Палоносетрон (Palonosetron)

• 11.2.10 Противорвотные средства
• 7.7 Серотонинергические средства

Палоносетрон — высокоселективный антагонист серотониновых рецепторов.

Механизм действия связан с подавлением рвотного рефлекса путем блокады серотониновых 5-НТ3-рецепторов на уровне нейронов центральной и периферической нервной системы. На этом механизме основаны профилактика и лечение тошноты и рвоты, вызванных цитостатической химио- и радиотерапией, связанных с повышением содержания серотонина, который путем активации вагусных афферентных, содержащих 5-НТ3-рецепторы волокон, вызывает рвотный рефлекс [1, 2].

Палоносетрон не угнетает и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450 [1, 2]. Влияние палоносетрона на интервал QT оценивалось в двойном слепом рандомизированном исследовании в параллельных группах с применением плацебо и положительным контролем (моксифлоксацином) у взрослых мужчин и женщин. Целью являлась оценка влияния на ЭКГ палоносетрона, вводимого внутривенно в однократных дозах 0,25 мг, 0,75 мг или 2,25 мг 221 здоровым добровольцам. Исследование не продемонстрировало влияния на длительность интервала QT/QTc, а также на любой другой интервал ЭКГ в дозах до 2,25 мг. Клинически значимых изменений частоты сердечных сокращений (ЧСС), атриовентрикулярной проводимости и реполяризации миокарда отмечено не было [1, 2]. В доклинических исследованиях палоносетрон только в очень высоких концентрациях мог блокировать ионные каналы, участвующие в деполяризации и реполяризации желудочков, а также пролонгировать продолжительность потенциала действия [1, 2].

Дети и подростки в возрасте от 1 месяца до 18 лет. Профилактика и лечение тошноты и рвоты, обусловленных химиотерапией (CINV). Безопасность и эффективность палоносетрона, вводимого внутривенно в однократной дозе 0,003 мг/кг и 0,01 мг/кг, изучались в клиническом исследовании у 72 пациентов в возрастных группах: от более 28 дней жизни до 23 месяцев (n = 12), от 2 до 11 лет (n = 31) и от 12 до 17 лет (n = 29). Все пациенты получали высокоэметогенную или среднеэметогенную химиотерапию. Ни при одном уровне дозы не возникло опасений, связанных с безопасностью лекарственного средства. Первичная переменная эффективности включала часть пациентов с полным ответом (ПО), определяемым как отсутствие рвоты и отсутствие необходимости симптоматической терапии, в течение первых 24 часов после начала введения химиотерапии. Эффективность после введения палоносетрона в дозе 0,01 мг/кг по сравнению с палоносетроном в дозе 0,003 мг/кг составила 54,1 % и 37,1 % соответственно [1, 2]. Также эффективность палоносетрона для профилактики тошноты и рвоты, обусловленных химиотерапией, у пациентов детского возраста с онкологическими заболеваниями была продемонстрирована во втором основном исследовании сравнения эффективности палоносетрона, вводимого однократно внутривенно, и ондансетрона, вводимого внутривенно. Всего 493 пациента в возрасте от 64 дней до 17 лет, получавших среднеэметогенную (69,2 %) или высокоэметогенную (30,8 %) химиотерапию, получали палоносетрон 0,01 мг/кг (максимально до 0,75 мг), палоносетрон 0,02 мг/кг (максимально до 1,5 мг) или ондансетрон (3 × 0,15 мг/кг, общая максимальная доза составила 32 мг) за 30 минут до начала эметогенной химиотерапии во время первого цикла [1, 2]. Первичной конечной точкой эффективности являлся ПО в острой фазе первого цикла химиотерапии, который определялся как отсутствие рвоты, отсутствие позывов к рвоте и отсутствие необходимости симптоматического лечения в первые 24 часа после начала химиотерапии. Эффективность основывалась на демонстрации не меньшей эффективности применения палоносетрона, вводимого внутривенно, по сравнению с применением ондансетрона, вводимого внутривенно. В группах лечения палоносетроном в дозах 0,01 мг/кг, 0,02 мг/кг и группе ондансетрона доля пациентов с ПО составила 54,2 %, 59,4 % и 58,6 % соответственно. При применении палоносетрона в дозе 0,02 мг/кг была продемонстрирована сопоставимая с ондансетроном эффективность [1, 2].

Всасывание. При внутривенном введении в рекомендуемых дозах в плазме крови происходит медленное снижение концентрации препарата путем элиминации из организма. Период полураспределения составляет 40 часов, среднее значение концентрации в плазме, как правило, пропорционально применяемой дозе. Средняя максимальная концентрация в плазме (Cmax) и площадь под кривой «концентрация — время» (AUC0-∞) являются дозопропорциональными в диапазоне доз 0,0003–0,09 мг/кг [1, 2].

Распределение. Палоносетрон хорошо распределяется в тканях. Объем распределения составляет 6,9–7,9 л/кг. Связывание с белками плазмы крови — 62 % [1, 2].

