Пэгинтерферон альфа-2a (Peginterferon alfa-2a)

Пэгилированный интерферон альфа-2а представляет собой конъюгат ПЭГ (бис-монометоксиполиэтиленгликоля) с интерфероном альфа-2а. Интерферон альфа-2а производится биосинтетическим методом по технологии рекомбинантной ДНК и является производным продуктом клонированного гена человеческого лейкоцитарного интерферона, введённого и экспрессирующегося в клетках E. coli. Интерферон альфа-2а конъюгирован с бис-монометоксиполиэтиленгликолем со степенью замещения одного моля полимера одним молем протеина. Структура ПЭГ (бис-монометоксиполиэтиленгликоля) непосредственно влияет на клинико-фармакологические характеристики препарата. В частности, размер и степень разветвлённости ПЭГ с молекулярной массой 40 кДа определяет показатели всасывания, распределения и выведения пэгинтерферона альфа-2а. Активность пэгинтерферона альфа-2а не следует сравнивать с другими пегилированными или непегилированными белками того же терапевтического класса. Пэгинтерферон альфа-2а обладает противовирусной и антипролиферативной активностью in vitro. У пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС) снижение уровня РНК вируса гепатита С (ВГС) при ответе на терапию в дозе 180 мкг происходит в две фазы. Первая фаза отмечается через 24–36 ч после первой инъекции препарата, вторая фаза наступает в течение последующих 4–16 недель у пациентов с устойчивым вирусологическим ответом. Рибавирин не оказывает значительного воздействия на кинетику вируса в течение первых 4–6 недель у пациентов, получающих комбинированную терапию.

Всасывание. После однократного подкожного введения 180 мкг пэгинтерферона альфа-2а здоровым добровольцам препарат определяется в сыворотке крови через 3–6 ч. В течение 24 ч концентрация в сыворотке крови достигает около 80% от максимальной. Всасывание пэгинтерферона альфа-2а продолжительное, максимальные концентрации в сыворотке отмечаются через 72–96 ч после введения препарата. Абсолютная биодоступность пэгинтерферона альфа-2а составляет 84% и аналогична таковой у интерферона альфа-2а.

Подкожное введение препарата должно быть ограничено областью передней брюшной стенки и бёдер, поскольку степень всасывания (на основании AUC) была на 20–30% выше при инъекции именно в эти области. Концентрация препарата была ниже в исследованиях, в которых пэгинтерферон альфа-2а вводили подкожно в область плеча.

Распределение. Пэгинтерферон альфа-2а обнаруживается преимущественно в крови и внеклеточной жидкости. Объём распределения в равновесном состоянии (Vss) после внутривенного введения составляет 6–14 л. По данным масс-спектрометрии, распределения по тканям и ауторадиолюминографии, полученным в исследованиях на крысах, пэгинтерферон альфа-2а обнаруживается в высоких концентрациях в крови, а также в печени, почках и костном мозге.

Биотрансформация. Особенности метаболизма пэгинтерферона альфа-2а изучены не полностью; однако исследования на крысах свидетельствуют, что радиомаркированный препарат выводится преимущественно почками.

Элиминация. Системный клиренс пэгинтерферона альфа-2а у человека в 100 раз ниже, чем аналогичный показатель для интерферона альфа-2а. После внутривенного введения терминальный период полувыведения у здоровых добровольцев составляет 60–80 ч (по сравнению с 3–4 ч для обычного интерферона). После подкожного введения терминальный период полувыведения составляет около 160 ч (от 84 до 353 ч). Терминальный период полувыведения после подкожного введения может отражать не только выведение, но и продолжительность всасывания пэгинтерферона альфа-2а.

При введении 1 раз в неделю наблюдается дозозависимое увеличение системного воздействия у здоровых добровольцев и у пациентов с ХГВ или ХГС. У пациентов через 6–8 недель терапии достигается равновесная концентрация, которая в 2–3 раза выше, чем после однократного введения. После 8-й недели лечения дальнейшей кумуляции не происходит. Через 48 недель терапии соотношение максимальной и минимальной концентрации составляет 1,5–2,0.

