Пантопразол (Pantoprazole)

Пантопразол является замещенным бензимидазолом, подавляющим секрецию соляной кислоты в желудке путем специфической блокады протонных насосов париетальных клеток. Пантопразол трансформируется в свою активную форму в условиях кислой среды в париетальных клетках, где он подавляет активность фермента H⁺/K⁺-АТФазы, т.е. блокирует заключительный этап образования соляной кислоты в желудке. Подавление активности является дозозависимым и, в результате, снижается как базальная, так и стимулированная секреция кислоты. У большинства пациентов симптомы исчезают в течение 2 недель. При лечении пантопразолом, как и при использовании других ингибиторов протонного насоса и блокаторов H₂-рецепторов, снижается кислотность в желудке и, тем самым, повышается уровень гастрина пропорционально снижению кислотности. Повышение уровня гастрина обратимо. Поскольку пантопразол связывает фермент дистально по отношению к клеточному рецептору, он может ингибировать секрецию соляной кислоты независимо от стимуляции другими веществами (ацетилхолин, гистамин, гастрин). Эффект при пероральном и внутривенном применении препарата одинаков. При применении пантопразола повышается уровень гастрина натощак. При краткосрочном применении препарата уровень гастрина в большинстве случаев не превышает верхней границы нормы. При длительном лечении уровень гастрина в большинстве случаев повышается вдвое. Однако чрезмерное повышение уровня гастрина отмечается лишь в единичных случаях. Вследствие этого в небольшом числе случаев при длительном лечении отмечается слабое или умеренное увеличение количества специфических эндокринных (энтерохромаффиноподобных / ECL) клеток в желудке (как при аденоматоидной гиперплазии). Однако, согласно проведенным исследованиям, образование клеток-предшественников раковых опухолей (атипичная гиперплазия) или опухолей желудка у людей не наблюдалось. Также повышается содержание хромогранина А (CgA) в сыворотке крови вследствие снижения секреции соляной кислоты. Повышенное содержание CgA может искажать результаты диагностических исследований для выявления нейроэндокринных опухолей. Применение ингибиторов протонного насоса должно быть прекращено за 5 дней — 2 недели до измерения уровня CgA. Исходя из результатов исследований на животных, нельзя исключить влияния длительного (более 1 года) лечения пантопразолом на эндокринные параметры щитовидной железы. Антисекреторная активность. После первого перорального приема 20 мг пантопразола снижение секреции желудочного сока на 24% наступает через 2,5–3,5 ч и на 26% через 24,5–25,5 ч. После перорального приема пантопразола однократно в сутки в течение 7 дней его антисекреторная активность, измеренная через 2,5–3,5 ч после приема, возрастает до 56%, а спустя 24,5–25,5 ч — до 50%. При язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori, снижение желудочной секреции повышает чувствительность микроорганизмов к антибиотикам. Не влияет на моторику желудочно-кишечного тракта. Секреторная активность нормализуется через 3–4 дня после окончания приема [6, 7]. По сравнению с другими ингибиторами протонного насоса пантопразол имеет большую химическую стабильность при нейтральном значении pH и меньший потенциал взаимодействия с оксидазной системой печени, зависящей от изоферментов системы цитохрома P450 [6, 7].

Всасывание. Пантопразол быстро всасывается после приема внутрь. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) при пероральном применении достигается уже после первой дозы. В среднем, примерно через 2,0–2,5 ч после приема достигается максимальная концентрация в сыворотке крови, составляющая приблизительно 1–1,5 мкг/мл для дозы 20 мг и около 2,0–3,0 мкг/мл для дозы 40 мг, и данные значения остаются постоянными после повторных приемов. Фармакокинетические параметры остаются постоянными после многократного применения препарата. В диапазоне доз 10–80 мг плазменная кинетика пантопразола фактически является линейной как после перорального, так и после внутривенного введения. Абсолютная биодоступность для таблеток была установлена на уровне приблизительно 77%. Одновременный прием пищи не оказал влияния на биодоступность (AUC или Cmax), но увеличил вариабельность латентного периода [5].

Распределение. Связывание пантопразола с белками плазмы крови составляет примерно 98%. Объем распределения составляет приблизительно 0,15 л/кг.

