Пасиреотид (Pasireotide)

Механизм действия

Пасиреотид — синтетический аналог соматостатина для инъекционного применения, представляющий собой циклогексапептид. Как и природные пептидные гормоны соматостатин-14 и соматостатин-28, а также другие аналоги соматостатина, пасиреотид оказывает фармакологическое действие, связываясь с рецепторами соматостатина. Известно пять разных подтипов человеческого рецептора к соматостатину (SSTR): SSTR 1, SSTR 2, SSTR 3, SSTR 4 и SSTR 5. Пасиреотид с высокой аффинностью связывается с четырьмя из пяти рецепторов соматостатина (SSTR 1, SSTR 2, SSTR 3 и SSTR 5). Аффинность связывания (IC₅₀, нМ): Фармакодинамические эффекты Рецепторы к соматостатину экспрессируются во многих тканях, в особенности в нейроэндокринных опухолях, секретирующих избыток гормонов, в том числе адренокортикотропный гормон (АКТГ) при болезни Иценко-Кушинга. Пасиреотид связывается с рецепторами соматостатина АКТГ-продуцирующих аденом гипофиза, что приводит к ингибированию секреции АКТГ. Клетки АКТГ-продуцирующей опухоли гипофиза при болезни Иценко-Кушинга экспрессируют большое количество SSTR 5, тогда как другие подтипы рецепторов либо не экспрессируются, либо экспрессируются в меньшем количестве. Высокое сродство к SSTR 5 обусловливает высокую эффективность пасиреотида при болезни Иценко-Кушинга. В клинических исследованиях пасиреотид уже через 1 месяц показал быстрое снижение средней суточной концентрации кортизола в моче; этот эффект сохранялся с течением времени. Отмечалось снижение систолического и диастолического артериального давления, индекса массы тела (ИМТ) и концентрации общего холестерина. На фоне лечения отмечено уменьшение клинической симптоматики (гиперемия лица, уменьшение количества жировой клетчатки). Влияние на метаболизм глюкозы При применении пасиреотида в дозе 0,6 мг и 0,9 мг 2 раза в сутки у здоровых добровольцев было отмечено развитие гипергликемии со значительным снижением секреции инсулина и инкретиновых гормонов (ГПП-1 и ГИП). Пасиреотид не влиял на чувствительность тканей к инсулину. Гипогликемические препараты из группы агонистов рецепторов ГПП-1 и ингибиторов ДПП-4 были наиболее эффективны для лечения гипергликемии, ассоциированной с применением пасиреотида. Влияние на электрофизиологию сердца Пасиреотид влияет на длину интервала QTc: максимальное изменение средней длины интервала относительно исходного значения наблюдалось через 2 ч после введения препарата. На фоне применения пасиреотида наблюдалось снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС). Удлинение интервала QT не связано с влиянием препарата на калиевые каналы миокарда (ген hERG). Количественный анализ морфологических параметров Т-зубца не выявил изменений, указывающих на нарушение пространственной однородности процесса реполяризации миокарда. Преходящих или продолжительных эпизодов пируэтной тахикардии отмечено не было.

Всасывание

У здоровых добровольцев пасиреотид быстро всасывается после подкожного (п/к) введения; время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) составляет 0,25–0,5 ч. Максимальная концентрация (Cmax) и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) приблизительно соответствуют дозе после однократного и многократного введения. Данные доклинических исследований показывают, что абсолютная биодоступность пасиреотида при п/к введении у человека будет полной. Приём пищи не влияет на биодоступность пасиреотида, поскольку он вводится парентерально.

Распределение

Пасиреотид показал большой кажущийся объём распределения (Vz/F >100 л). Распределение между кровью и плазмой крови не зависит от концентрации; пасиреотид преимущественно распределяется в плазме крови (91%). Пасиреотид умеренно связывается с белками плазмы крови (88%), связывание не зависит от концентрации. Пасиреотид обладает низкой пассивной проникающей способностью и, вероятнее всего, является субстратом Р-гликопротеина (Р-ГП). Пасиреотид не является субстратом BCRP, ОСТ1 или ОАТР 1В1, 1ВЗ, 2В1.

Биотрансформация

Пасиреотид практически не метаболизируется в печени и почках. У здоровых добровольцев пасиреотид обнаруживается в плазме крови, моче и кале в основном в неизменённом виде.