Биотрансформация. Палоносетрон выводится почками, примерно 50 % — в виде метаболитов, активность которых составляет менее 1 % активности палоносетрона [1, 2]. Палоносетрон главным образом метаболизируется изоферментом CYP2D6, при участии также изоферментов CYP3A4 и CYP1A2 [1, 2].

Элиминация. После однократного внутривенного введения палоносетрона в дозе 10 мкг/кг приблизительно 80 % препарата обнаруживается в моче в течение 144 часов, 40 % введенной дозы — в виде неизмененного действующего вещества. После однократного болюсного введения общий клиренс равен 173 ± 73 мл/мин, почечный клиренс — 53 ± 29 мл/мин. Период полувыведения может составлять более 100 часов (у 10 % пациентов) [1, 2].

Особые группы пациентов.

• Почечная недостаточность: коррекция дозы не требуется; данные о применении у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, у которых осуществляется гемодиализ, отсутствуют [1, 2].
• Печеночная недостаточность: коррекция дозы не требуется [1, 2].
• Пожилой возраст: коррекция дозы не требуется [1, 2].
• Дети и подростки в возрасте от 1 месяца до 18 лет: данные фармакокинетики были получены в подгруппе пациентов детского возраста с онкологическими заболеваниями (n = 280) после внутривенного введения однократной дозы палоносетрона (0,01 мг/кг или 0,02 мг/кг). При повышении дозы от 0,01 мг/кг до 0,02 мг/кг наблюдалось дозозависимое увеличение AUC0-∞. После внутривенного введения однократной дозы палоносетрона 0,02 мг/кг максимальные концентрации в плазме (Cmax) в конце 15-й минуты введения сильно варьировались во всех возрастных группах и были ниже у пациентов моложе 6 лет, чем у пациентов более старшего детского возраста. Средний период полувыведения составил 29,5 часов во всех возрастных группах и варьировался от 20 до 30 часов по всем возрастным группам после введения 0,02 мг/кг. Общий клиренс в организме (л/ч/кг) у пациентов в возрасте от 12 до 17 лет соответствовал клиренсу у здоровых взрослых пациентов. Отсутствовали значительные различия в объеме распределения (л/кг) [1, 2].

• Гиперчувствительность к палоносетрону.
• Беременность и период кормления грудью [2].
• Детский возраст до 1 месяца [2].

• Реакции гиперчувствительности к другим антагонистам 5-НТ3-рецепторов в анамнезе [2].
• Нарушения сердечного ритма и проводимости у пациентов, получающих антиаритмические средства и бета-адреноблокаторы; значительные нарушения электролитного баланса [2].
• Склонность к удлинению интервала QT (врожденный синдром удлинения интервала QT) [2].
• Удлинение или вероятность возникновения удлинения интервала QT, включая личный или семейный анамнез удлинения интервала QT, застойную сердечную недостаточность, брадиаритмии, нарушения проводимости, а также одновременное применение других лекарственных средств, вызывающих удлинение интервала QT или нарушения электролитного баланса [1, 2].
• Симптомы подострой непроходимости кишечника или запоры в анамнезе [1, 2].

Беременность. Исследования на животных не показывают прямое или опосредованное влияние на беременность, развитие эмбриона/плода, родоразрешение или постнатальное развитие. Клинические исследования по применению палоносетрона во время беременности не проводились. Препарат не рекомендуется применять во время беременности [1, 2]. Беременность указана как противопоказание к применению [2].

Лактация. Поскольку нет данных о выделении палоносетрона в грудное молоко, во время лечения кормление грудью должно быть прекращено [1, 2].

В источниках данные о влиянии палоносетрона на фертильность не представлены.

Раствор для внутривенного введения, 0,25 мг/5 мл (взрослые): Профилактика тошноты и рвоты, вызванных цитостатической химио- или радиотерапией (умеренно- и высокоэметогенной): внутривенно в течение не менее 30 секунд в дозе 0,25 мг за 30 минут до начала химиотерапии [1, 2]. Эффект препарата по предотвращению тошноты и рвоты, вызываемых проведением химиотерапии, возрастает при одновременном назначении глюкокортикостероидов [1, 2].

Раствор для внутривенного введения, 0,25 мг/5 мл (дети и подростки в возрасте от 1 месяца до 18 лет): Профилактика тошноты и рвоты, вызванных цитостатической химио- или радиотерапией (умеренно- и высокоэметогенной): внутривенно в течение не менее 15 минут в дозе 0,02 мг/кг (максимально до 1,5 мг) за 30 минут до начала химиотерапии [1, 2]. Безопасность и эффективность у детей в возрасте до 1 месяца не установлены, данные отсутствуют [1].

Пожилые пациенты, пациенты с почечной или печеночной недостаточностью: коррекция дозы не требуется. Данные о применении у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, у которых осуществляется гемодиализ, отсутствуют [1, 2].

