Пэгцетакоплан (Pegcetacoplan)

Пэгцетакоплан был разработан для присоединения к белку комплемента СЗ, который является частью защитной системы организма, называемой «системой комплемента». Пэгцетакоплан предотвращает разрушение Вашей иммунной системой эритроцитов.

У пациента с ПНГ «система комплемента» гиперактивна и атакует эритроциты пациента, что может привести к снижению их числа (анемии), усталости, снижению физической активности, появлению боли, боли в животе, темному цвету мочи, одышке, затруднению глотания, эректильной дисфункции и тромбозу. Присоединяясь к белку СЗ и блокируя его, пэгцетакоплан может остановить атаку системы комплемента на эритроциты и, таким образом, контролировать симптомы болезни. Пэгцетакоплан увеличивает количество эритроцитов (уменьшает анемию), что может улучшить симптомы заболевания.

Если улучшение не наступило, или Вы чувствуете ухудшение, необходимо обратиться к врачу.

Механизм действия. Пэгцетакоплан представляет собой симметричную молекулу, состоящую из двух идентичных пентадекапептидов, ковалентно связанных с концами линейной молекулы ПЭГ массой 40 кДа. Пептидные фрагменты связываются с компонентом комплемента C3 и C3b и оказывают широкое ингибирование каскада комплемента. Фрагмент ПЭГ массой 40 кДа обеспечивает улучшенную растворимость и более длительное время удержания в организме после введения лекарственного препарата.