Элиминация

Пасиреотид выводится главным образом через кишечник и в небольших количествах почками. Было показано, что 55,9 ± 6,63% радиоактивной дозы выводится в первые 10 дней после приёма, в том числе 48,3 ± 8,16% — через кишечник и 7,63 ± 2,03% — почками. Клиренс (CL/F) пасиреотида у здоровых добровольцев и пациентов с болезнью Иценко-Кушинга составляет ~ 7,6 л/ч и ~ 3,8 л/ч соответственно. При многократном п/к введении пасиреотид демонстрирует линейную и дозозависимую фармакокинетику в диапазоне доз от 0,05 мг до 0,6 мг один раз в день у здоровых добровольцев и 0,3–1,2 мг 2 раза в день у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга. Рассчитанный эффективный период полувыведения (T₁/₂) у здоровых добровольцев составляет около 12 ч (в среднем 10–13 ч).

Особые группы пациентов

Популяционный анализ фармакокинетики пасиреотида показал, что половая и расовая принадлежность не влияют на параметры фармакокинетики.

Пациенты < 18 лет: Эффективность и безопасность у пациентов младше 18 лет не установлена.

Пациенты ≥ 65 лет: Данные анализа у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга старше 65 лет дают основания полагать, что безопасность и эффективность препарата в данной популяции существенно не отличаются от применения у пациентов более молодого возраста.

Нарушение функции почек: Почечный клиренс не играет существенной роли в выведении пасиреотида. Применение пасиреотида однократно в дозе 0,9 мг у пациентов с нарушением функции почек лёгкой, средней или тяжёлой степени, а также с терминальной почечной недостаточностью не оказывало значимого влияния на фармакокинетику.

Нарушение функции печени: По данным клинического исследования при однократном п/к введении пасиреотида в дозе 0,6 мг пациентам с нарушением функции печени (класса А, В и С по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетические показатели были заметно выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени: AUCinf повышался на 60% и 79%, Cmax повышалась на 67% и 69%, CL/F снижался на 37% и 44% соответственно.

• Лечение пациентов с болезнью Иценко-Кушинга, при невозможности проведения или неэффективности хирургического лечения (Раствор для подкожного введения [1])

• Повышенная чувствительность к пасиреотиду или любому другому компоненту препарата [1].
• Тяжёлое нарушение функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) [1].
• Детский возраст до 18 лет [1].
• Период грудного вскармливания [1].

• У пациентов с нарушением толерантности к глюкозе или сахарным диабетом [1].
• При заболеваниях сердца и/или факторах риска развития брадикардии: клинически значимая брадикардия или острый инфаркт миокарда в анамнезе, атриовентрикулярная блокада высокой степени, хроническая сердечная недостаточность (III или IV класса по NYHA), нестабильная стенокардия, стойкая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, врождённый синдром удлинения интервала QT [1].
• У пациентов, принимающих антиаритмические средства или другие лекарственные средства, ведущие к удлинению интервала QT [1].
• У пациентов с гипокалиемией и/или гипомагниемией [1].
• У пациентов с нарушением функции печени [1].
• При беременности [1].

Беременность. Применение пасиреотида у беременных женщин не изучалось. В доклинических исследованиях показано, что препарат может оказывать токсическое действие на плод и репродуктивную функцию; потенциальный риск для человека не известен. Пасиреотид следует применять при беременности лишь в крайних случаях, если потенциальная польза для пациентки превышает возможный риск для плода. Влияние пасиреотида на родовую деятельность и исход родов у человека не изучалось; в доклинических исследованиях влияния на родовую деятельность и исход родов не выявлено [1].

Лактация. В доклинических исследованиях пасиреотид при п/к введении проникал в молоко лактирующих животных. Неизвестно, проникает ли пасиреотид в грудное молоко у человека. Поскольку риск для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, исключить нельзя, в период грудного вскармливания применение препарата противопоказано [1].

В доклинических исследованиях применение пасиреотида в виде п/к инъекций оказывало влияние на фертильность особей женского пола; значимость этого влияния у человека не известна [1].