Биотрансформация. Пантопразол метаболизируется почти исключительно в печени. Основным путем метаболизма является деметилирование при помощи CYP2C19 с последующей конъюгацией с сульфатом. К другим метаболическим путям относится окисление с помощью CYP3A4.

Элиминация. Конечный период полувыведения составляет примерно 1 час, а клиренс — около 0,1 л/ч/кг. Отмечено несколько случаев задержки выведения. Вследствие специфического связывания пантопразола с протонным насосом париетальных клеток период полувыведения не коррелирует с гораздо более длительным действием (ингибирование секреции кислоты). Большая часть пантопразола (около 80%) экскретируется почками в виде метаболитов, остальное количество выводится с калом. Основным метаболитом в плазме крови и в моче является десметилпантопразол, конъюгированный с сульфатом. Период полувыведения основного метаболита (около 1,5 ч) ненамного превышает период полувыведения пантопразола.

Особые группы пациентов.

• Медленные метаболизаторы. Примерно у 3% европейской популяции отмечается низкая функциональная активность фермента CYP2C19, и их называют медленными метаболизаторами. У этих людей метаболизм пантопразола катализируется, вероятно, в основном CYP3A4. После приема однократной дозы пантопразола 40 мг средняя площадь под кривой «концентрация — время» была примерно в 6 раз больше у медленных метаболизаторов, чем у лиц, имеющих функционально активный фермент CYP2C19 (быстрые метаболизаторы). Максимальная концентрация в плазме повышалась примерно на 60%. Эти результаты не влияют на дозировку пантопразола.
• Почечная недостаточность. Снижение дозы не требуется у пациентов с нарушенной функцией почек (включая пациентов на диализе). Как и у здоровых людей, у них период полувыведения пантопразола короткий. Выводится при диализе только небольшая часть препарата. Хотя основной метаболит имеет более длительный период полувыведения (2–3 ч), выведение остается быстрым и накопления не происходит.
• Печеночная недостаточность. Хотя у пациентов с циррозом печени (классы А и В по шкале Чайлд-Пью) период полувыведения увеличивается до 3–9 ч, а значения AUC увеличиваются в 3–7 раз, максимальная концентрация в сыворотке повышается незначительно, лишь в 1,3–1,5 раза в сравнении с таковой у здоровых добровольцев.
• Лица пожилого возраста. Небольшое повышение значений AUC и Cmax у добровольцев пожилого возраста по сравнению с более молодыми добровольцами не имеет клинического значения.
• Дети. После однократного назначения внутрь 20 или 40 мг пантопразола детям 5–16 лет AUC и Cmax находились в диапазоне соответствующих значений у взрослых. После однократного внутривенного введения пантопразола в дозе 0,8 или 1,6 мг/кг массы тела детям в возрасте 2–16 лет не определялось значимой связи между клиренсом пантопразола и возрастом или массой тела пациента. AUC и объем распределения соответствовали данным, полученным у взрослых.

• Гиперчувствительность к пантопразолу, замещенным бензимидазолам [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7].
• Детский возраст до 18 лет (для лиофилизата [1, 4], таблеток 20 мг [2, 6]).
• Детский возраст до 12 лет (для таблеток 40 мг [3, 5]).
• Беременность [1, 2, 3, 6, 7].
• Период лактации [1, 2, 3, 6, 7].
• Диспепсия невротического генеза [2].
• Совместное применение с ингибиторами протеазы ВИЧ (атазанавир, нелфинавир), абсорбция которых зависит от кислотности (pH) желудочного сока [2, 5].

• Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (контроль печеночных ферментов, суточная доза не более 20 мг) [1, 3, 4, 5].
• Пациенты с нарушением функции печени при комбинированной терапии для эрадикации Helicobacter pylori [5].
• Пациенты с нарушением функции почек при комбинированной терапии для эрадикации Helicobacter pylori [3, 5].
• Пациенты пожилого возраста (риск переломов, гипомагниемии) [1, 5].
• Пациенты с факторами риска дефицита витамина B12 при длительной терапии [5, 6].
• Пациенты с риском развития остеопороза [1, 5].
• Пациенты, получающие ингибиторы протеазы ВИЧ [1, 5].
• Пациенты, длительно получающие дигоксин или диуретики (контроль магния) [1, 5].