Особые группы пациентов. Почечная недостаточность. У пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) отмечались сходные экспозиции пэгинтерферона альфа-2а по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности экспозиция на 60% выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек — рекомендуется снижение дозы до 135 мкг один раз в неделю. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей хронического гемодиализа, применение в дозе 135 мкг один раз в неделю приводило к снижению экспозиции на 34%.

Пол. Фармакокинетические показатели у женщин и мужчин после однократной подкожной инъекции сопоставимы.

Пожилой возраст. У пациентов старше 62 лет всасывание препарата после однократной подкожной инъекции 180 мкг было замедленным (однако устойчивым) по сравнению с молодыми добровольцами (tmax 115 ч против 82 ч). Площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) слегка увеличивается у пациентов старше 62 лет (1663 против 1295 нг × ч/мл), но максимальные концентрации у пациентов моложе и старше 62 лет одинаковы (9,1 и 10,3 нг/мл соответственно). Снижения начальной дозы у таких пациентов не требуется.

Пациенты с циррозом и без цирроза. Фармакокинетика у здоровых добровольцев и пациентов с гепатитом В или С одинакова. У пациентов с компенсированным циррозом фармакокинетические характеристики такие же, как у пациентов без цирроза (класс А по шкале Чайлд-Пью).

• Хронический гепатит С у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени (в том числе с циррозом печени или без него, с клинически стабильной ко-инфекцией ВИЧ) в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита С (Раствор для подкожного введения [1])
• Хронический гепатит В HBeAg-позитивный или HBeAg-негативный у взрослых пациентов с компенсированным поражением печени и признаками вирусной репликации, повышенной активностью АЛТ и гистологически подтверждённым воспалением печени и/или фиброзом (Раствор для подкожного введения [1])

— Повышенная чувствительность к интерферонам альфа, к генно-инженерным препаратам, полученным с помощью E. coli, к полиэтиленгликолю. — Аутоиммунный гепатит. — Тяжёлая печёночная недостаточность или декомпенсированный цирроз печени. — Цирроз с суммой баллов >6 по шкале Чайлд-Пью у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС (за исключением случаев, когда повышение данного показателя связано с непрямой гипербилирубинемией вследствие приёма препаратов, таких как атазанавир и индинавир). — Тяжёлые сердечно-сосудистые заболевания в фазе декомпенсации, в том числе с нестабильным плохо контролируемым течением в предшествующие 6 месяцев. — Одновременный приём с телбивудином. — Детский возраст до 18 лет (для данной лекарственной формы в указанных дозировках). — Беременность. — Период кормления грудью.

— Тяжёлые психические заболевания (в том числе в анамнезе), в том числе депрессия, суицидальные мысли. — Употребление/злоупотребление психоактивными веществами (алкоголь, каннабиоиды и др.). — Заболевания щитовидной железы, не поддающиеся медикаментозной коррекции. — Сахарный диабет, гипо- или гипергликемия, не поддающиеся адекватному контролю. — Сердечно-сосудистые заболевания (артериальная гипертензия, аритмии, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда в анамнезе). — Нейтропения (число нейтрофилов <1500 клеток/мкл) или тромбоцитопения (число тромбоцитов <90 000 клеток/мкл). — Гемоглобин менее 12 г/дл. — Тяжёлая или умеренная почечная недостаточность (требуется коррекция дозы). — Псориаз (риск обострения или индуцирования заболевания). — Аутоиммунные заболевания в анамнезе или предрасположенность к ним. — Пациенты после трансплантации органов и тканей. — Ко-инфекция ВИЧ-ХГС с числом CD4+ лимфоцитов <200 клеток/мкл. — Ко-инфекция ВИЧ-ХГС при одновременном проведении ВААРТ. — Одновременный приём миелотоксических препаратов. — Одновременный приём метадона (риск удлинения интервала QTc). — Пожилой возраст (>65 лет).

Беременность. Тератогенные эффекты пэгинтерферона альфа-2а не изучались. Применение интерферона альфа-2а приводило к достоверному увеличению числа спонтанных абортов у макак-резус. У потомства, рождённого в срок, никаких тератогенных эффектов не отмечалось. Женщинам детородного возраста, получающим лечение пэгинтерфероном альфа-2а, следует применять эффективные методы контрацепции. Пэгинтерферон альфа-2а не следует назначать во время беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. Безопасность применения во время родов и родоразрешения не изучалась.

