Пэгфилграстим (Pegfilgrastim)

Механизм действия. Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) представляет собой гликопротеин, регулирующий продукцию и высвобождение нейтрофилов из костного мозга. Пэгфилграстим — ковалентный конъюгат филграстима (рекомбинантного человеческого Г-КСФ) с одной молекулой полиэтиленгликоля (ПЭГ) с молекулярной массой 20 кДа. Пэгфилграстим представляет собой лекарственную форму филграстима длительного действия вследствие сниженного почечного клиренса. Показано, что пэгфилграстим и филграстим обладают идентичными механизмами действия, вызывая значительное повышение количества нейтрофилов в периферической крови в течение 24 ч при незначительном повышении количества моноцитов и/или лимфоцитов. Аналогично филграстиму, нейтрофилы, продуцируемые в ответ на введение пэгфилграстима, характеризуются нормальной или усиленной функцией, что было продемонстрировано в рамках анализов хемотаксиса и фагоцитарной функции. Было показано, что Г-КСФ, как и другие гемопоэтические факторы роста, стимулирует in vitro клетки эндотелия человека. Г-КСФ способен стимулировать рост миелоидных клеток, в том числе злокачественных, in vitro, и аналогичные эффекты могут отмечаться в отношении некоторых немиелоидных клеток in vitro [1, 2, 3].

Всасывание. После однократного подкожного введения максимальная концентрация пэгфилграстима в сыворотке крови достигается через 16–120 ч после инъекции, при этом концентрация пэгфилграстима в сыворотке поддерживается в течение периода нейтропении после миелосупрессивной химиотерапии [1, 2, 3].

Распределение. Данные о распределении пэгфилграстима в источниках не указаны.

Биотрансформация. Специальных исследований метаболизма не проводилось [1, 2, 3].

Элиминация. Выведение пэгфилграстима нелинейное относительно дозы; сывороточный клиренс пэгфилграстима снижается с увеличением дозы. Пэгфилграстим элиминируется преимущественно нейтрофилами и, в соответствии с саморегулирующимся механизмом клиренса, концентрация препарата в сыворотке быстро снижается после начала восстановления количества нейтрофилов [1, 2, 3].

Особые группы пациентов.

• Вследствие опосредованного нейтрофилами клиренса фармакокинетика пэгфилграстима, как ожидается, не зависит от наличия у пациентов почечной или печеночной недостаточности. В открытом исследовании однократных доз (n=31) различная степень нарушения функции почек, в том числе терминальная почечная недостаточность, не влияла на отклонения параметров фармакокинетики пэгфилграстима [1, 2, 3].
• Ограниченные данные свидетельствуют о том, что параметры фармакокинетики пэгфилграстима у пожилых пациентов (> 65 лет) аналогичны таковым у взрослых пациентов [1, 2, 3].
• Фармакокинетику пэгфилграстима изучали у 37 детей с диагнозом саркома, получавших пэгфилграстим в дозе 100 мкг/кг после завершения химиотерапии VAdriaC/IE. В самой младшей возрастной группе (0–5 лет) отмечались более высокие средние значения экспозиции пэгфилграстима (AUC) (± стандартное отклонение) (47,9 ± 22,5 мкгч/мл), нежели у детей более старшего возраста (6–11 лет и 12–21 год; 22,0 ± 13,1 мкгч/мл и 29,3 ± 23,2 мкг*ч/мл, соответственно). За исключением самой младшей возрастной группы (0–5 лет), средние значения AUC у детей, как представляется, были аналогичны таковым у взрослых пациентов с раком молочной железы II–IV стадии высокого риска, которые получали пэгфилграстим в дозе 100 мкг/кг после завершения химиотерапии комбинацией доксорубицина/доцетаксела [1, 2, 3].

• Гиперчувствительность к пэгфилграстиму или филграстиму [1, 2, 3].
• Для увеличения доз цитотоксической химиотерапии выше установленных в режимах дозирования [1, 2, 3].
• Одновременное назначение с цитотоксической химио- и лучевой терапией [1, 2, 3].
• Детский возраст до 18 лет [2, 3].
• Беременность и период грудного вскармливания [2, 3].

• Злокачественные и предопухолевые заболевания миелоидного характера (в т.ч. острый миелолейкоз de novo и вторичный) [2, 3].
• Серповидно-клеточная анемия [2, 3].

Беременность. Данные о применении пэгфилграстима беременными женщинами ограничены или отсутствуют. Пэгфилграстим не рекомендован к применению во время беременности и женщинам репродуктивного возраста, не применяющим контрацепцию [1, 2, 3].