Беременность. Умеренное количество данных по беременным женщинам (300–1000 исходов беременности) указывает на отсутствие пороков развития или эмбриональной/неонатальной токсичности пантопразола. В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность. Применение при беременности противопоказано [1, 2, 3]. Пантопразол не следует использовать при беременности при отсутствии явной необходимости [5].

Лактация. В исследованиях на животных было показано, что пантопразол проникает в грудное молоко. Имеются сообщения о проникновении пантопразола в грудное молоко у людей. Риск для новорожденных/младенцев, находящихся на грудном вскармливании, исключить нельзя. Решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене/приостановлении лечения пантопразолом принимается с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы лечения пантопразолом для женщины [1, 5].

В исследованиях на животных признаков нарушения фертильности вследствие применения пантопразола не наблюдалось [1, 5].

Таблетки кишечнорастворимые, покрытые оболочкой, 20 мг (взрослые):

• Таблетки не следует жевать или раскусывать. Их необходимо глотать целиком и запивать достаточным количеством жидкости. Препарат принимают до еды.
• Симптоматическая ГЭРБ (изжога, кислая отрыжка): рекомендованная доза — 20 мг 1 раз в сутки. Для достижения положительной динамики может потребоваться прием в течение 2–3 дней. После полного устранения симптомов лечение следует прекратить. Прием препарата без консультации врача не должен превышать 4 недель [2].
• Длительное лечение и профилактика обострения рефлюкс-эзофагита: поддерживающая доза 20 мг 1 раз в сутки, при обострении — 40 мг 1 раз в сутки; при купировании симптомов обострения доза может быть уменьшена до 20 мг [5].
• Профилактика НПВП-ассоциированных эрозивно-язвенных поражений: 20 мг 1 раз в сутки [5].

Таблетки кишечнорастворимые, покрытые оболочкой, 40 мг (взрослые и подростки от 12 лет):

• Таблетки не следует жевать или раскусывать. Их необходимо глотать целиком, запивая достаточным количеством жидкости, за 1 час до еды.
• Рефлюкс-эзофагит / ГЭРБ: 40 мг 1 раз в сутки. В индивидуальных случаях доза может быть удвоена (до 80 мг/сут). Курс лечения обычно 4 недели, при необходимости — до 8 недель [3, 5].
• Язва желудка: 40 мг 1 раз в сутки. В индивидуальных случаях доза может быть увеличена до 80 мг/сут. Курс 4–8 недель [5].
• Язва двенадцатиперстной кишки: 40 мг 1 раз в сутки. В индивидуальных случаях доза может быть увеличена до 80 мг/сут. Курс 2 недели, при необходимости — до 4 недель [5].
• Эрадикация Helicobacter pylori: пантопразол 40 мг 2 раза в сутки в комбинации с двумя антибиотиками. Рекомендованные схемы: а) пантопразол 40 мг 2 раза/сут + амоксициллин 1000 мг 2 раза/сут + кларитромицин 500 мг 2 раза/сут; б) пантопразол 40 мг 2 раза/сут + метронидазол 400–500 мг 2 раза/сут + кларитромицин 250–500 мг 2 раза/сут; в) пантопразол 40 мг 2 раза/сут + амоксициллин 1000 мг 2 раза/сут + метронидазол 400–500 мг 2 раза/сут. Курс 7–14 дней [3, 5].
• Синдром Золлингера-Эллисона: начальная доза 80 мг/сут (2 таблетки по 40 мг). Затем дозу титруют. Дозы свыше 80 мг/сут разделяют на 2 приема. Возможно временное увеличение до 160 мг/сут. Продолжительность лечения не ограничена [3, 5].

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения, 40 мг (взрослые):

• Внутривенное применение рекомендовано только в случае, когда невозможен пероральный прием. Доступны данные по в/в применению на срок до 7 дней. При возможности перорального приема в/в введение прекращают и переходят на пероральный прием 40 мг пантопразола.
• Содержимое флакона растворяют в 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. Готовый раствор может быть использован непосредственно или после смешивания со 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Раствор вводят внутривенно в течение 2–15 мин. Приготовленный раствор должен быть использован в течение 12 часов.
• Язвенная болезнь, ГЭРБ, эрозивный гастрит: 40 мг 1 раз в сутки в/в [1, 4].
• Синдром Золлингера-Эллисона: начальная доза 80 мг в/в, затем титрование. Дозы свыше 80 мг/сут разделяют на 2 введения. Возможно временное увеличение до 160 мг/сут [1, 4].
• Стрессовые язвы: 80 мг/сут, при необходимости до 160 мг/сут [1, 4].
• Эрадикация H. pylori: 40 мг 2 раза в сутки в составе комбинированной терапии [1, 4].