У рибавирина, применяемого в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2а, в исследованиях на животных выявлены выраженные тератогенные эффекты и способность вызывать смерть плода. Рибавирин противопоказан беременным и мужчинам, партнёрши которых беременны. Женщины, способные к деторождению, или мужчины, партнёрши которых способны к деторождению, должны быть проинформированы о тератогенных эффектах рибавирина и необходимости проведения эффективной контрацепции (не менее 2 способов) во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии.

Лактация. Неизвестно, выводится ли пэгинтерферон альфа-2а или компоненты препарата с грудным молоком у человека. Поскольку потенциальный риск для ребёнка при кормлении грудью неизвестен, следует прекратить либо грудное вскармливание, либо терапию с учётом потенциальных преимуществ терапии для матери.

Влияние пэгинтерферона альфа-2а на фертильность специально не изучалось. При применении пэгинтерферона альфа-2а, как и других интерферонов альфа, у животных отмечено удлинение менструального цикла со снижением и более поздним наступлением максимальных концентраций 17β-эстрадиола и прогестерона. После отмены препарата наблюдалась нормализация менструального цикла. Влияние пэгинтерферона альфа-2а на фертильность мужчин не изучалось. Однако введение интерферона альфа-2а в течение 5 месяцев не влияло на фертильность у животных.

Лечение пэгинтерфероном альфа-2а должно проводиться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт проведения терапии у пациентов с хроническим гепатитом В и С.

Раствор для подкожного введения (взрослые, старше 18 лет): Препарат вводят подкожно (п/к) в область передней брюшной стенки или бедра 1 раз в неделю. Перед введением препарат необходимо осматривать на предмет отсутствия посторонних примесей и изменения цвета.

Хронический гепатит В: При HBeAg-позитивном и HBeAg-негативном хроническом гепатите В — 180 мкг п/к 1 раз в неделю в течение 48 недель.

Хронический гепатит С (пациенты, ранее не получавшие лечение): Рекомендуемая доза — 180 мкг п/к 1 раз в неделю в комбинации с рибавирином (перорально) или в виде монотерапии.

Режим дозирования рибавирина и продолжительность терапии зависят от генотипа вируса:

Рибавирин следует принимать во время еды. Монотерапия показана только при наличии противопоказаний к другим препаратам для лечения хронического гепатита С; рекомендуемая длительность монотерапии — 48 недель.

Хронический гепатит С (пациенты, ранее получавшие лечение): 180 мкг п/к 1 раз в неделю в комбинации с рибавирином 1000 мг/сут (вес <75 кг) или 1200 мг/сут (вес ≥75 кг). При обнаружении вируса на 12-й неделе терапию следует прекратить. Рекомендуемая общая продолжительность — 48 недель. При лечении пациентов с генотипом 1, не ответивших на предшествующее лечение пегилированным интерфероном и рибавирином, рекомендуемая продолжительность составляет 72 недели.

Ко-инфекция ВИЧ-ХГС: 180 мкг п/к 1 раз в неделю в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином 800 мг в течение 48 недель, независимо от генотипа.

Коррекция дозы в связи с побочным действием: При клинических или лабораторных реакциях средней и тяжёлой степени тяжести дозу, как правило, снижают до 135 мкг; в некоторых случаях — до 90 мкг или 45 мкг.

— При снижении числа нейтрофилов <750 клеток/мкл — уменьшение дозы. При АЧН <500 клеток/мкл — прерывание лечения до АЧН >1000 клеток/мкл, затем возобновление в дозе 90 мкг. — При тромбоцитах <50 000 клеток/мкл — снижение дозы до 90 мкг. При <25 000 клеток/мкл — отмена препарата. — При прогрессирующем повышении активности АЛТ — снижение дозы до 135 мкг; при продолжении нарастания АЛТ или признаках декомпенсации — отмена.