Снижение или нормализация концентрации кортизола в плазме крови у пациенток с болезнью Иценко-Кушинга, получающих пасиреотид, может привести к повышению фертильности. Пациентку следует предупредить об этом. Пациенткам с сохранённым репродуктивным потенциалом следует использовать надёжные методы контрацепции во время применения пасиреотида [1].

Стандартное дозирование

Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 0,9 мг п/к 2 раза в сутки. У пациентов с нарушением толерантности к глюкозе или сахарным диабетом рекомендовано применение в дозе 0,6 мг 2 раза в сутки. При необходимости увеличение начальной дозы с 0,6 мг 2 раза в день до 0,9 мг 2 раза в день возможно при хорошей переносимости начальной дозы. Индивидуальное снижение дозы возможно по решению лечащего врача у пациентов со стабильным терапевтическим ответом. При возникновении нежелательных явлений может потребоваться временное снижение дозы до 0,3 мг 2 раза в день [1].

Следует проводить оценку эффективности лечения (значимое снижение концентрации свободного кортизола в суточной моче и/или уменьшение выраженности симптомов); рекомендуется продолжать терапию, пока сохраняется клинический эффект. Как правило, максимальное снижение концентрации свободного кортизола в моче наблюдается через 2 месяца после начала терапии. При отсутствии ответа на проводимую терапию следует рассмотреть возможность её прекращения [1].

При пропуске очередной дозы последующую инъекцию проводят в соответствии с рекомендованным режимом дозирования. Не следует удваивать дозу с целью компенсировать пропущенную [1].

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек: Коррекции дозы не требуется [1].

Нарушение функции печени (класс А по Чайлд-Пью): Коррекции дозы не требуется [1].

Нарушение функции печени (класс В по Чайлд-Пью): Рекомендуемая начальная доза — 0,3 мг 2 раза в сутки; максимальная рекомендованная доза — 0,6 мг 2 раза в сутки [1].

Нарушение функции печени (класс С по Чайлд-Пью): Применение противопоказано [1].

Пациенты ≥ 65 лет: Коррекции дозы не требуется [1].

Пациенты < 18 лет: Применение противопоказано [1].

Способ введения

Препарат предназначен для самостоятельного п/к введения. Пациенты должны быть обучены технике введения врачом или другим медицинским работником. Вводить препарат 2 раза подряд в одно и то же место не рекомендуется. Препарат не следует вводить в места с признаками воспаления или раздражения. Предпочтительные места введения — кожа верхней трети бёдер и живот (за исключением области пупка и талии). Для уменьшения дискомфорта в месте инъекции следует доводить раствор до комнатной температуры перед введением [1].

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — Нечасто (Раствор для п/к введения [1])

Эндокринные нарушения

Надпочечниковая недостаточность (гипокортицизм) — Часто (Раствор для п/к введения [1])

Нарушения метаболизма и питания

Гипергликемия — Очень часто (Раствор для п/к введения [1])

Сахарный диабет — Очень часто (Раствор для п/к введения [1])

Сахарный диабет 2 типа — Часто (Раствор для п/к введения [1])

Снижение аппетита — Часто (Раствор для п/к введения [1])

Нарушение толерантности к глюкозе — Часто (Раствор для п/к введения [1])

Диабетический кетоацидоз — Частота неизвестна (Раствор для п/к введения [1])

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто (Раствор для п/к введения [1])

Головокружение — Часто (Раствор для п/к введения [1])

Нарушения со стороны сердца

Синусовая брадикардия — Часто (Раствор для п/к введения [1])

Удлинение интервала QT — Часто (Раствор для п/к введения [1])

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипотензия — Часто (Раствор для п/к введения [1])

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Очень часто (Раствор для п/к введения [1])

Тошнота — Очень часто (Раствор для п/к введения [1])

Боль в животе — Очень часто (Раствор для п/к введения [1])

Рвота — Часто (Раствор для п/к введения [1])

Боль в верхних отделах живота — Часто (Раствор для п/к введения [1])

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Холелитиаз — Очень часто (Раствор для п/к введения [1])

Холецистит (включая острый холецистит) — Часто (Раствор для п/к введения [1])

Холестаз — Часто (Раствор для п/к введения [1])

Повышение активности АЛТ — Часто (Раствор для п/к введения [1])

Повышение активности АСТ — Часто (Раствор для п/к введения [1])

Повышение активности гамма-глутамилтрансферазы — Часто (Раствор для п/к введения [1])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция — Часто (Раствор для п/к введения [1])

