Панитумумаб (Panitumumab)

Механизм действия. Панитумумаб представляет собой рекомбинантное полностью человеческое моноклональное антитело (IgG2), обладающее высокой аффинностью и специфичностью к рецептору EGF человека. Рецептор EGF — это трансмембранный гликопротеин из семейства рецепторов тирозинкиназ I типа, которое включает также EGFR (HER1/c-ErbB-1), HER2, HER3 и HER4. Рецептор EGF стимулирует рост нормальных эпителиальных клеток, включая клетки кожи и волосяных фолликулов, и экспрессируется на различных типах опухолевых клеток.

Панитумумаб связывается с лиганд-связывающим доменом рецептора EGF и ингибирует процесс аутофосфорилирования, который индуцируется всеми известными лигандами рецептора EGF. Связывание панитумумаба с рецептором EGF приводит к интернализации рецептора, ингибированию процессов клеточного роста, индукции апоптоза и уменьшению продукции интерлейкина-8 и фактора роста эндотелия сосудов. Гены KRAS (гомолог вирусного онкогена крысиной саркомы Кирстена 2) и NRAS (гомолог вирусного онкогена RAS нейробластомы) относятся к семейству онкогенов RAS. Гены KRAS и NRAS кодируют небольшой гуанозинтрифосфат-связывающий белок, который участвует в трансдукции сигнала. KRAS и NRAS активируются различными сигналами, в том числе и от рецептора EGF, и в свою очередь стимулируют синтез других внутриклеточных белков, вовлечённых в процессы клеточной пролиферации, выживаемости и ангиогенеза. Активирующие мутации генов RAS часто происходят в различных опухолевых клетках человека и играют определённую роль как в процессе онкогенеза, так и в прогрессии опухоли. Фармакодинамические эффекты. Исследования in vitro и in vivo на животных показали, что панитумумаб ингибирует рост и выживаемость опухолевых клеток, экспрессировавших EGFR. Не наблюдалось противоопухолевой активности панитумумаба в экспериментах с ксенотрансплантатами опухолей человека, не экспрессировавшими EGFR. Добавление панитумумаба к лучевой, химио- или другой таргетной терапии в исследованиях на животных приводило к усилению противоопухолевого эффекта по сравнению с только лучевой, химио- или таргетной терапией. Дерматологические реакции (включая воздействие на ногти), наблюдавшиеся у пациентов, получавших панитумумаб или другие ингибиторы EGFR, являются известными фармакологическими эффектами данных препаратов. Иммуногенность. Как и все терапевтические белки, панитумумаб обладает потенциальной иммуногенностью. Выявляемость связывающих антител при монотерапии составляла < 1% (анализ ИФА методом кислотной диссоциации) и 3,8% (иммунологический анализ Biacore); выявляемость нейтрализующих антител < 1%. Взаимосвязь между наличием анти-панитумумаб антител и изменениями фармакокинетических параметров, эффективности и безопасности препарата не отмечена.

При применении в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией фармакокинетика панитумумаба носит нелинейный характер.

Всасывание. Препарат вводится внутривенно, поэтому биодоступность составляет 100%.

Распределение. После однократного введения панитумумаба в виде 1-часовой инфузии площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) возрастала в большей степени, чем это характерно при дозопропорциональной зависимости. При введении панитумумаба в дозах свыше 2 мг/кг характер увеличения AUC был близок к дозопропорциональной зависимости.

Биотрансформация. Как и другие моноклональные антитела, панитумумаб подвергается катаболизму до пептидов и аминокислот; изоферменты системы цитохрома P450 в метаболизме не участвуют.

Элиминация. Клиренс (CL) панитумумаба снижался с 30,6 до 4,6 мл/сут/кг при увеличении дозы от 0,75 до 9 мг/кг. При соблюдении рекомендованного режима дозирования (6 мг/кг 1 раз в 2 недели в виде 1-часовой инфузии) равновесная концентрация достигается к третьей инфузии при средних значениях максимальной и минимальной концентраций 213 ± 59 и 39 ± 14 мкг/мл соответственно. Среднее значение AUC_0-τ и клиренса равны 1306 ± 374 мкг•сут/мл и 4,9 ± 1,4 мл/кг/сут соответственно. Период полувыведения препарата составил приблизительно 7,5 дня (диапазон: от 3,6 до 10,9 дня).