Особые группы пациентов: — Почечная недостаточность: пациентам с лёгкой или умеренной степенью — коррекция дозы не требуется. Пациентам с тяжёлой степенью — 135 мкг 1 раз в неделю. Пациентам с терминальной стадией — начальная доза 135 мкг 1 раз в неделю. — Печёночная недостаточность: пациентам с компенсированным циррозом (класс А по Чайлд-Пью) применение возможно. Пациентам с декомпенсированным циррозом — противопоказано. — Пожилой возраст (>65 лет): коррекция рекомендуемой дозы (180 мкг, 1 раз в неделю) не требуется. — Дети и подростки (<18 лет): данная лекарственная форма в указанных дозировках не зарегистрирована для применения у пациентов моложе 18 лет. Раствор противопоказан новорождённым и детям до 3 лет (содержит бензиловый спирт).

Инфекции и инвазии

Инфекции верхних дыхательных путей — Часто

Бронхит — Часто

Кандидоз полости рта — Часто

Простой герпес — Часто

Грибковые, вирусные и бактериальные инфекции — Часто

Пневмония — Нечасто

Инфекции кожи — Нечасто

Эндокардит — Редко

Наружный отит — Редко

Сепсис — Неизвестно

Доброкачественные и злокачественные новообразования

Новообразование печени — Нечасто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения — Часто

Анемия — Часто

Лимфоаденопатия — Часто

Нейтропения — Часто (при ХГС с циррозом)

Панцитопения — Редко

Апластическая анемия — Очень редко

Парциальная красноклеточная аплазия костного мозга — Неизвестно

Нарушения со стороны иммунной системы

Саркоидоз — Нечасто

Тиреоидит — Нечасто

Анафилаксия — Редко

Системная красная волчанка — Редко

Ревматоидный артрит — Редко

Идиопатическая или тромботическая тромбоцитопеническая пурпура — Очень редко

Ангионевротический отёк — Очень редко

Отторжение печёночных и почечных трансплантатов — Неизвестно

Болезнь Фогта–Коянаги–Харада — Неизвестно

Нарушения со стороны эндокринной системы

Гипотиреоз — Часто

Гипертиреоз — Часто

Сахарный диабет — Нечасто

Диабетический кетоацидоз — Редко

Нарушения метаболизма и питания

Анорексия — Очень часто

Дегидратация — Нечасто

Гипокалиемия, гипокальциемия, гипофосфатемия (электролитные нарушения) — Неизвестно (данные лабораторных показателей)