Пэгцетакоплан с высоким сродством связывается с белком комплемента C3 и его активирующим фрагментом C3b, регулируя тем самым расщепление C3 и образование нижележащих эффекторов активации комплемента. При ПНГ опсонизация C3b способствует внесосудистому гемолизу (EVH), в то время как внутрисосудистый гемолиз (IVH) опосредуется нижележащим мембраноатакующим комплексом (MAC). Пэгцетакоплан осуществляет обширную регуляцию каскада комплемента, действуя проксимально по отношению к образованию как C3b, так и MAC, тем самым контролируя механизмы внесосудистого и внутрисосудистого гемолиза. При C3-ГП и первичном ИК-МПГН происходит избыточное отложение продуктов распада C3 в клубочках почек, что приводит к повреждению почечной паренхимы и нарушению функции почек. Пэгцетакоплан нацелен на эффекторы активации комплемента (C3 и C3b), тем самым ингибируя активацию, инициированную всеми (альтернативным, классическим и лектиновым) путями. Ингибируя C3, пэгцетакоплан напрямую воздействует на несоответствующую активацию C3 и влияет на основное заболевание, уменьшая чрезмерное отложение продуктов распада C3 в клубочках почек. Нацеливаясь на C3b, пэгцетакоплан также ингибирует активность C3-конвертазы альтернативного пути посредством воздействия на каскад комплемента. Это дополнительно предотвращает отложение продуктов распада C3 в клубочках. Фармакодинамические эффекты. ПНГ. В исследовании APL2-302 средняя концентрация C3 в сыворотке крови увеличилась с 0,94 г/л на момент исходной оценки до 3,83 г/л на 16 неделе в группе пэгцетакоплана и сохранялась на этом уровне на 48 неделе. Средний процент ПНГ-эритроцитов II + III типа увеличился с 66,80 % на момент исходной оценки до 93,85 % на 16 неделе и сохранялся на этом уровне на 48 неделе. Средний процент ПНГ-эритроцитов II + III типа с отложениями C3 составлял 17,73 % на момент исходной оценки, снизился до 0,20 % к 16 неделе и сохранялся на этом уровне на 48 неделе. C3-ГП и первичный ИК-МПГН. В исследовании APL2-C3G-310 средняя концентрация C3 в сыворотке крови увеличилась с 0,62 г/л на момент исходной оценки до 3,71 г/л на 26 неделе в группе пэгцетакоплана, и эффект сохранялся до 52 недели. В группе плацебо концентрации C3 оставались стабильными до 26 недели (0,57 г/л на момент исходной оценки; 0,58 г/л на 26 неделе) и увеличивались при переходе на пэгцетакоплан до 3,59 г/л на 52 неделе. Средняя концентрация sC5b-9 в сыворотке крови снизилась с 902,5 нг/мл на момент исходной оценки до 290,2 нг/мл на 26 неделе в группе пэгцетакоплана, и эффект сохранялся до 52 недели. В группе плацебо концентрации sC5b-9 оставались стабильными (768,3 нг/мл на момент исходной оценки; 759,9 нг/мл на 26 неделе) и снизились при переходе на пэгцетакоплан до 272,9 нг/мл на 52 неделе. Клиренс клубочковых отложений C3 наблюдался через 6 месяцев: большая часть пациентов достигла нулевого показателя окрашивания в группе пэгцетакоплана (71,4 %) по сравнению с группой плацебо (8,8 %). Клиническая эффективность и безопасность. ПНГ. Эффективность и безопасность пэгцетакоплана у пациентов с ПНГ оценивали в открытом рандомизированном исследовании 3 фазы (APL2-302) с активным контрольным периодом продолжительностью 16 недель, сменявшимся 32-недельным открытым периодом. В исследование были включены пациенты с ПНГ, получавшие стабильную дозу экулизумаба, по крайней мере, в течение предшествующих 3 месяцев, и с уровнем гемоглобина (Hb) < 10,5 г/дл. После 4-недельного вводного периода (пэгцетакоплан 1080 мг два раза в неделю в дополнение к текущей дозе экулизумаба) 80 пациентов были рандомизированы 1:1 (41 — пэгцетакоплан, 39 — экулизумаб) в 16-недельный рандомизационный контрольный период. Первичной конечной точкой было изменение уровня Hb от исходного к 16-й неделе; ключевыми вторичными — отсутствие переливаний крови, изменение абсолютного числа ретикулоцитов, активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и индекса утомляемости по шкале FACIT. Пэгцетакоплан превосходил экулизумаб по первичной конечной точке — изменению концентрации гемоглобина (P < 0,0001). Не меньшая эффективность была продемонстрирована по предотвращению переливания крови (85 % против 15 %; разница 63 %; 95 % ДИ 48–77 %) и изменению абсолютного числа ретикулоцитов (−136 против 28 × 10⁹/л); не меньшая эффективность не была продемонстрирована по изменению активности ЛДГ. Статистический анализ индекса утомляемости по шкале FACIT формально не проводился (многоуровневая процедура тестирования). Нормализация концентрации Hb была достигнута у 34 % пациентов в группе пэгцетакоплана против 0 % в группе экулизумаба на 16 неделе; нормализация активности ЛДГ — у 71 % против 15 %. В 32-недельный открытый период вошли 77 пациентов, общая экспозиция составила до 48 недель; результаты на 48 неделе в целом соответствовали результатам на 16 неделе. В общей сложности 12 из 80 (15 %) пациентов прекратили применение пэгцетакоплана из-за нежелательных явлений; для 15 пациентов доза была скорректирована до 1080 мг каждые 3 дня (польза продемонстрирована у 8 из 12 оцененных). C3-ГП и первичный ИК-МПГН. Эффективность и безопасность оценивали в рандомизированном, плацебо-контролируемом, двойном слепом исследовании 3 фазы APL2-C3G-310 (взрослые и подростки 12–17 лет с нативной почкой или посттрансплантационным рецидивом; протеинурия ≥ 1 г/сут и рСКФ ≥ 30 мл/мин/1,73 м²; 26-недельный плацебо-контролируемый период, затем 26-недельный открытый период). Рандомизированы 124 пациента (63 — пэгцетакоплан, 61 — плацебо), 118 завершили 26-недельный период, 114 — открытый период. Первичной конечной точкой было логарифмически преобразованное отношение соотношения белка и креатинина в первой утренней моче (СБКм) на 26 неделе к исходному. Пэгцетакоплан превосходил плацебо: снижение СБКм на 68,1 % (95 % ДИ 57,3–76,2 %; p < 0,0001) (−67,2 % против +2,9 %); эффект сохранялся до 52 недели (−67,2 %), у перешедших с плацебо на пэгцетакоплан — снижение на 51,3 %. Снижение СБКм на ≥ 50 % достигнуто у 60,3 % пациентов против 4,9 % (разница 52,7 %; 95 % ДИ 29,2–76,2 %; p < 0,0001); снижение интенсивности окрашивания C3 в почках на два порядка и более — у 74,3 % против 11,8 % (разница 64,3 %); изменение рСКФ к 26 неделе составило −1,497 против −7,808 мл/мин/1,73 м² при плацебо (разница 6,312 мл/мин/1,73 м²; 95 % ДИ 0,501–12,122; номинальное p = 0,0333). Аналогичная эффективность наблюдалась в подгруппах (подростки/взрослые, C3-ГП/ИК-МПГН, нативная почка/посттрансплантационный рецидив, наличие/отсутствие сопутствующих иммунодепрессантов и глюкокортикостероидов). В открытом рандомизированном исследовании 2 фазы APL2-C3G-204 (13 взрослых с посттрансплантационным рецидивом) снижение интенсивности окрашивания C3 при биопсии почки на 12 неделе наблюдали у 50 % пациентов, получавших пэгцетакоплан (5 из 10), и у 33,3 % в контрольной группе (1 из 3); у 9 из 13 пациентов (69,2 %) достигнута стабилизация или улучшение рСКФ к 52 неделе. Иммуногенность. В клинических исследованиях ПНГ частота продукции антилекарственных антител (АЛА) была низкой; присутствие антител не оказывало заметного влияния на фармакокинетику, фармакодинамику, эффективность или профиль безопасности. В исследованиях APL2-302 и APL2-308 антитела к пептиду пэгцетакоплана выработались у 3 из 126 пациентов (все с нейтрализующими антителами без влияния на ФК и эффективность); антитела к ПЭГ отмечены у 18 из 126 пациентов. В исследовании APL2-C3G-310 частота продукции АЛА составила 23,6 % для ПЭГ и 16,3 % для пептида пэгцетакоплана; нейтрализующие антитела выявлены у 5 пациентов без заметного влияния на ФК или клиническую эффективность; антитела к ПЭГ образовались у 29 из 123 пациентов. У пациентов с посттрансплантационным рецидивом в исследовании APL2-C3G-204 продукции АЛА на пептид или ПЭГ не наблюдалось. Заметного влияния АЛА на безопасность не обнаружено. Дети. Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство по представлению результатов исследований пэгцетакоплана в одной или нескольких подгруппах детей с ПНГ и C3-ГП или первичным ИК-МПГН.

