Парекоксиб (Parecoxib)

После введения препарата действующее вещество парекоксиб быстро гидролизуется с образованием вальдекоксиба. Механизм действия вальдекоксиба связан с ингибированием синтеза простагландинов с участием циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Вальдекоксиб действует как избирательный ингибитор ЦОГ-2 в отношении простагландинов как периферического, так и центрального действия; при этом в терапевтических концентрациях он не ингибирует ЦОГ-1 и практически не оказывает влияния на зависящие от ЦОГ-1 физиологические процессы в тканях, особенно в слизистой оболочке желудка и кишечника. Вальдекоксиб не оказывает влияния на агрегацию тромбоцитов и время кровотечения. Вальдекоксиб (40 мг дважды в сутки) не оказывает клинически значимого влияния на сниженную под действием ацетилсалициловой кислоты функцию тромбоцитов и не изменяет фармакодинамических эффектов гепарина на активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и тромбоциты. Благодаря избирательному действию на ЦОГ-2 и отсутствию влияния на ЦОГ-1 частота образования эндоскопически подтвержденных язв и эрозий желудка и двенадцатиперстной кишки при применении парекоксиба ниже, чем на фоне неселективных НПВП. Ощутимый обезболивающий эффект появляется через 7–13 минут, клинически значимый — через 23–39 минут и максимальный — в течение 2 часов после однократного введения парекоксиба в дозе 40 мг внутривенно или внутримышечно. Парекоксиб в дозе 40 мг вызывает примерно такой же по выраженности обезболивающий эффект, как и кеторолак в дозе 60 мг внутримышечно или кеторолак в дозе 30 мг внутривенно. Длительность анальгетического действия после введения одной дозы зависит от дозы препарата и характера боли и составляет от 6 до 12 часов и более. В рекомендованных дозах парекоксиб значительно уменьшает потребление опиоидных анальгетиков, а также уменьшает количество нежелательных реакций, связанных с приемом опиоидных анальгетиков (утомляемость, сонливость, спутанность сознания, трудности с концентрацией, головокружение, тошнота, запор, затруднение мочеиспускания, зуд, рвота), при сохранении хорошего анальгезирующего эффекта.

Всасывание. Равновесные концентрации вальдекоксиба в плазме при введении 2 раза в сутки достигаются в течение 4 суток. После однократного внутривенного или внутримышечного введения парекоксиба натрия в дозе 20 мг максимальная концентрация (C_max) вальдекоксиба достигается приблизительно через 30 минут и 1 час соответственно. Значения AUC и C_max вальдекоксиба сходны после внутривенного и внутримышечного введения.

Распределение. Объем распределения вальдекоксиба после внутривенного введения составляет приблизительно 55 литров. Связь с белками плазмы составляет примерно 98 % при концентрациях, которые достигаются при применении максимальной рекомендованной дозы (80 мг/сутки). Вальдекоксиб, но не парекоксиб, преимущественно накапливается в эритроцитах.

Биотрансформация. После внутривенного и внутримышечного введения парекоксиб в результате ферментного гидролиза в печени быстро метаболизируется до вальдекоксиба, являющегося фармакологически активным компонентом. Парекоксиб быстро и почти полностью превращается в вальдекоксиб и пропионовую кислоту, при этом период полувыведения (T_1/2) вальдекоксиба из плазмы составляет примерно 22 минуты. Выведение вальдекоксиба происходит путем интенсивного метаболизма в печени по многим путям, включая метаболизм с участием изоферментов цитохрома P450 — CYP3A4 и CYP2C9, а также путем CYP-независимого глюкуронидирования (примерно 20 %) сульфонамидной составляющей. В плазме обнаруживается гидроксилированный метаболит вальдекоксиба, который проявляет активность в качестве ингибитора ЦОГ-2. На его долю приходится приблизительно 10 % концентрации вальдекоксиба; в связи с тем, что концентрация этого метаболита низка, можно считать, что он не оказывает значимого клинического влияния после введения терапевтических доз парекоксиба натрия.

