [1,2,3].

Эпилептические приступы. Пэгинтерферон бета-1а необходимо применять с осторожностью у пациентов с эпилептическими приступами в анамнезе, у пациентов, получающих противоэпилептические препараты, особенно если эпилепсия недостаточно контролируется [1,2,3].

Заболевания сердца. На фоне применения интерферона бета наблюдались случаи ухудшения заболевания сердца. Частота сердечно-сосудистых явлений была схожей при применении пэгинтерферона бета-1а (125 мкг каждые 2 недели) и плацебо (7 % в каждой группе). В ходе основного клинического исследования ADVANCE не зарегистрировано серьезных сердечно-сосудистых явлений. Тем не менее необходим постоянный контроль за пациентами с тяжелыми заболеваниями сердца в анамнезе, такими как застойная сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца или аритмия, для своевременного выявления возможного нарастания тяжести симптомов, особенно в начале терапии [1,2,3].

Иммуногенность. При лечении пэгинтерфероном бета-1а у пациентов могут появиться антитела к препарату. При длительности терапии до 2 лет были отмечены случаи появления персистирующих нейтрализующих антител к интерферону бета-1а в составе пэгинтерферона бета-1а (менее 1 %, 5 случаев на 715 пациентов). Нейтрализующие антитела могут снизить эффективность терапии. Формирование антител к интерферону, входящему в состав пэгинтерферона бета-1а, не оказало очевидного влияния на безопасность и эффективность препарата. Появление персистирующих антител к пегилирующему компоненту зарегистрировано у трех процентов пациентов (у 18 из 681) и не оказало очевидного влияния на безопасность или эффективность [1,2,3].

Печеночная недостаточность. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью пэгинтерферон бета-1а следует назначать с осторожностью и тщательно контролировать его применение. Необходимо периодически обследовать пациентов на наличие симптомов поражения печени. Кроме того, следует с осторожностью применять интерфероны на фоне сопутствующего лечения другими препаратами, способными вызывать поражение печени [1,2,3].

Сопоставимость с непегилированными интерферонами. Эффективность пэгинтерферона бета-1а была продемонстрирована в сравнении с плацебо. Данные прямых сравнительных исследований об эффективности в сравнении с непегилированным интерфероном бета, а также у пациентов, переведенных на лечение пэгинтерфероном бета-1а после лечения непегилированным интерфероном бета, отсутствуют. Это необходимо учитывать при смене пегилированного интерферона на непегилированный и наоборот [1,2,3].

Пэгинтерферон бета-1а не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами [1,2,3].