Всасывание. Пэгцетакоплан вводится подкожно и постепенно всасывается в системный кровоток с медианой Tmax от 108 до 144 часов (от 4,5 до 6,0 дней) после однократного подкожного введения здоровым добровольцам. Равновесные сывороточные концентрации после введения дозы 1080 мг два раза в неделю у пациентов с ПНГ достигаются примерно через 4–6 недель после первой дозы; у пациентов, ранее получавших ингибиторы комплемента (исследование APL2-302), на 16 неделе среднее геометрическое значение равновесных концентраций варьировалось от 655 (18,6 %) до 706 (15,1 %) мкг/мл, а у пациентов (n = 22), продолжавших лечение до 48 недели, составляло 623 мкг/мл (39,7 %). По результатам популяционного анализа ФК биодоступность при подкожном введении составляет 77 %. У пациентов с C3-ГП или первичным ИК-МПГН равновесные концентрации достигаются примерно через 4–8 недель; средние равновесные концентрации в исследовании APL2-C3G-310 составляли от 715,8 (31,2 %) до 765,7 (23,2 %) мкг/мл до 26 недели и от 670,1 (30,1 %) до 726,6 (30,5 %) мкг/мл до 52 недели.

Распределение. Средний объём распределения составляет приблизительно 3,9 л (35 %) у пациентов с ПНГ; средний центральный объём распределения — около 4,31 л (32,1 %) у взрослых пациентов с C3-ГП или первичным ИК-МПГН.

Биотрансформация. Метаболизм пэгцетакоплана, по-видимому, осуществляется по катаболическим путям: расщепление на небольшие пептиды, аминокислоты и ПЭГ. По данным in vitro пэгцетакоплан не оказывает ингибирующего или индуцирующего действия на исследованные изоферменты системы CYP и не является субстратом или ингибитором транспортеров захвата или эффлюксных транспортеров человека.