Элиминация. Вальдекоксиб выводится путем метаболического превращения в печени, и лишь менее 5 % вальдекоксиба в неизмененном виде выводится через почки. Парекоксиб в неизмененном виде не обнаруживается в моче, а в кале он обнаруживается лишь в следовых количествах. Примерно 70 % дозы выделяется через почки в форме неактивных метаболитов. Плазматический клиренс (CL_p) вальдекоксиба составляет около 6 л/час. После внутривенного или внутримышечного введения парекоксиба натрия T_1/2 вальдекоксиба составляет около 8 часов. После внутривенного введения парекоксиба в диапазоне доз 20, 50 и 80 мг в сутки изменения таких фармакокинетических показателей вальдекоксиба, как площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) и максимальная концентрация (C_max), носят линейный характер.

Особые группы. У пациентов пожилого возраста клиренс вальдекоксиба снижен, поэтому концентрация вальдекоксиба в плазме примерно на 40 % выше, чем у молодых. Равновесная концентрация вальдекоксиба в плазме на 16 % выше у женщин пожилого возраста, чем у мужчин пожилого возраста. У пациентов с нарушениями функции почек различной степени тяжести при введении 20 мг парекоксиба внутривенно парекоксиб быстро выводится из плазмы крови. Поскольку для вальдекоксиба почки не играют существенной роли в выведении и, следовательно, состояние их функции не оказывает значимого влияния на фармакокинетику парекоксиба, не выявляется изменение клиренса вальдекоксиба даже у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, а также у пациентов, находящихся на гемодиализе. Препарат не выводится при гемодиализе. При поражениях печени средней степени тяжести не отмечается снижение скорости и степени превращения парекоксиба в вальдекоксиб; поскольку у таких пациентов воздействие вальдекоксиба усиливается более чем в 2 раза (на 130 %), необходимо снижение дозировки. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени парекоксиб не исследовался, поэтому его применение у таких пациентов не рекомендуется.

• Краткосрочное обезболивание для уменьшения послеоперационной боли (у взрослых старше 18 лет) (Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения)

• Гиперчувствительность к парекоксибу
• Аллергические проявления на сульфаниламиды (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, злокачественная мультиформная экссудативная эритема)
• Полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), включая другие селективные ингибиторы ЦОГ-2 (в том числе в анамнезе)
• Состояние после операции аортокоронарного шунтирования
• Тяжелая печеночная недостаточность
• Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин)
• Прогрессирующие заболевания почек
• Эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта в фазе обострения (в том числе острая пептическая язва или желудочно-кишечное кровотечение)
• Воспалительные заболевания кишечника
• Хроническая сердечная недостаточность (класс II–IV по классификации NYHA)
• Клинически подтвержденная ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий и цереброваскулярные заболевания
• Подтвержденная гиперкалиемия
• Недавно перенесенные цереброваскулярные кровотечения
• Заболевания свертывающей системы крови
• Наличие в анамнезе серьезных аллергических реакций на лекарственные средства любого типа, в особенности кожных реакций (синдром Стивенса-Джонсона, лекарственно-индуцированная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема)
• Беременность
• Период лактации
• Детский возраст до 18 лет

• Задержка жидкости в организме (в том числе состояния, возникающие или ухудшающиеся из-за нее, включая хроническую сердечную недостаточность и артериальную гипертензию, включая пациентов, принимающих диуретики или при риске гиповолемии)
• Дегидратация
• Эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта в анамнезе
• Наличие инфекции Helicobacter pylori
• Операции на органах желудочно-кишечного тракта
• Урологические операции
• Печеночная недостаточность средней степени тяжести
• Почечная недостаточность (клиренс креатинина 30–60 мл/мин)
• Дислипидемия/гиперлипидемия
• Сахарный диабет
• Курение
• Пожилой возраст
• Длительное использование НПВП
• Частое употребление алкоголя
• Тяжелые соматические заболевания
• Цереброваскулярные заболевания
• Сопутствующая терапия антикоагулянтами (например, варфарином), антиагрегантами (например, ацетилсалициловой кислотой, клопидогрелом), пероральными глюкокортикостероидами (например, преднизолоном), селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (например, циталопрамом, флуоксетином, пароксетином, сертралином)

Беременность. Опыта применения парекоксиба у беременных женщин нет. Угнетение синтеза простагландинов может отрицательно влиять на течение беременности. Возможно повышение риска спонтанных абортов после применения ингибиторов синтеза простагландинов в ранний период беременности. При применении во II–III триместре беременности НПВП могут спровоцировать нарушение функции почек у плода, что может привести к уменьшению объема амниотической жидкости или в тяжелых случаях к маловодию. Данные явления могут возникать вскоре после начала лечения и обычно обратимы после прекращения лечения.