Способ применения: для внутривенного введения [1]. В связи с отсутствием исследований совместимости препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами [1].

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Часто встречаемые нежелательные реакции: головная боль (до 9 %), головокружение, запор (до 5 %), диарея [1, 2]. У детей и подростков в клинических исследованиях (402 пациента, однократная доза 0,003 мг/кг, 0,01 мг/кг или 0,02 мг/кг) ни одна из зарегистрированных реакций не вошла в группу частотности более 1 %; нежелательные реакции оценивались у пациентов детской популяции, получавших до 4 циклов химиотерапии [1, 2].

Симптомы. До настоящего времени случаев передозировки отмечено не было, тем не менее при усилении какой-либо из указанных нежелательных реакций необходимо провести симптоматическую терапию [1, 2].

Лечение. При маловероятном случае передозировки рекомендуется проведение поддерживающей терапии [1, 2].

Палоносетрон главным образом метаболизируется изоферментом CYP2D6, при участии также изоферментов CYP3A4 и CYP1A2. В применяемых концентрациях палоносетрон не угнетает и не стимулирует изоферменты системы цитохрома Р450 [1, 2].

Метоклопрамид. В клинических исследованиях не было выявлено взаимодействия палоносетрона с метоклопрамидом, который является ингибитором изофермента CYP2D6 [1, 2]. Рекомендация: совместное применение возможно, коррекция режима дозирования не требуется.

Ингибиторы и индукторы изофермента CYP2D6. Возможно совместное применение с дексаметазоном и рифампицином (индукторы изофермента CYP2D6), амиодароном, целекоксибом, хлорпромазином, циметидином, доксорубицином, флуоксетином, галоперидолом, пароксетином, хинидином, ранитидином, ритонавиром, сертралином и тербинафином (ингибиторы изофермента CYP2D6) [1, 2].

Глюкокортикостероиды. Совместное применение с глюкокортикостероидами безопасно [1, 2]. Эффект препарата по предотвращению тошноты и рвоты, вызываемых проведением химиотерапии, возрастает при одновременном назначении глюкокортикостероидов [1, 2].

Другие лекарственные препараты. Возможно применение вместе с анальгетиками, спазмолитическими, антихолинергическими препаратами, другими противорвотными средствами [1, 2].

Противоопухолевые препараты. Палоносетрон не снижает активность противоопухолевых препаратов (цисплатин, циклофосфамид, цитарабин, доксорубицин, митомицин) [1, 2].

Серотонинергические препараты. Одновременное применение палоносетрона с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина или селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина повышает риск развития серотонинового синдрома (измененное состояние сознания, нестабильность функции периферической нервной системы и нервно-мышечные нарушения) [1, 2]. Рекомендация: рекомендуется надлежащее наблюдение пациентов в отношении симптомов, сходных с серотониновым синдромом.

Непроходимость кишечника и запор. Палоносетрон может вызвать увеличение времени прохождения содержимого по кишечнику. Поэтому требуется специальный контроль состояния пациентов с симптомами подострой непроходимости кишечника или запорами в анамнезе. В связи с приемом палоносетрона в дозе 750 мкг выявлены два случая развития запора с копростазом, потребовавшие госпитализации пациентов [1, 2].

Удлинение интервала QT. Во всех исследованных дозах палоносетрон не вызывал клинически значимого удлинения интервала QT (QTc). Специальное исследование с акцентом на оценку влияния на интервал QT/QTc было проведено при участии здоровых добровольцев для получения исчерпывающих данных, демонстрирующих влияние палоносетрона на интервал QT/QTc. Однако, как и в случае других антагонистов рецепторов 5-НТ3, следует соблюдать осторожность при применении палоносетрона у пациентов с удлинением или вероятностью возникновения удлинения интервала QT, включая пациентов с личным или семейным анамнезом удлинения интервала QT, с нарушениями электролитного баланса, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиями, нарушениями проводимости и пациентов, получающих антиаритмические препараты или другие лекарственные средства, которые вызывают удлинение интервала QT или нарушения электролитного баланса. Перед применением антагонистов рецепторов 5-НТ3 необходимо скорректировать гипокалиемию и гипомагниемию [1, 2].

Серотониновый синдром. Были получены сообщения о серотониновом синдроме при применении антагонистов рецепторов 5-НТ3 в качестве монотерапии или в комбинации с другими серотонинергическими препаратами (включая селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (ИОЗСН)). Поэтому рекомендуется надлежащее наблюдение пациентов в отношении симптомов, сходных с серотониновым синдромом [1, 2].

Применение после химиотерапии. Палоносетрон не следует назначать для профилактики или лечения тошноты и рвоты после проведения химиотерапии, за исключением случаев проведения другой химиотерапии [1, 2].

Поскольку при применении палоносетрона могут наблюдаться такие нежелательные реакции, как головокружение, сонливость, повышенная утомляемость, при вождении автомобиля и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, необходимо соблюдать осторожность [1, 2].