Кожный зуд — Часто (Раствор для п/к введения [1])

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Миалгия — Часто (Раствор для п/к введения [1])

Артралгия — Часто (Раствор для п/к введения [1])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Реакция в месте введения (боль, эритема, гематома, кровоизлияние, зуд) — Очень часто (Раствор для п/к введения [1])

Повышенная утомляемость — Очень часто (Раствор для п/к введения [1])

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение HbA1c — Очень часто (Раствор для п/к введения [1])

Повышение активности липазы — Часто (Раствор для п/к введения [1])

Повышение концентрации глюкозы в крови — Часто (Раствор для п/к введения [1])

Повышение активности амилазы — Часто (Раствор для п/к введения [1])

Увеличение протромбинового времени — Часто (Раствор для п/к введения [1])

Классификация частот: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, <1/10; нечасто — ≥1/1000, <1/100; редко — ≥1/10 000, <1/1000; очень редко — <1/10 000; частота неизвестна — невозможно определить по имеющимся данным.

У пациентов, получавших препарат, случаев передозировки отмечено не было. У здоровых добровольцев, получавших пасиреотид в дозах до 2,1 мг 2 раза в сутки, в качестве побочного явления часто отмечалась диарея. В случае передозировки следует, основываясь на состоянии пациента, начать соответствующее симптоматическое лечение и проводить его до разрешения симптомов [1].

Ингибиторы Р-гликопротеина

Пасиреотид является субстратом Р-ГП, но не является ингибитором или индуктором Р-ГП. Существует риск увеличения концентрации (Cmax) пасиреотида при одновременном применении с ингибиторами Р-ГП (кетоконазол, циклоспорин, верапамил, кларитромицин). Клинического подтверждения данного эффекта нет. В исследовании при одновременном применении верапамила у здоровых добровольцев не отмечено изменения показателей биодоступности пасиреотида при п/к введении [1].

Субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим индексом

Немногочисленные данные свидетельствуют о том, что аналоги соматостатина могут опосредованно (через подавление секреции соматотропного гормона) снижать клиренс веществ, метаболизирующихся при участии изоферментов цитохрома Р450. Пасиреотид следует с осторожностью применять одновременно с препаратами, имеющими узкий терапевтический индекс и метаболизирующимися преимущественно при участии CYP3A4 (хинидин, терфенадин) [1].

Циклоспорин

В исследовании на собаках пасиреотид снижал концентрацию циклоспорина в крови за счёт уменьшения всасывания последнего в кишечнике. Применимость данного взаимодействия у человека неизвестна. В случае одновременного применения может возникнуть необходимость в коррекции дозы циклоспорина [1].

Бромокриптин

Данные для других аналогов соматостатина позволяют предположить, что при одновременном применении пасиреотида с бромокриптином биодоступность последнего увеличивается [1].

Препараты, удлиняющие интервал QT

Пасиреотид следует с осторожностью применять одновременно с антиаритмическими и другими препаратами, способными удлинять интервал QT: антиаритмические препараты (хинидин, прокаинамид, дизопирамид, амиодарон, дронедарон, соталол, дофетилид, ибутилид), отдельные антибактериальные препараты (эритромицин для в/в применения, кларитромицин, моксифлоксацин), отдельные антипсихотические препараты (хлорпромазин, тиоридазин, флуфеназин, галоперидол, тиаприд, амисульприд, сертиндол, метадон), некоторые блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов (терфенадин, астемизол, мизоластин), противомалярийные препараты (хлорохин, галофантрин, лумефантрин), некоторые противогрибковые препараты (кетоконазол) [1].

Препараты, вызывающие брадикардию

Рекомендуется контролировать ЧСС у пациентов, принимающих одновременно пасиреотид и препараты, вызывающие брадикардию: бета-адреноблокаторы (метопролол, пропранолол, соталол), м-холиноблокаторы (ипратропия бромид, оксибутинин), блокаторы «медленных» кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем, бепридил) и антиаритмические препараты [1].

Инсулин и пероральные гипогликемические препараты

Пациентам, получающим инсулин или пероральные гипогликемические препараты, может потребоваться коррекция дозы (увеличение или уменьшение) данных препаратов после начала лечения пасиреотидом [1].