Применение парекоксиба противопоказано во время беременности, поскольку из-за ингибирования синтеза простагландинов он может вызывать снижение сократительной активности матки, а также преждевременное закрытие Боталлова протока.

Лактация. Парекоксиб не следует назначать женщинам, кормящим грудью.

Не рекомендуется женщинам, планирующим беременность.

В соответствии с механизмом действия, при применении НПВП, включая целекоксиб, у некоторых женщин возможно развитие изменений в яичниках, что может стать причиной осложнений во время беременности. У женщин, которые планируют беременность или проходят обследование по поводу бесплодия, следует рассмотреть вопрос об отмене приема НПВП, включая парекоксиб.

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 40 мг (взрослые старше 18 лет):

Парекоксиб показан только при необходимости парентерального введения препарата и невозможности достичь сходного эффекта с помощью препаратов для приема внутрь. При наличии клинических показаний рекомендуется как можно быстрее переводить пациентов на прием препаратов внутрь. Поскольку с увеличением дозы и продолжительности применения селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) риск их нежелательных реакций на сердечно-сосудистую систему возрастает, их применяют как можно более коротким курсом в минимальной эффективной дозе. Однако действие этих препаратов на сердечно-сосудистую систему при использовании их коротким курсом в послеоперационном периоде пока не изучено. После начала терапии доза должна корректироваться в зависимости от реакции пациента. Опыт применения препарата свыше 3 дней ограничен.

Режим дозирования. Рекомендованная разовая или начальная доза составляет 40 мг внутривенно или внутримышечно за 45–30 мин до хирургического вмешательства, затем при необходимости можно продолжать введение каждые 6–12 часов по 20–40 мг; при этом суточная доза не должна превышать 80 мг.

Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы, как правило, не требуется. Однако у пожилых пациентов (≥ 65 лет) с массой тела менее 50 кг лечение следует начинать с введения 1/2 рекомендованной дозы; при этом максимальная суточная доза не должна превышать 40 мг.

Пациенты с нарушением функции печени. Пациентам с незначительно выраженным нарушением функции печени (класс А по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы обычно не требуется. У пациентов с нарушением функции печени средней тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) препарат следует применять с осторожностью, введение необходимо начинать с 1/2 рекомендованной дозы, а максимальную суточную дозу следует снизить до 40 мг. Опыт применения парекоксиба у пациентов с тяжелыми поражениями печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) отсутствует, поэтому назначение препарата таким пациентам не рекомендуется.

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с состояниями, предрасполагающими к задержке жидкости в организме, парекоксиб следует назначать в наименьшей рекомендованной дозе (20 мг) и тщательно контролировать функцию почек. На основании фармакокинетики коррекция дозы у пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек не требуется (клиренс креатинина 30–80 мл/мин).

Совместное применение с флуконазолом. При совместном применении парекоксиба с флуконазолом парекоксиб следует назначать в наименьшей рекомендованной дозе.

Дети. Безопасность и эффективность у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Способ применения. Внутривенная болюсная инъекция может производиться непосредственно в вену или же в трубку установленной заранее системы для внутривенных инфузий. Внутримышечное введение следует производить медленно и глубоко в мышцу.