Особые группы пациентов:

• Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется.
• Пациенты с нарушением функции почек: коррекция дозы не требуется. Не следует применять в составе комбинированной терапии для эрадикации H. pylori [3, 5].
• Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью: суточная доза не должна превышать 20 мг. Не следует применять в составе комбинированной терапии для эрадикации H. pylori [3, 5].

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Развитие нежелательных реакций можно ожидать примерно у 5% пациентов.

Симптомы. Симптомы передозировки пантопразолом неизвестны. Дозы до 240 мг, вводимые внутривенно в течение более 2 минут, хорошо переносились [1, 5].

Лечение. Поскольку пантопразол интенсивно связывается с белками плазмы, он тяжело диализуется. В случае передозировки с клиническими признаками интоксикации можно рекомендовать лишь симптоматическую и поддерживающую терапию [1, 5].

Лекарственные препараты с pH-зависимым всасыванием. Из-за выраженного и длительного подавления желудочной секреции пантопразол может нарушать всасывание лекарственных препаратов, для которых pH желудка является важным фактором пероральной биодоступности, например, некоторых противогрибковых азолов (кетоконазол, итраконазол, позаконазол), а также эрлотиниба [1, 5]. Рекомендация: избегать совместного применения или при необходимости проводить мониторинг эффективности препаратов с pH-зависимым всасыванием.

Ингибиторы протеазы ВИЧ. Пантопразол не рекомендуется применять вместе с ингибиторами протеазы ВИЧ, всасывание которых зависит от внутрижелудочной pH (например, атазанавир), из-за существенного снижения их биодоступности. Рекомендация: не применять совместно. Если комбинированное использование ингибитора протеазы ВИЧ с ИПН считается все же необходимым, рекомендуется проводить тщательный клинический контроль (например, определение вирусной нагрузки). Доза пантопразола не должна превышать 20 мг в день. Может потребоваться корректировка дозировки ингибитора протеазы ВИЧ [1, 5].

Антикоагулянты кумаринового ряда (фенпрокумон, варфарин). Совместное применение пантопразола с варфарином или с фенпрокумоном не влияло на фармакокинетику варфарина, фенпрокумона или МНО. Однако имеются сообщения об увеличении МНО и протромбинового времени у пациентов, получающих ИПН вместе с варфарином или с фенпрокумоном. Увеличение МНО и протромбинового времени может привести к патологическим кровотечениям. Пациенты, получающие пантопразол с варфарином или с фенпрокумоном, должны находиться под наблюдением для выявления увеличения МНО и протромбинового времени [1, 5].

Метотрексат. Имеются сообщения о повышении уровня метотрексата в крови у некоторых пациентов при его совместном применении в высоких дозах (например, 300 мг) с ИПН. Поэтому при использовании высоких доз метотрексата, например, при раке или псориазе, может возникнуть необходимость в рассмотрении вопроса о временной отмене пантопразола [1, 5].

Ингибиторы CYP2C19. Такие ингибиторы активности CYP2C19, как флувоксамин, могут повышать системную экспозицию пантопразола. Снижение дозы может понадобиться пациентам, получающим длительное лечение высокими дозами пантопразола, или пациентам с печеночной недостаточностью [1, 5].

Индукторы CYP2C19 и CYP3A4. Такие индукторы активности CYP2C19 и CYP3A4, как рифампицин и зверобой (Hypericum perforatum), могут снижать плазменные концентрации ИПН, которые метаболизируются с помощью этих ферментных систем [1, 5]. Рекомендация: при необходимости совместного применения — мониторинг эффективности пантопразола; при необходимости — коррекция дозы.

Злокачественное образование желудка. При наличии тревожных симптомов (значительное непреднамеренное снижение массы тела, рецидивирующая рвота, дисфагия, рвота кровью, анемия или мелена), или при наличии язвы желудка или подозрении на нее, необходимо исключить наличие злокачественного новообразования, поскольку лечение пантопразолом может маскировать симптомы и отсрочить постановку правильного диагноза. Если симптомы сохраняются, несмотря на адекватное лечение, необходимо продолжить дальнейшее обследование.