Лактация. В настоящее время отсутствует достаточная информация об экскреции пэгфилграстима или его метаболитов в грудное молоко, в связи с чем невозможно исключить риск со стороны новорожденного или ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Необходимо прекратить грудное вскармливание или воздержаться от применения пэгфилграстима, на основании оценки потенциальной пользы грудного вскармливания для ребенка и потенциальной пользы терапии для женщины [1, 2, 3].

Пэгфилграстим не оказывал негативного влияния на репродуктивный потенциал и фертильность самцов и самок крыс при введении в суммарных недельных дозах, приблизительно в 6–9 раз превышающих рекомендуемые для человека (рассчитанные с учетом площади поверхности тела) [1, 2, 3].

Раствор для подкожного введения 10 мг/мл (6 мг/0,6 мл): Лечение пэгфилграстимом должно проводиться только под контролем опытного онколога и/или гематолога [1, 2, 3].

В рамках каждого цикла химиотерапии рекомендуется введение одной дозы 6 мг (один предварительно заполненный шприц); препарат применяется не ранее чем через 24 часа после цитотоксической химиотерапии или за 14 дней до проведения химиотерапии. Учитывая соответствующие клинические эффекты и потенциальный риск развития лейкоцитоза, в процессе терапии необходим регулярный контроль уровня лейкоцитов. Если количество лейкоцитов превышает 50 x 10⁹/л после ожидаемого периода минимальных значений показателя, необходимо немедленно отменить препарат [1, 2, 3].

Препарат вводится подкожно. Инъекцию необходимо делать в бедро, живот или наружную поверхность плеча [1, 2, 3].

Следует осмотреть раствор препарата на наличие посторонних видимых частиц перед введением. Допускается введение только прозрачного и бесцветного раствора. Чрезмерное встряхивание может привести к образованию агрегатов пэгфилграстима, снижая его биологическую активность. Перед инъекцией дают раствору в предварительно заполненном шприце достичь комнатной температуры [1, 2, 3].

Особые группы пациентов:

• Дети: эффективность и безопасность применения пэгфилграстима у детей не установлены. Рекомендации в отношении режима дозирования для детей не могут быть определены [1, 2, 3].
• Пациенты с почечной недостаточностью: изменение дозы у пациентов с почечной недостаточностью, в том числе с терминальной стадией почечной недостаточности, не рекомендуется [1, 2, 3].

Классификация частот: очень часто (>=1/10), часто (>=1/100, но <1/10), нечасто (>=1/1000, но <1/100), редко (>=1/10 000, но <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна — исходя из имеющихся данных частоту определить невозможно.

Симптомы. При однократном подкожном введении пэгфилграстима в дозе 300 мкг/кг ограниченному количеству здоровых добровольцев и пациентов с немелкоклеточным раком легкого, развития серьезных нежелательных реакций не наблюдалось [1, 2, 3].

Лечение. Нежелательные реакции не отличались от таковых, отмечаемых при применении меньших доз пэгфилграстима. Специфический антидот не описан [1, 2, 3].

Цитотоксические химиотерапевтические средства. Из-за возможной чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к цитотоксической терапии, пэгфилграстим следует вводить не ранее чем через 24 часа после введения цитотоксических химиотерапевтических средств. В клинических исследованиях пэгфилграстим безопасно применялся за 14 дней до введения цитотоксических химиотерапевтических средств. Одновременное применение пэгфилграстима с другими химиотерапевтическими агентами у пациентов не изучалось [1, 2, 3]. Рекомендация: Соблюдать интервал не менее 24 ч после цитотоксической химиотерапии или вводить не позднее чем за 14 дней до проведения химиотерапии.

5-фторурацил и другие антиметаболиты. У животных одновременное введение пэгфилграстима и 5-фторурацила или других антиметаболитов, как было показано, потенцировало миелосупрессию [1, 2, 3]. Рекомендация: Избегать одновременного применения пэгфилграстима с 5-фторурацилом и другими антиметаболитами.

Факторы роста гематопоэтических клеток и цитокины. Возможные взаимодействия с другими факторами роста гематопоэтических клеток и цитокинами специально не исследовались в клинических исследованиях [1, 2, 3]. Рекомендация: Данные о взаимодействии отсутствуют; при необходимости совместного применения — тщательный мониторинг.

Препараты лития. Имеется потенциальная вероятность взаимодействия с препаратами лития, которые также стимулируют высвобождение нейтрофилов; специальных исследований данного взаимодействия не проводилось. Однако отсутствуют доказательства того, что подобное взаимодействие может быть неблагоприятным [1, 2, 3]. Рекомендация: При одновременном применении контролировать количество нейтрофилов.