Особые группы. Популяционный анализ фармакокинетики показал, что возраст (21–88 лет), пол, раса, функция печени и почек, применение сопутствующих химиотерапевтических препаратов и интенсивность окрашивания мембран EGFR (1+, 2+, 3+) в опухолевых клетках не оказывают явного влияния на фармакокинетику панитумумаба. Исследований фармакокинетики панитумумаба у пациентов с почечной или печёночной недостаточностью не проводилось.

• Лечение метастатического колоректального рака (мКРР) у взрослых пациентов с генами RAS дикого типа в опухоли в качестве первой линии терапии в комбинации с режимами FOLFOX или FOLFIRI (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Лечение метастатического колоректального рака у взрослых пациентов с генами RAS дикого типа в опухоли в качестве второй линии терапии в комбинации с режимом FOLFIRI у пациентов, получавших ранее химиотерапию первой линии на основе фторпиримидина (исключая иринотекан) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Лечение метастатического колоректального рака у взрослых пациентов с генами RAS дикого типа в опухоли в качестве монотерапии при неэффективности режимов химиотерапии на основе фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)

• Пациенты с тяжёлыми или угрожающими жизни реакциями гиперчувствительности к панитумумабу или любому из вспомогательных веществ в анамнезе.
• Пациенты с интерстициальным пневмонитом или фиброзом лёгких.
• Комбинация панитумумаба с химиотерапией на основе оксалиплатина противопоказана пациентам с мКРР и мутациями RAS, а также пациентам с мКРР с неуточнённым статусом мутаций генов RAS.

• У пациентов, имевших в анамнезе кератит, язвенный кератит или выраженную сухость глаза.
• У пациентов, использующих контактные линзы (фактор риска развития кератита и изъязвлений).
• У пациентов с интерстициальным пневмонитом или лёгочным фиброзом в анамнезе (необходимо оценить отношение пользы к риску).
• У пациентов пожилого возраста при применении в комбинации с химиотерапией (повышение частоты серьёзных нежелательных реакций).
• У пациентов с показателем общего состояния 2 по шкале ECOG при применении в комбинации с химиотерапией.

Беременность. Достоверные данные о применении препарата беременными женщинами отсутствуют. В исследованиях на животных обнаружена репродуктивная токсичность. Рецептор EGF участвует в контроле пренатального развития плода и может играть важную роль для нормального органогенеза, пролиферации и дифференцировки клеток развивающегося эмбриона. Таким образом, панитумумаб может оказывать потенциальный вред для плода. Известно, что человеческие антитела IgG способны проникать через плацентарный барьер, поэтому панитумумаб может проникать из организма матери в развивающийся организм плода. Женщины с детородным потенциалом во время лечения и в течение 2 месяцев после его окончания должны использовать подходящие меры контрацепции. Если препарат используется в процессе беременности или беременность развилась на фоне терапии, необходимо разъяснить пациентке потенциальный риск прерывания беременности и потенциальный вред для плода.

Лактация. Неизвестно, проникает ли панитумумаб в грудное молоко. Так как человеческие антитела IgG проникают в грудное молоко, можно предположить, что панитумумаб может также проникать в грудное молоко. Возможность всасывания препарата и его потенциальный вред для ребёнка не установлены. В период лечения и в течение 2 месяцев после его окончания кормление грудью не рекомендуется.

В экспериментах было показано обратимое действие препарата на менструальный цикл и снижение плодовитости самок обезьян. В связи с этим панитумумаб может оказывать влияние на возможность развития беременности у женщин.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (взрослые):

Перед началом терапии необходимо подтверждение наличия гена RAS дикого типа (KRAS и NRAS) с использованием валидированных методик обнаружения мутаций KRAS (в экзонах 2, 3 и 4) и NRAS (в экзонах 2, 3 и 4).

Рекомендуемая доза составляет 6 мг/кг массы тела, вводится 1 раз в 2 недели.

При развитии тяжёлых (≥ 3 степени) дерматологических реакций может потребоваться модификация дозы: при первом случае возникновения — отмена 1 или 2 доз; при снижении интенсивности реакции (< 3 степени) — возобновление инфузии в дозе 100% от первоначальной; при втором случае — 80%; при третьем случае — 60%; при четвёртом случае — прекращение терапии. При отсутствии улучшения — прекращение терапии.