Гипокортицизм

Лечение пасиреотидом приводит к быстрому снижению секреции АКТГ. Быстрая и полная или почти полная супрессия секреции АКТГ может приводить к снижению концентрации кортизола плазмы крови и к развитию преходящего гипокортицизма. Случаи гипокортицизма описаны у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга в исследованиях фазы III; гипокортицизм развивался, как правило, в первые два месяца лечения. В большинстве случаев данное состояние купировалось за счёт снижения дозы пасиреотида и/или добавления краткосрочной терапии небольшими дозами глюкокортикостероидов. Необходимо контролировать состояние и инструктировать пациентов относительно возможного возникновения симптомов гипокортицизма (слабость, утомляемость, тошнота, рвота, артериальная гипотензия, гипонатриемия или гипогликемия) [1].

Метаболизм глюкозы

У пациентов, получающих пасиреотид, возможно развитие гипергликемии (реже гипогликемии). Развитие гипергликемии связано с уменьшением секреции инсулина и инкретиновых гормонов (ГПП-1 и ГИП). Гипергликемия сильнее выражена у пациентов, имевших до начала терапии нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет. До начала применения пасиреотида следует оценить концентрацию глюкозы крови натощак и HbA1c. В течение первых 2–3 месяцев лечения пациенты должны самостоятельно контролировать концентрацию глюкозы в крови с интервалами в одну неделю, а также в первые 2–4 недели после увеличения дозы.

При стойкой гипергликемии, плохо поддающейся коррекции при адекватной гипогликемической терапии, требуется снижение дозы пасиреотида или его отмена. В постмаркетинговых исследованиях наблюдались случаи развития кетоацидоза на фоне применения пасиреотида. Пациенты, у которых имеются признаки и симптомы выраженного метаболического ацидоза, должны обследоваться на наличие кетоацидоза независимо от наличия диабета в анамнезе [1].

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

На фоне применения пасиреотида отмечались случаи брадикардии. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца и/или факторами риска брадикардии. Пасиреотид следует с осторожностью применять у пациентов, у которых интервал QT уже удлинён или может быть удлинён с высокой вероятностью. Рекомендуется контролировать длину интервала QTc: ЭКГ рекомендуется проводить перед началом лечения, а затем по клиническим показаниям. До начала терапии у пациентов с гипокалиемией и гипомагниемией необходимо нормализовать содержание калия и магния в плазме крови; на фоне дальнейшего лечения следует периодически контролировать их концентрацию [1].

Биохимические показатели функции печени

Рекомендуется определять биохимические показатели функции печени (билирубин, активность «печёночных» ферментов) до начала терапии, через 1–2 недели терапии, а затем ежемесячно на протяжении трёх месяцев. Затем — по клиническим показаниям. Терапию следует прекратить, если: развилась желтуха или другие признаки выраженного нарушения функции печени; активность АСТ или АЛТ повысилась до значений в 5 раз выше ВГН; активность АЛТ и АСТ достигла уровня в 3 раза выше ВГН, а концентрация билирубина достигла значений в 2 раза выше ВГН. Возобновление терапии в таких случаях не рекомендуется [1].

Холелитиаз

Холелитиаз — установленный неблагоприятный побочный эффект, связанный с длительным применением аналогов соматостатина, в том числе пасиреотида. Рекомендуется проводить УЗИ желчного пузыря до начала применения пасиреотида и через каждые 6–12 месяцев. Желчнокаменную болезнь с характерной клинической симптоматикой следует лечить в соответствии с принятой клинической практикой [1].

Гормоны гипофиза

Поскольку по своей фармакологической активности пасиреотид напоминает соматостатин, нельзя исключить, что на фоне его применения будет подавляться синтез не только АКТГ, но и других гипофизарных гормонов. Следует контролировать функцию гипофиза (ТТГ, гормон роста и др.), а также свободный тироксин как перед началом лечения, так и в ходе лечения по клиническим показаниям [1].

Фертильность

Снижение или нормализация концентрации кортизола у пациенток с болезнью Иценко-Кушинга, получающих пасиреотид, может привести к повышению фертильности. Следует использовать надёжные методы контрацепции [1].

Исследования влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Учитывая возможность развития ряда побочных эффектов (головная боль, утомляемость), пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания [1].