Приготовление раствора. Парекоксиб натрия — лиофилизат, не содержащий консервантов; при приготовлении раствора необходимо соблюдать условия асептики. Для восстановления раствора используется 2 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций. Также могут использоваться 0,9 % стерильный раствор натрия хлорида; 5 % раствор декстрозы (глюкозы) для инъекций; 5 % раствор декстрозы (глюкозы) с 0,45 % натрия хлоридом для инъекций (раствор, приготовленный с использованием указанных растворителей, является изотоническим). Восстановленный раствор — прозрачный бесцветный раствор; его следует осмотреть на наличие дополнительных включений, выпадение осадка или наличие твердых частиц; нельзя использовать раствор, если он обесцвеченный или мутный. Приготовленный раствор нельзя охлаждать или замораживать; его необходимо использовать немедленно или в течение 4 часов при комнатной температуре ниже 25 °C, так как препарат не содержит антимикробных консервантов. После восстановления парекоксиб можно вводить в трубки системы для внутривенных инфузий, содержащие 0,9 % стерильный раствор натрия хлорида; 5 % раствор декстрозы (глюкозы) для инъекций; 5 % раствор декстрозы (глюкозы) с 0,45 % натрия хлоридом; раствор Лактат Рингера для инъекций. Трубки системы для внутривенных инфузий после введения препарата, несовместимого с парекоксибом, перед применением парекоксиба следует промыть раствором, с которым он совместим.

Несовместимость. Парекоксиб не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением растворителей, перечисленных выше. Использование раствора Лактат Рингера для инъекций или 5 % декстрозы (глюкозы) с раствором Лактата Рингера для инъекций для восстановления парекоксиба не рекомендуется, так как это приводит к выпадению осадка. Применение в качестве растворителя стерильной воды для инъекций также не рекомендуется, поскольку полученный в результате раствор не будет изотоническим. Введение раствора парекоксиба в системы для внутривенных инфузий, содержащие раствор 5 % декстрозы (глюкозы) в Лактате Рингера, или другие, не перечисленные здесь препараты, не рекомендуется, поскольку это может вызвать выпадение осадка. Не допускается введение парекоксиба и опиоидных анальгетиков в одном шприце.

Инфекции и инвазии

Альвеолярный остит (сухая лунка) — часто

Фарингит — часто

Патологическое дренирование серозной раны грудины — нечасто

Послеоперационная раневая инфекция — нечасто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Постоперационная анемия — часто

Тромбоцитопения — нечасто

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактоидные реакции — редко

Нарушения метаболизма и питания

Гипокалиемия — часто

Гипергликемия — нечасто

Анорексия — нечасто

Психические нарушения

Возбуждение — часто

Бессонница — часто

Нарушения со стороны нервной системы

Гипестезия — часто

Головокружение — часто

Нарушение мозгового кровообращения — нечасто

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Боль в ухе — нечасто

Нарушения со стороны сердца

Инфаркт миокарда — нечасто

Брадикардия — нечасто

Циркуляторный коллапс — частота неизвестна

Застойная сердечная недостаточность — частота неизвестна

Тахикардия — частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия — часто

Артериальная гипотензия — часто

Ухудшение течения артериальной гипертензии — нечасто

Постуральная гипотензия — нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Дыхательная недостаточность — часто

Тромбоэмболия легочной артерии — нечасто

Одышка — частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — очень часто

Абдоминальная боль — часто

Рвота — часто

Запор — часто

Диспепсия — часто

Метеоризм — часто

Язва желудка и двенадцатиперстной кишки — нечасто

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь — нечасто

Сухость во рту — нечасто

Снижение перистальтики кишечника — нечасто

Панкреатит — редко

Эзофагит — редко

Отек ротовой полости — редко

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности АЛТ — нечасто

Повышение активности АСТ — нечасто

Повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) — нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожный зуд — часто

Усиление потоотделения — часто

Экхимоз — нечасто

Сыпь — нечасто

Крапивница — нечасто

Синдром Стивенса-Джонсона — частота неизвестна

Многоформная эритема — частота неизвестна

Эксфолиативный дерматит — частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в спине — часто

Артралгия — нечасто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Олигурия — часто

Повышение концентрации креатинина в крови — часто

Острая почечная недостаточность — редко

Почечная недостаточность — частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Периферические отеки — часто

Астения — нечасто

Боль в месте введения — нечасто

Реакция в месте введения — нечасто

Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию и ангионевротический отек — частота неизвестна

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение концентрации азота мочевины крови — нечасто

Повышение активности креатинфосфокиназы — нечасто

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Кожные послеоперационные осложнения — нечасто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Клинический опыт передозировки ограничен. Без клинически значимых нежелательных реакций применялись однократные дозы до 200 мг парекоксиба внутривенно. Применение парекоксиба в дозе 50 мг внутривенно 2 раза в день (100 мг/день) в течение 7 дней также не сопровождалось токсичностью.