Элиминация. По результатам исследования меченого радиоактивным изотопом препарата у яванских макак основным путём элиминации пептидной части является экскреция с мочой; выведение ПЭГ не изучалось, но известно, что он выводится почками. После многократного подкожного введения у пациентов с ПНГ средний клиренс составляет 0,015 л/ч (28 %), медиана эффективного периода полувыведения (t1/2) — 8,0 дней. У взрослых пациентов с C3-ГП или первичным ИК-МПГН расчётный средний клиренс составляет 0,012 л/ч (43 %), медиана терминального t1/2 — 10,1 дней.

Линейность. Экспозиция пэгцетакоплана увеличивается пропорционально дозе в интервале от 45 до 1440 мг.

Особые группы. По результатам популяционного анализа ФК влияния возраста (12–81 год) и пола на ФК не выявлено; влияния расы не установлено (данные ограничены). У пациентов с ПНГ с массой тела менее 50 кг средняя экспозиция в равновесном состоянии на 34 % выше, чем у пациентов с массой тела 70 кг. У пожилых пациентов (65 лет и старше) данных недостаточно для выявления различий в ответе. У 8 пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) почечная недостаточность не влияла на ФК однократной дозы 270 мг; по данным популяционного анализа СКФ не оказала клинически значимого влияния на экспозицию; данные о пациентах с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в диализе, отсутствуют. У подростков (12–17 лет) масса тела влияет на клиренс и объём распределения (режим дозирования зависит от массы тела); смоделированная экспозиция у подростков с C3-ГП или первичным ИК-МПГН соответствует референтной экспозиции у взрослых.

• Лечение взрослых пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ), у которых анемия сохраняется после лечения C5 ингибитором в течение, как минимум, 3 месяцев (Раствор для подкожного введения)
• Лечение взрослых пациентов и подростков (в возрасте от 12 лет и старше) с C3-гломерулопатией (C3-ГП) и первичным иммунокомплексным мембранопролиферативным гломерулонефритом (ИК-МПГН) в комбинации с ингибиторами ренин-ангиотензиновой системы (РАС), за исключением случаев, когда применение ингибиторов РАС плохо переносится пациентом или противопоказано (Раствор для подкожного введения)

• Гиперчувствительность к пэгцетакоплану.
• Неразрешенная инфекция, вызванная инкапсулированными бактериями, включая Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae: терапию пэгцетакопланом не следует начинать у таких пациентов.
• Отсутствие вакцинации против Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae: терапию пэгцетакопланом не следует начинать у пациентов, которые в настоящее время не вакцинированы против этих бактерий, если только они не получают профилактическое лечение соответствующими антибиотиками в течение 2 недель после вакцинации.

• Пациенты без вакцинации в анамнезе против инкапсулированных бактерий (Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae), которым показана немедленная терапия: необходимо как можно скорее ввести необходимые вакцины и обеспечить лечение соответствующими антибиотиками в течение 2 недель после вакцинации.
• Пациенты с ПНГ при переходе с терапии ингибиторами комплемента, отличными от экулизумаба (такой переход не изучали): прекращение применения других ингибиторов комплемента до достижения равновесной концентрации пэгцетакоплана следует проводить с осторожностью.
• Пациенты с ПНГ с массой тела менее 50 кг (экспозиция выше на 34 %, данных о профиле безопасности недостаточно).
• Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающиеся в диализе (данные о применении отсутствуют).
• Пациенты с нарушением функции печени (безопасность и эффективность не оценивали).
• Пациенты с посттрансплантационным рецидивом C3-ГП или первичного ИК-МПГН (опыт применения ограничен).
• Пациенты пожилого возраста 65 лет и старше (количество пациентов в исследованиях недостаточно для оценки различий в ответе).

Беременность. Данные о применении пэгцетакоплана у беременных женщин ограничены. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность препарата: подкожное введение беременным яванским макакам в дозе 28 мг/кг/сутки (в 2,9 раза выше равновесной Cmax у человека) в период от беременности до родов привело к статистически значимому увеличению числа абортов или рождений мёртвого плода; токсичности для беременных самок и тератогенных эффектов у доношенных детёнышей не наблюдалось, влияния на развитие детёнышей в течение 6 месяцев после родов не отмечено. Системная экспозиция у плодов обезьян была минимальной (менее 1 %, фармакологически не значимой). Пэгцетакоплан не рекомендуется применять во время беременности и женщинам с детородным потенциалом, не использующим противозачаточные средства. Женщинам с детородным потенциалом рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение не менее 8 недель после введения последней дозы; женщинам, планирующим беременность, вопрос о применении пэгцетакоплана можно рассмотреть после оценки рисков и пользы терапии.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли пэгцетакоплан в грудное молоко. Возможность всасывания препарата и причинения вреда младенцу, находящемуся на грудном вскармливании, неизвестна. Данные на животных свидетельствуют о низкой экскреции (менее 1 %, фармакологически не значимо) пэгцетакоплана в молоко обезьян; маловероятно, что препарат будет оказывать клинически значимое влияние на ребёнка, получающего грудное вскармливание. Во время лечения пэгцетакопланом рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Отсутствуют данные о влиянии пэгцетакоплана на фертильность животных или человека. В исследованиях токсичности не обнаружено микроскопических патологических изменений в мужских или женских репродуктивных органах обезьян.