Производные нитрозомочевины. Безопасность и эффективность применения пэгфилграстима у пациентов, получающих химиотерапию, ассоциированную с отсроченной миелосупрессией, например, производными нитрозомочевины, не оценивались [1, 2, 3]. Рекомендация: Применение пэгфилграстима у пациентов, получающих производные нитрозомочевины, не изучено; соблюдать осторожность.

Специальных исследований лекарственного взаимодействия или метаболизма не проводилось, однако в клинических исследованиях не было продемонстрировано межлекарственных взаимодействий пэгфилграстима с другими лекарственными средствами [1, 2, 3].

Прослеживаемость операций с препаратом. С целью улучшения возможности проследить применение гранулоцитарных колониестимулирующих факторов торговое наименование препарата должно быть четко указано в медицинской документации пациента [1, 2, 3].

Применение при остром миелолейкозе (ОМЛ). Ограниченные клинические данные свидетельствуют о сравнимом влиянии пэгфилграстима и филграстима на длительность восстановления после тяжелой нейтропении у пациентов с впервые выявленным ОМЛ. Однако длительная эффективность пэгфилграстима при ОМЛ не установлена; поэтому он должен применяться с осторожностью данной популяцией пациентов [1, 2, 3].

Г-КСФ способен стимулировать рост миелоидных клеток in vitro, и аналогичные эффекты могут отмечаться в отношении ряда немиелоидных клеток in vitro [1, 2, 3].

Применение при миелодиспластическом синдроме и хроническом миелолейкозе. Безопасность и эффективность применения пэгфилграстима у пациентов с миелодиспластическим синдромом, хроническим миелолейкозом, а также у пациентов с вторичным ОМЛ не установлены; поэтому данный препарат не должен применяться этими пациентами. Следует соблюдать особую осторожность при дифференциальной диагностике бластной трансформации при хроническом миелолейкозе и ОМЛ [1, 2, 3].

Безопасность и эффективность применения пэгфилграстима у первичных пациентов с ОМЛ в возрасте <55 лет, имеющих цитогенетический фенотип t(15;17), не установлены [1, 2, 3].

Высокодозная химиотерапия. Безопасность и эффективность пэгфилграстима не изучена у пациентов, получающих высокодозную химиотерапию. Данный препарат не следует применять для повышения дозы цитотоксической химиотерапии выше установленных режимов дозирования [1, 2, 3].

Гиперчувствительность. У пациентов, получающих пэгфилграстим, сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, на фоне начальной или последующей терапии. Необходимо отменить пэгфилграстим без последующего возобновления его использования у пациентов с клинически значимой гиперчувствительностью. Пэгфилграстим не следует применять у пациентов с реакциями повышенной чувствительности к пэгфилграстиму или филграстиму в анамнезе. В случае развития серьезных аллергических реакций следует назначить соответствующее лечение с тщательным наблюдением за пациентом в течение нескольких дней [1, 2, 3].

Синдром Стивенса-Джонсона. При применении пэгфилграстима в редких случаях сообщалось о развитии синдрома Стивенса-Джонсона (ССД), который может угрожать жизни или привести к летальному исходу. При развитии у пациента ССД на фоне применения пэгфилграстима лечение пэгфилграстимом у такого пациента возобновлять не следует [1, 2, 3].

Иммуногенность. Как и со всеми терапевтическими белками, возможно проявление иммуногенности. Частота появления антител к пэгфилграстиму как правило низкая. Продукция связывающих антител является ожидаемой при применении всех биологических средств; однако, согласно имеющимся данным, они не обладают нейтрализующей активностью [1, 2, 3].

Нежелательные явления со стороны легких. После введения Г-КСФ отмечались нежелательные явления со стороны легких, в частности, интерстициальная пневмония. Группу повышенного риска могут составлять пациенты, имеющие в недавнем анамнезе инфильтраты в легких или пневмонию. Развитие клинических проявлений со стороны легких, в частности, кашля, повышения температуры тела и диспноэ, ассоциирующихся с появлением инфильтратов легких по данным лучевых исследований, а также ухудшение функции легких наряду с повышением количества нейтрофилов, могут являться ранними проявлениями острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). В этих условиях необходимо прекратить применение пэгфилграстима по решению врача и назначить соответствующее лечение [1, 2, 3].