Лечение. В случае подозрения на передозировку показано симптоматическое лечение. Диализ не будет эффективен для выведения препарата, поскольку парекоксиб характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы. В случае острой передозировки показано симптоматическое и поддерживающее лечение. Специфический антидот отсутствует.

Исследования взаимодействия с другими лекарственными препаратами проводились как для парекоксиба, так и для его активного метаболита вальдекоксиба. Парекоксиб активно метаболизируется в печени. В этот процесс вовлечены изоферменты цитохрома P450 — CYP3A4 и CYP2C9. Также он проходит метаболизм, осуществляющийся независимо от изоферментов цитохрома P450 (например, глюкуронидация). Парекоксиб быстро гидролизуется до активного метаболита вальдекоксиба; метаболизм вальдекоксиба преимущественно опосредуется изоферментами CYP3A4 и CYP2C9.

Антикоагулянты (варфарин и другие)

Одновременное применение НПВП с пероральными антикоагулянтами (варфарином, апиксабаном, дабигатраном, ривароксабаном) может повышать риск кровотечения. Следует контролировать антикоагулянтную активность, особенно в первые несколько дней после начала терапии парекоксибом у пациентов, получающих варфарин или другие антикоагулянты, так как у таких пациентов повышен риск осложнений, связанных с кровотечениями. У пациентов, принимающих пероральные антикоагулянты, следует проводить тщательный мониторинг протромбинового времени (по международному нормализованному отношению), особенно в первые несколько дней после начала терапии парекоксибом или изменения его дозы. Одновременное применение парекоксиба и гепарина не влияет на фармакодинамику гепарина (активированное частичное тромбопластиновое время) по сравнению с монотерапией гепарином.

Ацетилсалициловая кислота (антиагреганты)

Парекоксиб не оказывал эффекта на опосредованное ацетилсалициловой кислотой ингибирование агрегации тромбоцитов или время кровотечения. Клинические исследования указывают на то, что парекоксиб можно применять с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты (≤ 325 мг). В проведенных исследованиях, как и в случае других НПВП, было показано повышение риска развития желудочно-кишечных язв или других желудочно-кишечных осложнений при одновременном применении парекоксиба с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты по сравнению с приемом парекоксиба в виде монотерапии. Из-за недостаточного воздействия на функцию тромбоцитов парекоксиб нельзя рассматривать как замену ацетилсалициловой кислоты, назначаемой для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Антигипертензивные средства: ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, бета-блокаторы, диуретики

Ингибирование простагландинов НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, может снизить эффект ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонистов ангиотензина II, бета-блокаторов и диуретиков. Это взаимодействие следует учитывать, если пациенты принимают парекоксиб одновременно с этими препаратами. У пожилых лиц, пациентов с гиповолемией (включая лиц, получающих диуретики) или пациентов с нарушением функции почек одновременное применение НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II может привести к ухудшению функции почек, включая острую почечную недостаточность. Эти эффекты обычно обратимы. Поэтому при одновременном приеме этих препаратов следует соблюдать осторожность. У пациентов не должно быть обезвоживания; кроме того, следует проводить клинический мониторинг функции почек в начале одновременного применения препаратов и периодически в дальнейшем.

Циклоспорин и такролимус

Предполагается, что одновременное применение НПВП и циклоспорина или такролимуса усиливает нефротоксическое действие циклоспорина и такролимуса в связи с влиянием НПВП на почечные простагландины. При одновременном применении парекоксиба с любым из этих лекарственных препаратов следует проводить мониторинг функции почек.