Раствор для подкожного введения 54 мг/мл (общие положения): Применение необходимо начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с гематологическими или почечными нарушениями. Пациентам, хорошо перенёсшим лечение в специализированных центрах, следует рассмотреть возможность самостоятельного проведения инфузии в домашних условиях (решение принимается после оценки и рекомендации лечащего врача). Пэгцетакоплан может быть введён самостоятельно пациентом или лицом, осуществляющим уход, после получения надлежащих инструкций, или медицинским работником. Препарат вводят только в виде подкожной инфузии с помощью инфузионного шприцевого насоса, рассчитанного на введение объёма до 20 мл. Рекомендуемую дозу вводят 2 раза в неделю — в первый и четвёртый день каждой недели лечения.

Раствор для подкожного введения 54 мг/мл (взрослые, ПНГ): 1080 мг 2 раза в неделю в виде подкожной инфузии. ПНГ является хроническим заболеванием, поэтому лечение рекомендуется продолжать в течение всей жизни пациента, за исключением случаев прекращения применения по клиническим показаниям.

Раствор для подкожного введения 54 мг/мл (взрослые, ПНГ; переход с терапии ингибитором C5): в течение первых 4 недель пэгцетакоплан вводят подкожно в дозе 1080 мг 2 раза в неделю в дополнение к текущей дозе ингибитора C5, чтобы минимизировать риск гемолиза при резком прекращении терапии; через 4 недели пациент должен прекратить применение ингибитора C5 и продолжить монотерапию пэгцетакопланом. Переход с терапии ингибиторами комплемента, отличными от экулизумаба, не изучали; прекращение применения других ингибиторов комплемента до достижения равновесной концентрации пэгцетакоплана следует проводить с осторожностью.

Раствор для подкожного введения 54 мг/мл (взрослые, ПНГ; коррекция дозы): если активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ) более чем в 2 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН), режим дозирования может быть изменён: 1080 мг вводят 1 раз в три дня (например, на 1-й, 4-й, 7-й, 10-й, 13-й день и далее). При увеличении дозы следует контролировать активность ЛДГ 2 раза в неделю в течение не менее 4 недель.

Раствор для подкожного введения 54 мг/мл (взрослые, C3-ГП или первичный ИК-МПГН): 1080 мг 2 раза в неделю в виде подкожной инфузии. C3-ГП и первичный ИК-МПГН являются хроническими заболеваниями; прекращать применение не рекомендуется, за исключением случаев, обусловленных клиническими показаниями.

Раствор для подкожного введения 54 мг/мл (подростки 12 лет и старше, C3-ГП или первичный ИК-МПГН): режим дозирования зависит от массы тела.

• 50 кг и более: 1080 мг 2 раза в неделю (20 мл).
• от 35 до менее 50 кг: первая доза 648 мг (12 мл), вторая доза 810 мг (15 мл); поддерживающая доза 810 мг 2 раза в неделю (15 мл).
• от 30 до менее 35 кг: первая доза 540 мг (10 мл), вторая доза 540 мг (10 мл); поддерживающая доза 648 мг 2 раза в неделю (12 мл).

Пропущенная доза. Если пропущено введение дозы при лечении ПНГ, C3-ГП или первичного ИК-МПГН, её следует ввести как можно скорее, а затем возобновить обычный график введения, даже если между заместительной дозой и последующей дозой будет интервал менее 3 дней.