Гломерулонефрит. Гломерулонефрит наблюдался у пациентов, которым вводили филграстим и пэгфилграстим. Обычно после снижения дозы или отмены терапии филграстимом и пэгфилграстимом, признаки гломерулонефрита разрешались. Рекомендуется контроль показателей мочи [1, 2, 3].

Синдром повышенной проницаемости капилляров. Синдром повышенной проницаемости капилляров наблюдался после введения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора и характеризовался наличием гипотензии, гипоальбуминемии, отека и гемоконцентрации. Пациенты, у которых развился синдром повышенной проницаемости капилляров, подлежат тщательному мониторингу и стандартному симптоматическому лечению, которое может включать необходимость применения интенсивной терапии [1, 2, 3].

Спленомегалия и разрыв селезенки. При применении пэгфилграстима отмечались случаи в целом бессимптомной спленомегалии и разрыва селезенки, в том числе с летальным исходом. Поэтому необходим тщательный контроль размеров селезенки (например, путем клинического осмотра или ультразвукового исследования). При развитии боли в левом верхнем отделе живота или в левом плече необходимо включать в спектр дифференциальной диагностики разрыв селезенки [1, 2, 3].

Тромбоцитопения и анемия. Монотерапия пэгфилграстимом не исключает риск развития тромбоцитопении и анемии, поскольку миелосупрессивная химиотерапия в данной ситуации продолжается в полной дозе. Рекомендуется регулярный мониторинг количества тромбоцитов и гематокрита. Необходимо уделять особое внимание при проведении моно- или комбинированной химиотерапии, способной индуцировать тяжелую тромбоцитопению [1, 2, 3].

Серповидно-клеточная анемия. У пациентов с гетерозиготной формой гемоглобинопатии S и серповидно-клеточной анемией отмечалось развитие серповидно-клеточных кризов на фоне терапии пэгфилграстимом. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении пэгфилграстима пациентам с гетерозиготной формой гемоглобинопатии S или серповидно-клеточной анемией, осуществляя при этом контроль соответствующих клинических и лабораторных параметров, а также проявлять внимание к возможной ассоциации применения данного препарата с увеличением селезенки и вазоокклюзивным кризом [1, 2, 3].

Лейкоцитоз. Повышение количества лейкоцитов до уровня 100 x 10^9/л и выше отмечалось у <1% пациентов, получавших пэгфилграстим. Не регистрировалось нежелательных явлений, которые могли быть обусловлены лейкоцитозом данной степени выраженности. Транзиторное повышение количества лейкоцитов такой степени выраженности обычно отмечается в течение 24–48 ч после введения препарата и согласуется с его фармакодинамическими эффектами. Учитывая соответствующие клинические эффекты и потенциальный риск развития лейкоцитоза, в процессе терапии необходим регулярный контроль уровня лейкоцитов. Если количество лейкоцитов превышает 50 x 10⁹/л после ожидаемого периода минимальных значений показателя, необходимо немедленно отменить препарат [1, 2, 3].

Аортит. У здоровых добровольцев и пациентов со злокачественными новообразованиями, получавших Г-КСФ, отмечались случаи аортита. Симптомами данного состояния являются повышение температуры тела, боли в животе, недомогание, боль в спине и повышение уровня воспалительных маркеров (в частности, С-реактивного белка и количества лейкоцитов). В большинстве случаев диагноз аортита устанавливался при помощи компьютерной томографии и заболевание обычно разрешалось после отмены Г-КСФ [1, 2, 3].

Миелодиспластический синдром и острая миелоидная лейкемия у пациентов с раком молочной железы и раком легких. Применение пэгфилграстима в комбинации с химиотерапией и/или лучевой терапией в рутинной клинической практике ассоциировалось с развитием миелодиспластического синдрома (МДС) и острой миелоидной лейкемии (ОМЛ) у пациентов с раком молочной железы и раком легких. В случае таких пациентов требуется мониторинг на предмет возникновения признаков и симптомов МДС/ОМЛ [1, 2, 3].

Мобилизация гемопоэтических клеток-предшественников. Безопасность и эффективность применения пэгфилграстима с целью мобилизации гемопоэтических клеток-предшественников у пациентов и здоровых доноров адекватно не оценивались [1, 2, 3].

Остеосцинтиграфия. Повышение гемопоэтической активности костного мозга в ответ на терапию факторами роста ассоциировалось с транзиторными ложноположительными результатами остеосцинтиграфии. Это должно учитываться при интерпретации результатов остеосцинтиграфии [1, 2, 3].

Исследования влияния пэгфилграстима на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились [1, 2, 3].