Гипогликемия, гипергликемия — Нечасто

Гипертриглицеридемия — Нечасто

Нарушения психики

Депрессия — Очень часто

Тревога — Очень часто

Бессонница — Очень часто

Эмоциональные расстройства — Часто

Изменения настроения — Часто

Агрессивность — Часто

Нервозность — Часто

Снижение либидо — Часто

Суицидальные мысли — Нечасто

Галлюцинации — Нечасто

Суицид — Редко

Психические расстройства — Редко

Мания — Неизвестно

Биполярные расстройства — Неизвестно

Гомицидальные идеи — Неизвестно

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто

Головокружение — Очень часто

Нарушение концентрации внимания — Очень часто

Нарушения памяти — Часто

Обморок — Часто

Слабость — Часто

Мигрень — Часто

Гипестезия — Часто

Гиперестезия — Часто

Парестезия — Часто

Тремор — Часто

Нарушение вкусовых ощущений — Часто

Ночные кошмары — Часто

Сонливость — Часто

Периферическая нейропатия — Нечасто

Кома — Редко

Судороги — Редко

Неврит лицевого нерва — Редко

Ишемический инсульт — Неизвестно

Нарушения со стороны органа зрения

Затуманенное зрение — Часто

Боль в глазном яблоке — Часто

Воспалительные заболевания глаз — Часто

Ксерофтальмия — Часто

Кровоизлияние в сетчатку — Нечасто

Неврит зрительного нерва — Редко

Отёк диска зрительного нерва — Редко

Поражения сосудов сетчатки — Редко

Ретинопатия — Редко

Язва роговицы — Редко

Потеря зрения — Очень редко

Отслойка сетчатки — Неизвестно

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Вертиго — Часто

Боль в ухе — Часто

Потеря слуха — Нечасто

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Тахикардия — Часто

Ощущение сердцебиения — Часто

Периферические отёки — Часто

Покраснение (приливы) — Часто

Артериальная гипертензия — Нечасто

Инфаркт миокарда — Редко

Хроническая сердечная недостаточность — Редко

Стенокардия — Редко

Суправентрикулярная тахикардия — Редко

Аритмия — Редко

Фибрилляция предсердий — Редко

Перикардит — Редко

Кардиомиопатия — Редко

Кровоизлияние в головной мозг — Редко

Васкулит — Редко

Ишемия периферических сосудов — Неизвестно

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка — Очень часто

Кашель — Очень часто

Одышка при физической нагрузке — Часто

Носовое кровотечение — Часто

Назофарингит — Часто

Отёк пазух — Часто

Заложенность носа — Часто

Ринит — Часто

Боль в горле — Часто

Свистящее дыхание — Нечасто

Интерстициальный пневмонит (включая случаи с летальным исходом) — Редко

Эмболия лёгочной артерии — Редко

Лёгочная артериальная гипертензия — Неизвестно

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея — Очень часто

Тошнота — Очень часто

Боль в животе — Очень часто

Рвота — Часто

Диспепсия — Часто

Дисфагия — Часто

Изъязвление слизистой полости рта — Часто

Кровоточивость дёсен — Часто

Глоссит — Часто

Стоматит — Часто

Метеоризм — Часто

Сухость слизистой оболочки полости рта — Часто

Желудочно-кишечное кровотечение — Нечасто

Пептическая язва — Редко

Панкреатит — Редко

Ишемический колит — Неизвестно

Пигментация языка — Неизвестно

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности АЛТ — Часто

Гипербилирубинемия — Часто

Нарушение функции печени — Нечасто

Печёночная недостаточность — Редко

Холангит — Редко

Жировая дистрофия печени — Редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция — Очень часто

Дерматит — Очень часто

Зуд — Очень часто

Сухость кожи — Очень часто

Сыпь — Часто

Повышенное потоотделение — Часто

Псориаз — Часто

Крапивница — Часто

Экзема — Часто

Поражения кожи — Часто

Реакции фотосенсибилизации — Часто

Ночные поты — Часто

Токсический эпидермальный некролиз — Очень редко

Синдром Стивенса–Джонсона — Очень редко

Мультиформная эритема — Очень редко

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Миалгия — Очень часто

Артралгия — Очень часто

Боль в спине — Часто

Боль в шее — Часто

Боль в костях — Часто

Артрит — Часто

Мышечная слабость — Часто

Костно-мышечная боль — Часто

Мышечные спазмы — Часто

Миозит — Редко

Рабдомиолиз — Неизвестно

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Почечная недостаточность — Редко

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Импотенция — Часто

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Лихорадка — Очень часто

Озноб — Очень часто

Боль — Очень часто

Астения — Очень часто

Утомляемость — Очень часто

Раздражительность — Очень часто

Реакции в месте инъекции — Очень часто

Боль в грудной клетке — Часто

Гриппоподобный синдром — Часто

Недомогание — Часто

Заторможенность — Часто

Жажда — Часто

Снижение массы тела — Часто

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций

Передозировка — Редко

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (частота не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. Описаны случаи передозировки при введении препарата в течение двух дней подряд (без соблюдения недельного интервала) и при ежедневном введении на протяжении одной недели (суммарная доза 1260 мкг в неделю). Каких-либо необычных, серьёзных и влияющих на лечение нежелательных явлений не отмечено. В клинических исследованиях при раке почки и хроническом миелолейкозе препарат вводили в дозах до 540 и 630 мкг в неделю. Признаками токсичности, ограничивающими дальнейшее применение в этих дозах, были утомляемость, повышение активности печёночных ферментов, нейтропения и тромбоцитопения, которые могут возникнуть и при лечении обычными интерферонами.

Лечение. Специфический антидот отсутствует. Гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны. Проводится симптоматическая терапия.