Пациенты с посттрансплантационным рецидивом C3-ГП или первичного ИК-МПГН. Диагноз должен быть поставлен на основании биопсии почечного аллотрансплантата. По данным исследования APL2-C3G-204 лечение можно начинать до появления клинических признаков рецидива (снижение рСКФ или увеличение СБКм). Опыт применения в клинических исследованиях ограничен.

Особые группы пациентов. Лица пожилого возраста: особых мер предосторожности не требуется (количество пациентов 65 лет и старше недостаточно для оценки различий в ответе). Почечная недостаточность: тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин) не влияла на ФК, коррекция дозы не требуется; данные о пациентах с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в диализе, отсутствуют. Печёночная недостаточность: безопасность и эффективность не оценивали, однако коррекция дозы не рекомендуется, поскольку нарушение функции печени не влияет на клиренс.

Дети. Безопасность и эффективность у детей с ПНГ в возрасте от 0 до < 18 лет не установлены; у детей с C3-ГП или первичным ИК-МПГН в возрасте от 0 до < 12 лет не установлены (данные отсутствуют). Препарат не следует применять у детей младше 12 лет, так как доклинические данные о безопасности для этой возрастной группы отсутствуют.

Способ введения. Подкожно, только в виде инфузии с помощью инфузионного шприцевого насоса. Вводят в область живота, передней и боковой поверхностей бедра (бедра и таза) или в плечо. Места инфузии должны находиться на расстоянии не менее 7,5 см друг от друга и меняться между введениями. Следует избегать введения в участки с нежной, поврежденной, покрасневшей или уплотнённой кожей, а также в области татуировок, шрамов или растяжек. Стандартное время инфузии составляет приблизительно 30 минут (два места инфузии) или 60 минут (одно место). Раствор не содержит консервантов: инфузию начинают сразу после набора препарата в шприц. Перед применением флакон выдерживают при комнатной температуре около 30 минут. Раствор не применяют при помутнении, наличии посторонних включений или тёмно-жёлтом цвете. Препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами. Пациента необходимо обучить технике подкожной инфузии, использованию шприцевого насоса, ведению записей о лечении, распознаванию возможных нежелательных реакций и мерам при их развитии.

Инфекции и инвазии

Грипп — Очень часто (C3-ГП, ИК-МПГН)

Инфекция верхних дыхательных путей — Очень часто

Инфекция мочевыводящих путей — Очень часто (ПНГ); часто (C3-ГП, ИК-МПГН)

Сепсис — Часто (ПНГ)

Оппортунистические инфекции — Часто (C3-ГП, ИК-МПГН)

COVID-19 — Часто (ПНГ)

Желудочно-кишечная инфекция — Часто (ПНГ)

Грибковая инфекция — Часто (ПНГ)

Кожная инфекция — Часто (ПНГ)

Инфекция ротовой полости — Часто (ПНГ)

Инфекция уха — Часто

Инфекция — Часто (ПНГ)

Инфекция дыхательных путей — Часто (ПНГ)

Вирусная инфекция — Часто (ПНГ)

Бактериальная инфекция — Часто (ПНГ)

Вагинальная инфекция — Часто (ПНГ)

Инфекция глаз — Часто (ПНГ)

Цервицит — Нечасто (ПНГ)

Инфекция паховой области — Нечасто (ПНГ)

Пневмония — Нечасто (ПНГ); часто (C3-ГП, ИК-МПГН)

Абсцесс носовой полости — Нечасто (ПНГ)

Туберкулез — Нечасто (ПНГ)

Кандидоз пищевода — Нечасто (ПНГ)

Пневмония, вызванная COVID-19 — Нечасто (ПНГ)

Анальный абсцесс — Нечасто (ПНГ)

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакция гиперчувствительности — Очень часто (C3-ГП, ИК-МПГН)

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Гемолиз — Очень часто (ПНГ)

Тромбоцитопения — Часто

Нейтропения — Часто

Нарушения метаболизма и питания

Гипокалиемия — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто

Головокружение — Очень часто (ПНГ)

Нарушения со стороны сосудов

Гипертензия — Часто (ПНГ)

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Очень часто (ПНГ); часто (C3-ГП, ИК-МПГН)

Одышка — Часто (ПНГ)

Орофарингеальная боль — Часто (ПНГ)

Заложенность носа — Часто (ПНГ)

Носовое кровотечение — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Боль в животе — Очень часто (ПНГ)