Опиоидные анальгетики

Парекоксиб можно применять одновременно с опиоидными анальгетиками. В клинических исследованиях суточная потребность в опиоидах, применяемых по мере необходимости, значительно снижается при одновременном применении парекоксиба. Не допускается введение парекоксиба и опиоидных анальгетиков в одном шприце.

Флуконазол и кетоконазол (ингибиторы изоферментов CYP2C9 и CYP3A4)

Одновременное применение парекоксиба с ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2C9 может приводить к повышению AUC парекоксиба. Уровень воздействия вальдекоксиба в плазме (AUC и C_max) возрастал (62 % и 19 % соответственно) при одновременном применении с флуконазолом (преимущественно ингибитор CYP2C9), свидетельствуя о том, что дозу парекоксиба у пациентов, получающих терапию флуконазолом, следует снизить. Уровень воздействия вальдекоксиба в плазме (AUC и C_max) возрастал (38 % и 24 % соответственно) при одновременном применении с кетоконазолом (ингибитор CYP3A4), однако коррекции дозы у пациентов, получающих кетоконазол, как правило, не требуется.

Индукторы ферментов

Эффект индукции ферментов не изучался. Метаболизм вальдекоксиба может усиливаться при одновременном применении с индукторами ферментов, такими как рифампицин, фенитоин, карбамазепин или дексаметазон.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся изоферментом CYP2D6

Терапия вальдекоксибом (40 мг два раза в сутки в течение 7 дней) вызывала 3-кратное увеличение концентрации декстрометорфана в плазме (субстрат CYP2D6). Таким образом, следует соблюдать осторожность при одновременном применении парекоксиба и лекарственных препаратов, которые преимущественно метаболизируются ферментом CYP2D6 и имеют узкий терапевтический диапазон (например, флекаинид, пропафенон, метопролол).

Лекарственные средства, метаболизирующиеся изоферментом CYP2C19

Уровень воздействия омепразола (субстрат CYP2C19) в плазме при применении в дозе 40 мг 1 раз/сут увеличивался на 46 % после применения вальдекоксиба в дозе 40 мг 2 раза/сут в течение 7 дней, в то время как уровень воздействия вальдекоксиба в плазме не изменялся. Эти результаты показывают, что, хотя вальдекоксиб не метаболизируется CYP2C19, он может быть ингибитором этого изофермента. Таким образом, следует соблюдать осторожность при применении парекоксиба с лекарственными препаратами, которые являются субстратами CYP2C19 (например, фенитоин, диазепам или имипрамин).

Метотрексат

В двух исследованиях фармакокинетического взаимодействия у пациентов с ревматоидным артритом, получавших стабильную еженедельную дозу метотрексата (5–20 мг/неделю в виде однократной пероральной или внутримышечной дозы), перорально принимаемый вальдекоксиб (10 мг 2 раза/сут или 40 мг 2 раза/сут) оказывал незначительный эффект или вообще не влиял на равновесные концентрации метотрексата в плазме. Однако следует с осторожностью применять метотрексат одновременно с НПВП, так как применение НПВП может привести к повышению уровня метотрексата в плазме. Следует рассмотреть вопрос о надлежащем мониторинге связанной с метотрексатом токсичности при одновременном применении парекоксиба и метотрексата.

Препараты лития

Одновременное применение вальдекоксиба и препарата лития вызывало значимое снижение сывороточного клиренса (25 %) и почечного клиренса (30 %) лития, при этом уровень воздействия в сыворотке был на 34 % выше по сравнению с монотерапией препаратом лития. Концентрацию препарата лития в сыворотке крови следует тщательно контролировать при начале или изменении терапии парекоксибом у пациентов, получающих препарат лития.