Теофиллин и препараты — субстраты CYP1A2

Пэгинтерферон альфа-2а является умеренным ингибитором изофермента CYP1A2 цитохрома Р450 — выявлено увеличение площади под кривой «концентрация–время» (AUC) теофиллина примерно на 25%. У пациентов, одновременно получающих теофиллин и пэгинтерферон альфа-2а, необходимо контролировать концентрацию теофиллина в сыворотке и проводить соответствующую коррекцию дозы теофиллина. Взаимодействие, по-видимому, достигает максимума более чем через 4 недели терапии пэгинтерфероном альфа-2а.

Телбивудин

Комбинация телбивудина (600 мг/сут) и пэгинтерферона альфа-2а (180 мкг 1 раз в неделю подкожно) для лечения ХГВ ассоциируется с повышенным риском развития периферической нейропатии, механизм развития которой неизвестен. Польза данной комбинации не установлена. Комбинация противопоказана.

Метадон

Терапия пэгинтерфероном альфа-2а (180 мкг/неделю в течение 4 недель) сопровождалась увеличением средних уровней метаболитов метадона на 10–15%. Клиническое значение этого взаимодействия не определено; рекомендуется тщательно контролировать симптомы интоксикации метадоном. У пациентов, принимающих высокие дозы метадона, имеется риск удлинения интервала QTc.

Азатиоприн

При применении рибавирина в комбинации с азатиоприном (в составе комбинированной терапии с пэгинтерфероном альфа-2а) возможно усиление миелотоксического действия азатиоприна. Рибавирин ингибирует инозинмонофосфат дегидрогеназу, что приводит к повышению уровня 6-метилтиоинозинмонофосфата, ассоциированного с риском миелотоксичности. При совместном применении необходим тщательный мониторинг состава крови. При возникновении миелотоксичности — комбинированная терапия отменяется.

Зидовудин

При использовании зидовудина в комплексной терапии ВИЧ сообщалось об ухудшении анемии, связанной с рибавирином. Одновременное применение рибавирина (в составе комбинированной терапии с пэгинтерфероном альфа-2а) и зидовудина не рекомендуется. Следует рассмотреть возможность замены зидовудина.

Диданозин

Не рекомендуется комбинация диданозина и рибавирина (в составе комбинированной терапии с пэгинтерфероном альфа-2а). Рибавирин увеличивает экспозицию диданозина и его активного метаболита, что может приводить к развитию фатальной печёночной недостаточности, периферической нейропатии, панкреатита, симптоматической гиперлактатемии/лактатацидоза.

Препараты, удлиняющие интервал QT

При одновременном применении метадона с пэгинтерфероном альфа-2а у пациентов, принимающих высокие дозы метадона, имеется риск удлинения интервала QTc. Следует соблюдать осторожность при совместном применении пэгинтерферона альфа-2а с препаратами, способными удлинять интервал QT.

Ламивудин

Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между пэгинтерфероном альфа-2а и ламивудином у пациентов с ХГВ.

Рибавирин

Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между пэгинтерфероном альфа-2а и рибавирином у пациентов с ХГС.

Другие нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ставудин, ламивудин, зидовудин)

Очевидных доказательств межлекарственного взаимодействия рибавирина с внутриклеточным фосфорилированием ламивудина, зидовудина или ставудина не обнаружено. Одновременный приём НИОТ очевидно не влиял на экспозицию рибавирина в плазме.

Идентификация препарата. В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование и номер серии препарата. Замена на другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом.

Нейро-психические расстройства. У некоторых пациентов как во время лечения, так и в течение 6 месяцев после прекращения лечения наблюдались тяжёлые побочные реакции со стороны ЦНС: депрессия, суицидальная настроенность, суицидальные попытки, агрессивное поведение, иногда направленное против других людей (гомицидальные идеи), спутанность сознания, нарушения психического статуса. Следует внимательно наблюдать за состоянием пациентов (независимо от возраста) для выявления признаков психических расстройств. При сохранении или ухудшении симптомов психических расстройств или выявлении суицидальной настроенности — терапию отменить. Пациентам с тяжёлыми психическими заболеваниями в анамнезе лечение начинать только после проведения соответствующего обследования и лечения психического расстройства.