Способ применения. Препарат вводят в виде внутривенной инфузии с помощью инфузионного насоса. Перед проведением инфузии препарат должен быть разведён в растворе натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) до конечной концентрации не более 10 мг/мл. Введение осуществляется в периферический зонд или постоянный катетер через встроенный фильтр с размером пор 0,2 или 0,22 мкм с низкой степенью связывания белков. Рекомендованная длительность инфузии — приблизительно 60 минут; при хорошей переносимости первой инфузии последующие могут производиться в течение 30–60 минут. При дозах свыше 1000 мг продолжительность введения должна составлять приблизительно 90 минут. До и после введения инфузионную систему необходимо промыть раствором натрия хлорида. Препарат не должен вводиться струйно или болюсно.

Особые группы пациентов. Безопасность и эффективность не оценивались у пациентов с почечной или печёночной недостаточностью. Данные для обоснования необходимости коррекции дозы в пожилом возрасте отсутствуют. Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены.

Инфекции и инвазии

Паронихия — Очень часто

Конъюнктивит — Часто

Кожные высыпания пустулёзные — Часто

Воспаление подкожной клетчатки — Часто

Инфекция мочевыводящих путей — Часто

Фолликулит — Часто

Локализованная инфекция — Часто

Инфекция глаза — Нечасто

Инфекция века — Нечасто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — Часто

Лейкопения — Часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — Часто

Анафилактическая реакция — Нечасто

Нарушения метаболизма и питания

Гипокалиемия — Очень часто

Гипомагниемия — Очень часто

Снижение аппетита — Очень часто

Гипокальциемия — Часто

Дегидратация — Часто

Гипергликемия — Часто

Гипофосфатемия — Часто

Психические нарушения

Бессонница — Часто

Тревожность — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Головокружение — Часто

Нарушения со стороны органа зрения

Блефарит — Часто

Рост ресниц — Часто

Усиление слезотечения — Часто

Гиперемия глаза — Часто

Сухость глаз — Часто

Зуд глаз — Часто

Раздражение глаза — Часто

Язвенный кератит — Нечасто

Кератит — Нечасто

Раздражение века — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия — Часто

Цианоз — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Тромбоз глубоких вен — Часто

Гипотензия — Часто

Гипертензия — Часто

Гиперемия — Часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Диспноэ — Очень часто

Кашель — Очень часто

Носовое кровотечение — Часто

Сухость слизистой оболочки полости носа — Часто

Тромбоэмболия лёгочной артерии — Часто

Бронхоспазм — Часто

Интерстициальная болезнь лёгких — Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Очень часто

Тошнота — Очень часто

Рвота — Очень часто

Боль в животе — Очень часто

Стоматит — Очень часто

Запор — Очень часто

Ректальное кровотечение — Часто

Сухость во рту — Часто

Диспепсия — Часто

Афтозные язвы — Часто

Хейлит — Часто

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь — Часто

Обветренность губ — Нечасто

Сухость губ — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Акнеформный дерматит — Очень часто

Кожная сыпь — Очень часто

Эритема — Очень часто

Кожный зуд — Очень часто

Сухость кожи — Очень часто

Трещины кожи — Очень часто

Акне — Очень часто

Алопеция — Очень часто

Эритематозные кожные высыпания — Очень часто

Генерализованные кожные высыпания — Очень часто

Макулёзные кожные высыпания — Очень часто

Макулопапулёзные кожные высыпания — Очень часто

Повреждения кожи — Очень часто

Кожная токсичность — Очень часто

Корки — Очень часто

Гипертрихоз — Очень часто

Онихоклазия — Очень часто

Нарушение со стороны ногтей — Очень часто

Гипергидроз — Очень часто

Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии — Очень часто

Язва кожи — Часто

Эксфолиации кожи — Часто

Эксфолиативные кожные высыпания — Часто

Дерматит — Часто

Папулёзные кожные высыпания — Часто

Зудящие кожные высыпания — Часто

Гирсутизм — Часто

Вросший ноготь — Часто

Онихолиз — Часто

Токсический эпидермальный некролиз — Нечасто

Синдром Стивенса — Джонсона — Нечасто

Некроз кожи — Нечасто

Ангионевротический отёк — Нечасто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в спине — Часто

Боль в конечности — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Утомляемость — Очень часто

Пирексия — Очень часто

Астения — Очень часто

Воспаление слизистых — Очень часто

Периферические отёки — Очень часто

Боли в грудной клетке — Часто

Боль — Часто

Озноб — Часто

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Инфузионная реакция — Часто

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение массы тела — Очень часто

Снижение концентрации магния в крови — Часто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100).