Лекарственные средства без клинически значимого взаимодействия

Одновременное применение вальдекоксиба с глибенкламидом (субстрат CYP3A4) не влияло на фармакокинетику или фармакодинамику глибенкламида. Одновременное применение парекоксиба 40 мг с пропофолом (субстрат CYP2C9) или мидазоламом (субстрат CYP3A4) не влияло на фармакокинетику или фармакодинамику вводимых внутривенно пропофола или мидазолама; одновременное применение вальдекоксиба не оказывало клинически значимого эффекта на CYP3A4-опосредованный метаболизм пероральной формы мидазолама в печени или кишечнике. Внутривенное введение парекоксиба в дозе 40 мг не оказывало существенного влияния на фармакокинетику внутривенно вводимых фентанила или альфентанила (субстратов CYP3A4). Официальных исследований взаимодействия с ингаляционными анестетиками не проводилось; в исследованиях с проведением хирургических операций каких-либо признаков фармакодинамического взаимодействия у пациентов, получавших парекоксиб и ингаляционные анестетики (закись азота и изофлуран), не наблюдалось.

Другие способы введения. Другие способы введения парекоксиба, кроме внутривенного и внутримышечного (например, внутриартикулярное, интратекальное), не изучались и не рекомендованы.

Применение при оперативных вмешательствах. Применение парекоксиба изучали при проведении хирургических вмешательств в стоматологии, ортопедии, гинекологии (преимущественно гистерэктомия), а также при аортокоронарном шунтировании. Имеется недостаточно опыта применения при других видах хирургических вмешательств с целью обезболивания, например, операции на желудочно-кишечном тракте или урологические операции. Применение парекоксиба не изучалось при сердечно-сосудистой реваскуляризации, кроме аортокоронарного шунтирования.

Сердечно-сосудистые заболевания. Длительное лечение ингибиторами ЦОГ-2, к которым относится парекоксиб, сопряжено с риском сердечно-сосудистых и тромботических осложнений. Относительное увеличение этого риска у пациентов, имеющих сердечно-сосудистые заболевания или факторы риска их развития, такое же, как у пациентов, у которых их нет. Однако абсолютная частота развития осложнений может быть выше из-за того, что у пациентов, имеющих сердечно-сосудистые заболевания или факторы риска, риск развития осложнений изначально выше. Насколько велик риск этой нежелательной реакции при однократном применении препарата, пока не установлено. Неизвестна также точная продолжительность лечения, при которой риск этой нежелательной реакции увеличивается. В двух независимых исследованиях на пациентах, перенесших аортокоронарное шунтирование, показано, что применение парекоксиба в течение трех и более суток с последующим переходом на прием вальдекоксиба (активный метаболит парекоксиба) внутрь в течение 7–14 суток повышает частоту сердечно-сосудистых и тромботических осложнений (включая инфаркт миокарда и инсульт) по сравнению с плацебо. Поэтому для уменьшения боли в послеоперационный период сразу после операции аортокоронарного шунтирования парекоксиб противопоказан.

Артериальная гипертензия. Как и все НПВП, парекоксиб может вызвать приступ артериальной гипертензии или усугубить предшествующую гипертензию, также парекоксиб способствует увеличению частоты возникновения сердечно-сосудистых осложнений. Поэтому парекоксиб необходимо применять с осторожностью пациентам с артериальной гипертензией, при назначении необходимо контролировать артериальное давление в начале терапии и в течение всего курса лечения. При значительном повышении артериального давления необходимо рассмотреть возможность альтернативной терапии.

Сопутствующая антикоагулянтная терапия. При совместном применении НПВП с антикоагулянтами для перорального применения повышается риск развития кровотечений.

Сопутствующая антиагрегантная терапия. Из-за недостаточного воздействия на функцию тромбоцитов парекоксиб нельзя рассматривать как замену ацетилсалициловой кислоты, назначаемой для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Сопутствующая гипотензивная терапия. Возможность снижения антигипертензивного эффекта за счет ингибирования синтеза простагландинов должна приниматься во внимание при назначении парекоксиба совместно с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

Эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта. При лечении парекоксибом отмечались случаи образования язв (в том числе перфоративных) и кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, некоторые из которых приводили к летальному исходу. В связи с этим следует соблюдать осторожность при назначении НПВП пациентам с такими заболеваниями желудочно-кишечного тракта как язвы, кровотечения и воспалительные состояния в активной форме и в анамнезе, а также пожилым, пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями и пациентам, принимающим ацетилсалициловую кислоту. Применение НПВП совместно с глюкокортикостероидами, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, другими антиагрегантами, другими НПВП или у пациентов, употребляющих алкоголь, связано с повышенным риском развития осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, однако в настоящее время отсутствуют конкретные клинические данные по парекоксибу. Для снижения риска развития нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта следует использовать минимальную эффективную дозу максимально возможным коротким курсом. При применении парекоксиба с ацетилсалициловой кислотой (даже в низких дозах) возможен дополнительный повышенный риск нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (изъязвление и иные желудочно-кишечные осложнения).