Печеночная недостаточность. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью необходимо регулярно контролировать уровень печеночных ферментов во время лечения пантопразолом (особенно при длительной терапии), и в случае их повышения лечение необходимо прекратить.

Одновременное применение с ингибиторами протеазы ВИЧ. Не рекомендуется одновременное применение пантопразола с ингибиторами протеазы ВИЧ, всасывание которых зависит от pH желудка, таких как атазанавир, в связи со значительным снижением их биодоступности.

Влияние на всасывание витамина B12. Пантопразол, как и все антисекреторные средства, может снижать абсорбцию витамина B12 (цианокобаламина) вследствие гипо- или ахлоргидрии. Это следует учитывать у пациентов со сниженными запасами данного витамина или наличием факторов риска снижения поглощения витамина B12 при длительной терапии или при наличии клинических симптомов.

Желудочно-кишечные инфекции. Применение пантопразола может привести к незначительному увеличению риска развития бактериальных инфекций ЖКТ, вызванных такими бактериями, как Salmonella, Campylobacter и Clostridium difficile.

Гипомагниемия. Тяжелая гипомагниемия редко наблюдалась у пациентов, принимавших ИПН, в том числе пантопразол, более 3 месяцев, а в большинстве случаев — в течение года. Могут возникать такие серьезные проявления, как усталость, тетания, делирий, судороги, головокружение и желудочковая аритмия. Гипомагниемия может привести к гипокалиемии и/или гипокальциемии. У большинства пациентов состояние улучшалось после заместительной терапии магнием и прекращения лечения ИПН. Перед началом и периодически во время лечения следует определять уровень магния у пациентов, находящихся на длительном лечении, или принимающих дигоксин одновременно с ИПН, или препараты, вызывающие гипомагниемию (например, диуретики).

Переломы костей. ИПН, особенно при длительном применении (более 1 года) и в высоких дозах, могут умеренно повышать риск перелома шейки бедра, запястья и позвоночника, особенно у пожилых пациентов или при наличии других факторов риска. Пациенты с риском развития остеопороза должны получать лечение в соответствии с действующими клиническими рекомендациями и достаточное количество витамина D и кальция.

Тяжелые кожные нежелательные реакции. При применении пантопразола были зарегистрированы тяжелые кожные нежелательные реакции, включающие многоформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и лекарственную реакцию с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром), которые могут быть жизнеугрожающими или летальными. При появлении признаков этих реакций следует немедленно прекратить применение пантопразола.

Подострая кожная красная волчанка (ПККВ). Применение ИПН связано с очень редкими случаями ПККВ. При возникновении поражений кожи, особенно на участках, подвергшихся воздействию солнечных лучей, а также при наличии сопутствующей артралгии, пациент должен немедленно обратиться за медицинской помощью, и медработнику следует оценить необходимость прекращения лечения пантопразолом. ПККВ после предшествующего лечения ИПН может повысить риск развития ПККВ при лечении другими ИПН.

Влияние на лабораторные показатели. Повышенная концентрация хромогранина A (CgA) может препятствовать диагностике нейроэндокринных опухолей. Применение пантопразола следует прекратить как минимум за 5 дней до определения концентрации CgA. Если концентрации CgA и гастрина не вернулись к нормальным значениям после первоначального измерения, то анализ следует повторить через 14 дней после прекращения приема ИПН.

Ложноположительные результаты. Имеются сообщения о ложноположительных результатах некоторых скрининговых тестов мочи на тетрагидроканнабинол у пациентов, принимающих пантопразол. Для подтверждения положительных результатов следует рассмотреть альтернативный метод диагностики [1].

Длительная терапия. При длительном лечении, особенно превышающем период 1 год, пациент должен находиться под тщательным и регулярным наблюдением [5].

Пантопразол не влияет или оказывает незначительное воздействие на способность управления транспортом и на работу с механизмами. Могут возникнуть такие нежелательные реакции, как головокружение и нарушение зрения. При их развитии пациенты не должны управлять транспортом или работать с механизмами [1, 5, 6, 7].