Лабораторный мониторинг до и во время лечения. До начала лечения всем пациентам рекомендуется пройти общие клинические и биохимические анализы крови. Инициация терапии возможна при: числе тромбоцитов >90 000 клеток/мкл, АЧН >1500 клеток/мкл, компенсированной функции щитовидной железы (ТТГ и Т4 в пределах нормы), CD4+ лимфоцитах >200 клеток/мкл (у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС). После начала терапии общий клинический анализ крови повторяется через 2 и 4 недели, биохимический — через 4 недели; далее периодически, в том числе мониторинг концентрации глюкозы в крови.

Эндокринная система. Перед началом терапии следует исследовать уровни ТТГ и Т4. При возникновении клинических симптомов дисфункции щитовидной железы необходимо исследовать ТТГ во время терапии. Наблюдались гипогликемия, гипергликемия и сахарный диабет; пациенты с данными состояниями, не поддающимися адекватной коррекции, не должны начинать или должны прекратить терапию.

Сердечно-сосудистая система. Пациентам с сердечно-сосудистой патологией перед началом терапии рекомендуется сделать электрокардиограмму. При ухудшении сердечно-сосудистого статуса терапию следует прервать или отменить.

Нарушение функции печени. При развитии печёночной недостаточности пэгинтерферон альфа-2а следует отменить. При прогрессирующем или клинически значимом увеличении активности АЛТ, несмотря на снижение дозы, или при сопровождении повышением прямого билирубина — терапию отменить. При ХГВ рекомендуется более частый мониторинг функции печени.

Реакции гиперчувствительности. При развитии серьёзных реакций гиперчувствительности немедленного типа (крапивница, ангионевротический отёк, бронхоспазм, анафилаксия) терапию отменяют и немедленно назначают соответствующее лечение.

Аутоиммунные заболевания. При признаках или симптомах, сходных с аутоиммунными заболеваниями, — тщательное обследование и повторная оценка соотношения пользы и риска.

Офтальмологические изменения. Всем пациентам перед назначением терапии необходимо провести офтальмологическое обследование. При жалобах на ухудшение остроты зрения или сужение полей зрения — немедленное полное офтальмологическое обследование. При возникновении или ухудшении офтальмологического заболевания — терапию отменить.

Изменения со стороны органов дыхания. При персистирующих инфильтратах или нарушении функции дыхания — терапию отменить.

Изменения со стороны кожи. У пациентов с псориазом препарат назначать с осторожностью; при появлении или обострении заболевания рассмотреть вопрос об отмене.

Пациенты после трансплантации. Безопасность и эффективность монотерапии или комбинации с рибавирином у пациентов после трансплантации органов и тканей не установлены; выявлены случаи отторжения трансплантатов.

Ко-инфекция ВИЧ-ХГС. Перед началом лечения следует ознакомиться с побочными эффектами антиретровирусных препаратов. У пациентов, одновременно получавших ставудин и интерферон с или без рибавирина, частота панкреатита и/или лактацидоза составила 3%. Пациенты, получающие ВААРТ, могут находиться в группе риска в отношении лактацидоза. Необходим тщательный мониторинг признаков печёночной декомпенсации. Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется.

Стоматологические изменения. У пациентов, получающих комбинированную терапию, наблюдалась патология зубов и пародонта. Пациенты должны тщательно чистить зубы дважды в день и регулярно проходить обследование у стоматолога.

Рост и развитие (дети). У детей и подростков 5–17 лет, получавших комбинированную терапию в течение 48 недель, часто наблюдалась задержка роста. Данные длительного наблюдения предполагают маловероятность устойчивого торможения роста.

Использование в качестве длительной поддерживающей терапии (вне зарегистрированных показаний). В исследовании HALT-C у пациентов с ХГС и фиброзом при монотерапии в дозе 90 мкг в неделю в течение 3,5 лет не отмечалось значимого сокращения скорости прогрессирования фиброза или связанных с ним клинических явлений.

Смешивание с другими ЛС. Запрещается смешивать пэгинтерферон альфа-2а с другими лекарственными средствами.

Пэгинтерферон альфа-2а оказывает слабое или небольшое влияние на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами. При возникновении головокружения, сонливости, спутанности сознания и утомляемости следует отказаться от вождения транспортного средства или работы с машинами и механизмами.