Кожные реакции. Сообщалось о случаях летальных исходов в связи с развитием синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза при применении вальдекоксиба, и возможность таких реакций не может быть исключена для парекоксиба. Основываясь на сообщениях о других серьезных кожных реакциях, зарегистрированных при применении целекоксиба и вальдекоксиба, возможно развитие лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) в результате применения парекоксиба. Больший риск развития данных осложнений приходится на начало курса терапии, в большинстве случаев в течение первого месяца терапии. В случае появления первых признаков кожной сыпи или других признаков гиперчувствительности парекоксиб следует отменить. Во время постмаркетинговых исследований парекоксиба отмечались серьезные кожные реакции и при применении других ингибиторов ЦОГ-2. Частота возникновения таких реакций при применении вальдекоксиба была больше, чем при применении других ингибиторов ЦОГ-2.

Реакции гиперчувствительности. На фоне применения вальдекоксиба отмечено развитие реакций гиперчувствительности (анафилактоидные реакции и ангионевротический отек) у пациентов, принимающих вальдекоксиб, они также не исключены для парекоксиба. Эти реакции отмечались у пациентов как с уже известными аллергическими реакциями на сульфаниламиды, так и без упоминания о них. Отмечались случаи тяжелой гипотензии, наступающей в короткие сроки после приема парекоксиба. В некоторых из этих случаев не отмечалось каких-либо других признаков анафилаксии.

Контроль МНО. После начала терапии парекоксибом, особенно в течение первых нескольких дней, следует тщательно контролировать противосвертывающую систему крови (международное нормализованное отношение). Были сообщения об увеличении протромбинового времени, и после начала терапии или при изменении дозы парекоксиба должна контролироваться антикоагулянтная активность плазмы крови.

Задержка жидкости. Из-за ингибирования синтеза простагландинов у ряда пациентов, принимающих парекоксиб, могут отмечаться задержка жидкости и отеки. Следует соблюдать осторожность при назначении парекоксиба пациентам с состояниями, возникшими или ухудшающимися из-за задержки жидкости (пациенты с уже имеющимися отеками, с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, артериальной гипертензией, включая пациентов, принимающих диуретики, или при риске гиповолемии). Такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.

Дегидратация. Следует соблюдать осторожность при назначении терапии парекоксибом пациентам с выраженной дегидратацией. В таких случаях целесообразно сначала провести регидратацию, а затем начинать терапию парекоксибом.

Печеночная недостаточность. Нет опыта применения парекоксиба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Применение парекоксиба у данной группы пациентов не рекомендуется. Парекоксиб следует применять с осторожностью при лечении пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) и назначать в наименьшей рекомендованной дозе. Пациенты с симптомами и/или признаками нарушения функции печени (в том числе отклонениями функциональных «печеночных» тестов) должны находиться под тщательным медицинским наблюдением во время лечения парекоксибом.

Почечная недостаточность. При применении парекоксиба возможно развитие острой почечной недостаточности. При применении парекоксиба следует тщательно контролировать функцию почек.

Маскировка симптомов инфекции. Парекоксиб может маскировать лихорадку и другие признаки воспалительной реакции. В отдельных случаях было описано утяжеление инфекций мягких тканей в связи с использованием НПВП. Следует тщательно проверять наличие признаков инфекции послеоперационного шва у хирургических пациентов, получающих парекоксиб.

Сопутствующее применение препаратов лития. Следует осуществлять тщательный мониторинг концентрации лития в сыворотке крови после начала терапии парекоксибом или при изменении режима его дозирования у пациентов, получающих терапию литием.

В период лечения возможно возникновение головокружения, сонливости и беспокойства, поэтому необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.