Симптомы. В клинических исследованиях препарат использовался в дозах до 9 мг/кг. Были зарегистрированы случаи превышения рекомендованной терапевтической дозы (12 мг/кг) приблизительно в 2 раза. Наблюдались нежелательные эффекты, такие как токсические реакции со стороны кожи, диарея, дегидратация и повышенная утомляемость, что соответствовало профилю безопасности препарата в рекомендованной дозе.

Лечение. Специфический антидот отсутствует. Лечение симптоматическое, направленное на устранение возникших нежелательных реакций.

Иринотекан

Данные исследования взаимодействия панитумумаба и иринотекана у пациентов с мКРР показали, что фармакокинетические свойства иринотекана и его активного метаболита SN-38 не меняются при их одновременном применении. Результаты перекрёстного сравнительного исследования показали, что схемы, включающие иринотекан (IFL или FOLFIRI), не влияют на фармакокинетические свойства панитумумаба.

Химиотерапия по схеме IFL

Панитумумаб не должен назначаться в комбинации с режимом химиотерапии IFL. При назначении панитумумаба в комбинации с IFL наблюдалась высокая частота возникновения диареи тяжёлой степени.

Бевацизумаб

Панитумумаб не должен назначаться в комбинации с режимами химиотерапии, включающими бевацизумаб. Отмечалось увеличение частоты токсичности и летальных исходов, уменьшение времени выживаемости без прогрессирования заболевания.

Химиотерапия на основе оксалиплатина

Комбинация панитумумаба с химиотерапией на основе оксалиплатина противопоказана пациентам с мКРР и мутациями RAS, а также пациентам с мКРР с неизвестным статусом RAS. В клиническом исследовании у пациентов с мутациями гена RAS, получавших панитумумаб и химиотерапию FOLFOX, отмечалось снижение выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости.

Отслеживаемость. С целью улучшения отслеживаемости биологических лекарственных препаратов следует точно записывать название и номер серии вводимого препарата.

Дерматологические реакции и токсичность со стороны мягких тканей. Дерматологические реакции регистрируются практически у всех пациентов (приблизительно 94%). После развития тяжёлых кожных реакций (в том числе стоматита) имели место инфекционные осложнения, в том числе сепсис и некротизирующий фасциит, которые в редких случаях приводили к смерти, а также образование абсцессов. Пациенты с тяжёлыми кожными реакциями должны наблюдаться на предмет развития воспалительных или инфекционных последствий. Отмечались редкие случаи синдрома Стивенса — Джонсона и токсического эпидермального некролиза. Лечение дерматологических реакций может включать увлажняющие, солнцезащитные средства (фильтр > 15 UVA и UVB), кремы с глюкокортикостероидами (не выше 1% гидрокортизона) и/или пероральные антибиотики (например, доксициклин). Рекомендуется ограничить пребывание на солнце.

Осложнения со стороны лёгких. При остром возникновении или ухудшении лёгочных симптомов лечение должно быть приостановлено, при обнаружении интерстициальных заболеваний лёгких — препарат временно отменить и назначить соответствующее лечение. Случаи интерстициальных заболеваний лёгких возникали преимущественно в японской популяции.

Нарушения водно-электролитного баланса. Отмечалось прогрессивное снижение сывороточных концентраций магния, приводившее к тяжёлой (степень 4) гипомагниемии. Необходим периодический мониторинг состояния пациентов на предмет развития гипомагниемии и сопутствующей гипокальциемии перед началом лечения и периодически в течение 8 недель после завершения лечения. Также отмечались нарушения баланса других электролитов, включая гипокалиемию.

Инфузионные реакции. В случае возникновения тяжёлой или жизнеугрожающей реакции в процессе инфузии или после её завершения (бронхоспазм, ангионевротический отёк, гипотензия, анафилактическая реакция) необходимо полностью отменить препарат. У пациентов с лёгкими или умеренными инфузионными реакциями следует уменьшить скорость инфузии. Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, возникавших более чем через 24 часа после инфузии.

Острая почечная недостаточность. Острая почечная недостаточность отмечена у пациентов с тяжёлой диареей и дегидратацией. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью при развитии тяжёлой диареи.

Офтальмологическая токсичность. Отмечались серьёзные случаи кератита и язвенного кератита, которые могут приводить к перфорации роговицы. Пациенты с признаками кератита должны быть немедленно направлены к офтальмологу.

Панитумумаб может оказывать влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. В случае развития нежелательных реакций со стороны органов зрения и/или снижения способности к концентрации внимания и быстроты реакции пациентам рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами или работы с механизмами до разрешения указанных нежелательных реакций.