Диарея — Очень часто

Тошнота — Часто (ПНГ); очень часто (C3-ГП, ИК-МПГН)

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности аланинаминотрансферазы — Часто (ПНГ)

Повышение уровня билирубина — Часто (ПНГ)

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Эритема — Часто (ПНГ)

Сыпь — Часто (ПНГ)

Крапивница — Часто (ПНГ)

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в суставах — Очень часто (ПНГ)

Боль в спине — Очень часто (ПНГ)

Боль в конечностях — Очень часто (ПНГ); часто (C3-ГП, ИК-МПГН)

Миалгия — Часто

Мышечные спазмы — Часто (ПНГ)

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Острое поражение почек — Часто (ПНГ); очень часто (C3-ГП, ИК-МПГН)

Хроматурия — Часто (ПНГ)

Общие нарушения и реакции в месте введения

Лихорадка — Очень часто

Утомляемость — Очень часто (ПНГ); часто (C3-ГП, ИК-МПГН)

Реакции в месте введения — Очень часто

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Осложнения после вакцинации — Очень часто (ПНГ)

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Частота без пометки одинакова у пациентов с ПНГ и у пациентов с C3-ГП или первичным ИК-МПГН; пометка в скобках указывает популяцию, для которой приведена частота (ПНГ — пароксизмальная ночная гемоглобинурия; C3-ГП, ИК-МПГН — C3-гломерулопатия и первичный иммунокомплексный мембранопролиферативный гломерулонефрит). Инфекция верхних дыхательных путей включает назофарингит, инфекцию верхних дыхательных путей, фарингит, ринит и синусит. Инфекция дыхательных путей включает инфекцию дыхательных путей и вирусную инфекцию дыхательных путей. Сепсис включает один случай септического шока и один случай, связанный с неинкапсулированной Neisseria meningitidis. Оппортунистические инфекции: инфекция Herpes zoster (включая Herpes zoster meningoencephalitis) и Pneumocystis jirovecii. Реакция гиперчувствительности включает сыпь и экзему. Тромбоцитопения включает снижение количества тромбоцитов. Реакции в месте введения включают эритему, зуд, отёк, кровоподтёк, боль и уплотнение в месте введения.

Симптомы. В пострегистрационный период сообщали о случаях передозировки; никаких новых событий, связанных с безопасностью, не наблюдали.

Лечение. В случае передозировки рекомендуется осуществлять наблюдение за пациентом на предмет развития признаков или симптомов нежелательных реакций и назначать соответствующее симптоматическое лечение.

Исследования взаимодействия не проводились. По данным исследований in vitro пэгцетакоплан имеет низкий потенциал клинического лекарственного взаимодействия: он не оказывает ингибирующего или индуцирующего действия на исследованные изоферменты системы CYP и не является субстратом или ингибитором транспортеров захвата или эффлюксных транспортеров человека.

Ингибиторы комплемента

При переходе с терапии ингибитором C5 на пэгцетакоплан в течение первых 4 недель пэгцетакоплан вводят в дозе 1080 мг 2 раза в неделю в дополнение к текущей дозе ингибитора C5, чтобы минимизировать риск гемолиза при резком прекращении терапии; через 4 недели ингибитор C5 отменяют. Переход с терапии ингибиторами комплемента, отличными от экулизумаба, не изучали; прекращение применения других ингибиторов комплемента до достижения равновесной концентрации пэгцетакоплана следует проводить с осторожностью.

Данный лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу — это позволяет быстро выявлять новую информацию по безопасности; специалистам системы здравоохранения следует сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях.

Серьёзные инфекции, вызванные инкапсулированными бактериями (Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae). Лечение пэгцетакопланом может повышать чувствительность пациентов к развитию серьёзных инфекций, вызванных инкапсулированными бактериями, включая Neisseria meningitidis (менингококковая инфекция), Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae. Для снижения риска инфицирования все пациенты должны быть вакцинированы против этих бактерий в соответствии с местными рекомендациями, по крайней мере за 2 недели до начала применения пэгцетакоплана, если только риск отсрочки терапии не превышает риск развития инфекции.

Пациенты с вакцинацией в анамнезе. Перед началом применения необходимо убедиться, что пациенты получили вакцины против инкапсулированных бактерий, включая Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis типов A, C, W, Y и B и Haemophilus influenzae типа B, в течение 2 лет до начала терапии.

Пациенты без вакцинации в анамнезе. Необходимые вакцины следует вводить не менее чем за 2 недели до получения первой дозы пэгцетакоплана. Если показана немедленная терапия, следует как можно скорее ввести необходимые вакцины и обеспечить лечение соответствующими антибиотиками в течение 2 недель после вакцинации.

Мониторинг серьёзных инфекций. Вакцинации может быть недостаточно для предотвращения серьёзной инфекции. Следует придерживаться официальных инструкций по надлежащему применению антибактериальных препаратов. Необходимо обеспечить постоянное наблюдение за всеми пациентами для выявления ранних признаков инфекций, вызванных инкапсулированными бактериями, включая Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae, немедленно проводить обследование при подозрении на инфекцию и при необходимости назначать терапию соответствующими антибиотиками. Пациентов следует проинформировать об этих признаках и симптомах и о необходимости незамедлительного обращения за медицинской помощью. Врачи должны обсудить с пациентами пользу и риски терапии пэгцетакопланом.

Гиперчувствительность. Регистрировались реакции гиперчувствительности. При возникновении тяжёлой реакции гиперчувствительности (включая анафилаксию) инфузию необходимо немедленно прекратить и начать соответствующее лечение.

Реакции в месте инъекции. При подкожной инфузии регистрировались реакции в месте инфузии. Пациенты должны быть обучены правильной технике проведения подкожной инфузии.

Лабораторный мониторинг при ПНГ. Необходимо проводить регулярный контроль пациентов с ПНГ в отношении признаков и симптомов гемолиза, включая измерение активности ЛДГ, так как может потребоваться коррекция дозы в рамках рекомендуемого режима дозирования.

Влияние на лабораторные показатели. Возможно нежелательное взаимодействие между реактивами на основе кремния при проведении тестов на коагуляцию и пэгцетакопланом, что может привести к ложно завышенным результатам активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ); поэтому следует избегать использования кремнийсодержащих реактивов в тестах на коагуляцию.

Прекращение лечения ПНГ. Если пациенты с ПНГ прекращают лечение пэгцетакопланом, необходимо проводить тщательный контроль за признаками и симптомами серьёзного внутрисосудистого гемолиза. Серьёзный внутрисосудистый гемолиз определяется по повышению активности ЛДГ в сочетании с внезапным уменьшением размера патологического клона ПНГ или гемоглобина (Hb) или повторным появлением таких симптомов, как усталость, гемоглобинурия, боль в животе, одышка, тяжёлое сосудистое нежелательное явление (включая тромбоз), дисфагия или эректильная дисфункция. Если необходимо прекратить применение, следует рассмотреть вопрос о назначении альтернативной терапии. Если после прекращения терапии происходит серьёзный гемолиз, необходимо провести следующую терапию: переливание крови (эритроцитарной массы), заместительное переливание крови, назначение антикоагулянтов и глюкокортикостероидов. За пациентами необходимо наблюдать в течение не менее 8 недель после введения последней дозы (что соответствует более чем 5 периодам полувыведения) для своевременного выявления серьёзного гемолиза и других реакций в период полного выведения препарата из организма. Следует иметь в виду возможность постепенной отмены терапии.

Контрацепция у женщин с детородным потенциалом. Женщинам с детородным потенциалом рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции для предотвращения беременности во время лечения и в течение не менее 8 недель после введения последней дозы.

Накопление полиэтиленгликоля (ПЭГ). Пэгцетакоплан является пегилированным лекарственным средством. Потенциальные долгосрочные эффекты накопления ПЭГ в почках, сосудистых сплетениях мозга и других органах неизвестны. Рекомендуется регулярное лабораторное исследование функции почек.

Образовательные материалы. Все врачи перед назначением терапии должны убедиться, что они поняли руководство для медицинских специалистов. Врачи должны обсудить с пациентами пользу и риски терапии и предоставить им руководство для пациентов и лиц, осуществляющих за ними уход, и карточку пациента. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости незамедлительно обращаться за медицинской помощью при возникновении признаков и симптомов гиперчувствительности, особенно если признаки и симптомы указывают на инфицирование инкапсулированными бактериями.

Пэгцетакоплан не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.